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目的 评价比阿培南联合左氧氟沙星治疗多重耐药铜绿假单胞菌（multi-drug resistant pseudomonas aeruginosa, MDR-PA）致重症肺炎的疗效，为MDR-PA致重症肺炎的治疗提供循证学依据。
方法 在中国知网、维普、万方、中华医学期刊全文数据库、PubMed、The Cochrane Library、Embase数据库检索相关文献，评价纳入文献的质量，采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。
结果 共纳入6篇文献，包括研究对象 622例，其中观察组314例、对照组308例。Meta分析结果显示观察组总有效率为93.0%，显著高于对照组的75.3%[OR=4.34，95%CI（2.62，7.19），P＜0.001]；观察组肺啰音消退时间 [MD=-3.03，95%CI（-3.82，-2.24），P＜0.001]、胸片阴影消退时间 [MD=-3.42，95%CI（-3.80，-3.05），P＜0.001]均短于对照组；观察组在降低白细胞计数（white blood cell count, WBC） [SMD=-1.56，95%CI（-1.79，-1.34），P＜0.001]、血清降钙素原（procalcitonin, PCT）[SMD=-1.28，95%CI（-1.77，-0.79），P＜0.001]、C反应蛋白（C-reactive protein, CRP） [SMD=-1.19，95%CI（-1.95，-0.44），P=0.002]方面均优于对照组。
结论 比阿培南联合左氧氟沙星治疗MDR-PA致重症肺炎临床疗效较好。但受纳入研究数量及质量限制，仍需要大样本、高质量的研究进一步证实。
重症肺炎是重症监护室常见的感染性疾病，以多重耐药铜绿假单胞菌（multi-drug resistant pseudomonas aeruginosa, MDR-PA）所致感染最为常见，治疗MDR-PA致重症肺炎的关键在于抗菌药物的合理运用[1]。随着铜绿假单胞菌（pseudomonas aeruginosa, PA）对抗菌药的耐药性增加，联合用药成为现阶段治疗MDR-PA致重症肺炎的主要手段[2]。左氧氟沙星与头孢哌酮、舒巴坦钠等抗PA头孢菌素类及其β-内酰胺酶抑制剂复合制剂联合用药是临床MDR-PA感染常用的治疗方案，但由于长期反复使用，MDR-PA对上述联合治疗的敏感性逐渐下降，往往不能达到预期的治疗效果。比阿培南属于β-内酰胺类中的一种新型碳青霉烯类抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点，对PA具有良好的细菌学疗效，与左氧氟沙星联合使用能起到较好的协同治疗作用[3]。本研究通过对比阿培南联合左氧氟沙星治疗MDR-PA致重症肺炎的疗效进行Meta分析，以期为MDR-PA致重症肺炎的治疗提供循证学依据。
1 资料与方法
1.1 纳入及排除标准
1.1.1 纳入标准
①研究对象：MDR-PA致重症肺炎患者，重症肺炎诊断符合《中国急诊重症肺炎临床实践专家共识》或2001年美国胸科学会修定的重症肺炎诊断标准[4-5]；②研究类型：包括随机对照试验、非随机对照试验、队列研究、病例对照研究、回顾性研究；③干预措施：观察组采用比阿培南联合左氧氟沙星，对照组至少采用比阿培南和左氧氟沙星中的一种，用法、用量不作限制；④临床疗效评价标准统一，包括痊愈、显效、有效、无效4个等级[6]。
1.1.2 排除标准
①重复发表文献；②综述、会议论文、病例报告、动物实验等；③无法获取全文或报道信息不完整的文献；④与研究主题不相关的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索中国知网、维普、万方、中华医学期刊全文数据库、PubMed、The Cochrane Library、Embase等数据库，检索时限为各数据库建库至2022年11月。中文检索词包括多重耐药铜绿假单胞菌、比阿培南、左氧氟沙星、碳青霉烯类抗菌药、喹诺酮，英文检索词包括multi-drug resistant pseudomonas aeruginosa、MDR-PA、biapenem、levofloxacin、carbapenems、quinolone。采用自由词和主题词结合的检索方式，同时检索纳入文献的参考文献，以补充相关文献。以PubMed 为例，具体检索策略见框1。
1.3 文献筛选与资料提取
由两名研究人员独立初步筛选文献，再通过阅读全文，进一步筛选符合纳入和排除标准的文献，如有争议通过咨询第三方专家解决。资料提取内容包括：第一作者、发表年份、研究类型、样本量、干预与对照措施、结局指标，其中结局指标包括临床疗效、症状改善情况及白细胞计数（white blood cell count, WBC）、血清降钙素原（procalcitonin, PCT）、C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）等实验室指标，总有效率用于反映临床疗效，总有效率=（痊愈+显效+有效）/总例数×100%。
1.4 文献质量评价
随机对照试验采用Cochrane协作网提供的评价工具进行偏倚风险评估。非随机对照试验采用非随机对照试验方法学评价指标（methodological index for non-randomized studies, MINORS）进行质量评价，共12个指标，每个指标0~2分，共24分[7]。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。连续性变量采用均数差（mean difference, MD）或标准化均数差（standard mean difference, SMD）及其95%可信区间（confidence interval, CI）进行描述，二分类变量采用比值比（odds ratio, OR）及其95%CI进行描述。对纳入的研究进行异质性检验，若P≤0.1或I2≥50%，表示各研究间存在异质性，采用随机效应模型进行数据分析；若P＞0.1且I2＜50%，表明异质性不显著，采用固定效应模型分析。根据对照组的不同进行亚组分析，对异质性较大的指标进行敏感性分析。采用漏斗图分析发表偏倚。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
数据库检索共获取文献415篇，经逐步筛选，最终纳入6篇文献[8-13]，文献筛选流程见图1。
2.2 纳入文献的基本特征
纳入文献的基本特征见表1。6篇均为中文文献，共包括研究对象622例，其中观察组314例、对照组308例，样本量均≥60例，疗程为7~10天，每项研究包括至少4项结局指标。
2.3 文献质量评价
2项随机对照试验[11-12]偏倚风险评价为高质量，见图2。2项非同期非随机对照试验[8-9]和2项同期非随机对照试验[10, 13]的MINORS评分为17~19分，文献质量较高。
2.4 Meta分析结果
2.4.1 总有效率
6篇文献[8-13]报道了总有效率，观察组和对照组的总有效率分别为93.0%和75.3%。研究结果间异质性不显著（I2=0%，P=0.98），采用固定效应模型。Meta分析结果显示，观察组总有效率高于对照组 [OR=4.34，95%CI（2.62，7.19），P＜0.001]，见图3。
2.4.2 肺啰音消退时间
5篇文献[8-10, 12-13]报道了肺啰音消退时间，研究结果间存在异质性（I2=91%，P＜0.001），采用随机效应模型。Meta分析结果显示，观察组肺啰音消退时间比对照组短 [MD=-3.03，95%CI（-3.82，-2.24），P＜0.001]，见图4。
2.4.3 胸片阴影消退时间
5篇文献[8-10, 12-13]报道了胸片阴影消退时间，研究结果间存在异质性（I2=55%，P=0.06），采用随机效应模型。Meta分析结果显示，观察组胸片阴影消退时间较对照组短 [MD=-3.42，95%CI（-3.80，-3.05），P＜0.001]，见图5。
2.4.4 白细胞计数
5篇文献[8-9, 11-13]报道了WBC，研究结果间异质性不显著（I2=0%，P=0.58），采用固定效应模型。Meta分析结果显示，两组治疗前后WBC变化比较，差异有统计学意义，观察组在降低WBC方面优于对照组 [SMD=-1.56，95%CI（-1.79，-1.34），P＜0.001]，见图6。
2.4.5 血清降钙素原
6篇文献[8-13]报道了PCT，研究结果间存在异质性（I2=86%，P＜0.001），采用随机效应模型。Meta分析结果显示，两组治疗前后PCT变化比较，差异有统计学意义，观察组在降低PCT水平方面优于对照组 [SMD=-1.28，95%CI（-1.77，-0.79），P＜0.001]，见图7。
2.4.6 C反应蛋白
4篇文献[8, 10-11, 13]报道了CRP，研究结果间存在异质性（I2=93%，P＜0.001），采用随机效应模型。Meta分析结果显示，两组治疗前后CRP变化比较，差异有统计学意义，观察组在降低CRP方面优于对照组 [SMD=-1.19，95%CI（-1.95，-0.44），P=0.002]，见图8。
2.4.7 亚组分析
按照对照组的不同治疗方式进行亚组分析，分为左氧氟沙星+头孢哌酮和左氧氟沙星+头孢哌酮舒巴坦两个亚组，结果显示，两个亚组中，观察组在总有效率、降低WBC、PCT、CRP方面均优于对照组，观察组的肺啰音消退时间和胸片阴影消退时间均短于对照组，见表2。
2.5 敏感性分析
对异质性较大的肺啰音消退时间、胸片阴影消退时间、PCT、CRP 4个指标进行敏感性分析，排除对异质性影响较大的研究后合并效应量的变化不大，Meta分析结果稳定，见表3。
2.6 发表偏倚
对6项研究总有效率绘制的漏斗图显示，散点分布在虚线两侧，两边基本对称，提示存在发表偏倚的可能性较小，见图9。
3 讨论
PA属于常见的革兰氏阴性菌，为医院下呼吸道感染的主要病原菌之一。随着抗生素的大量使用，PA耐药率不断升高，给临床治疗带来了新的挑战。中国细菌耐药监测网（China Antimicrobial Surveillance Network, CHINET）监测结果显示，约70.6%的PA耐药性株来自呼吸道标本，其引起的肺部感染随着病程进展，可发展为重症肺炎[14]。重症肺炎发病迅速、治疗难度大，能造成多器官损害，甚至出现少尿、休克、昏迷等症状[15]。因此，为MDR-PA致重症肺炎寻找一种有效的治疗方案至关重要。
针对MDR-PA下呼吸道感染，临床上主张采用早期、足量、联合的治疗原则，推荐以具有抗PA活性的β-内酰胺类＋喹诺酮类/氨基糖苷类抗菌药物为主，但长时间反复使用后，MDR-PA耐药性不断增强，敏感性逐渐下降，难以达到预期疗效，寻找新的联合用药方案势在必行[16-17]。左氧氟沙星属于喹诺酮类药物，可抑制细菌DNA解旋酶活性，导致细菌无法合成和复制而杀灭细菌，因此临床上常用于呼吸道细菌感染的治疗，具有良好的疗效和安全性[18-23]。在耐药性方面，左氧氟沙星对PA的耐药率≤16%，但对MDR-PA的耐药率高达44.2%[24-25]。因此，临床上使用左氧氟沙星治疗MDR-PA所致感染多采用联合用药。比阿培南属于新型1-β甲基碳青霉烯类抗菌药物，对肾脱氢肽酶（DHP-1）较稳定，无需与DHP-1抑制药物联用，通过抑制细菌细胞壁合成发挥抗菌作用，具有抗菌谱广的特点，对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌等均具有高强度抗菌活性[26]。与头孢哌酮、舒巴坦钠等抗PA头孢菌素类及β-内酰胺酶抑制剂复合制剂相比，比阿培南与左氧氟沙星联用具有良好的外膜渗透性，对β-内酰胺类、新氟诺酮类及氨基苷类耐药的PA有较强的抗菌力，两者联合使用能起到较好的协同作用[27]。
本研究通过对相关文献进行系统评价，探讨比阿培南与左氧氟沙星联合用药治疗MDR-PA致重症肺炎的临床疗效。WBC、PCT和CRP水平与病情的严重程度呈正相关，临床上常用于细菌性感染的诊断和感染严重程度的判断[28-29]。正常情况下，体内WBC水平为4.0×109~10.0×109/L，细菌感染后WBC水平升高。PCT为降钙素前肽，正常情况下体内PCT水平较低，细菌感染后快速升高。细菌感染后，CRP水平升高，发挥激活补体和加强吞噬细胞的吞噬作用。Meta分析结果显示，观察组总有效率显著高于对照组，肺啰音消退时间、胸片阴影消退时间短于对照组，在降低WBC、PCT、CRP方面明显优于对照组，亚组分析与上述结果一致，表明比阿培南联合左氧氟沙星治疗MDR-PA致重症肺炎能改善症状、缩短病程，有利于病情的转归。
本研究观察组采取的干预措施为比阿培南＋左氧氟沙星，对照组至少采用观察组使用药物中的一种，有良好的可比性。本研究存在一定局限性，一是仅1项研究描述了不良反应，不足以有效评价比阿培南与左氧氟沙星联合使用的安全性；二是纳入研究数量有限，仅2项为随机对照试验，今后需要开展设计更为严谨、多中心、大样本的随机对照试验进一步验证。
综上所述，比阿培南联合左氧氟沙星治疗MDR-PA所致重症肺炎的疗效较好，能有效改善临床症状及WBC、PCT、CRP等指标水平。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论需要更多高质量研究加以验证。
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