目的  基于炎症指标和营养指标构建炎症-营养分析评分（inflammation-nutrition risk score，INRS）及其相关列线图，以预测微波消融（microwave ablation，MWA）联合免疫治疗的晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者预后。

方法  回顾性分析2020年1月1日至2021年12月31日于湖北省中西医结合医院胸外科进行MWA联合免疫治疗的晚期NSCLC患者的临床资料，根据2年随访结果将患者分为存活组和死亡组。采用t检验、卡方检验或Fisher's精确检验筛选存活组和死亡组之间存在统计学差异的炎症指标、营养指标和基线资料。采用Logistic回归探讨具有统计学差异的变量与晚期NSCLC患者预后的关系。基于多因素Lgistic回归结果构建INRS及其相关列线图。采用受试者工作特征（receiver operating characteristics，ROC）曲线、校准曲线和临床决策曲线对INRS及其相关列线图的预测效能、校准能力和临床适用性进行评估。

结果  共纳入107例患者，其中存活组80例、死亡组27例。INRS由全身炎症反应指数（systemic inflammatory reponse index，SIRI）、单核细胞/高密度脂蛋白比值（monocyte to high density lipoprotein ratio，MHR）、血红蛋白-白蛋白-淋巴细胞-血小板（hemoglobin，albumin，lymphocyte，and platelet，HALP）复合指标组成，其对预测晚期NSCLC患者死亡具有良好的预测效能[曲线下面积（area under the curve，AUC）=0.804，95%CI：0.710~0.898]。体重下降≥5%（OR=4.56，95%CI：1.32~15.76，P=0.017）、TNM分期（IV期）（OR=4.34，95%CI：1.31~13.36，P=0.016）和INRS≥0.298（OR=36.98，95%CI：8.12~168.43，P＜0.001）是晚期NSCLC患者2年死亡的独立影响因素。INRS相关列线图模型对晚期NSCLC患者2年死亡预测效能进一步提升（AUC=0.891，95%CI：0.831~0.951）。此外，校准曲线和决策曲线分析提示INRS相关列线图具有良好的校准能力和临床适用性。

结 论  INRS是预测MWA联合免疫治疗的晚期NSCLC患者2年死亡风险的有效生物标志物，INRS相关列线图可作为MWA联合免疫治疗的晚期NSCLC患者随访管理中降低死亡率简单方便且实用的工具。

在中国乃至世界范围内，肺癌仍是构成癌症相关死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占该疾病的80%~85%[1]。由于早期缺少典型症状和体征，约2/3的NSCLC患者诊断时已为晚期，错失了根治性手术的时机，5年生存率仅0%~10%[2]。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICIs）治疗作为肿瘤免疫治疗的重要组成部分，使晚期NSCLC患者的生存率得到了显著提高[3]。然而，单独的PD-1抑制剂疗效相对有限，且并非所有患者对PD-1抑制剂治疗有反应[3]，一些最初可能有治疗反应的患者在后续治疗过程中也可能会产生耐药性[4]。微波消融（microwave ablation，MWA）是一种利用微波产生的热效应使肿瘤细胞坏死的消融技术。既往研究表明，MWA联合免疫治疗可提高晚期NSCLC患者免疫治疗的反应性[5]及客观缓解率（objective response rate，ORR）[6]。此外，在生存期方面，MWA联合免疫治疗可有效延长晚期NSCLC患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）[7]和总生存期（overall survival，OS）[8]。

目前，临床仍缺乏MWA联合PD-1抑制剂治疗的预后标志物。研究证据表明，营养和炎症可以影响癌细胞的增殖、分化和转移[9]。大量研究提出中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）[10]、血小板/淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）[11]、单核细胞/淋巴细胞比值（monocyte to lymphocyte ratio，MLR）[12]、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）[13]、C反应蛋白/淋巴细胞比值（C-reactive protein to lymphocyte ratio，CLR）[14]、全身免疫炎症指数（systemic inflammatory index，SII）[15]、全身炎症反应指数（systemic inflammatory response index，SIRI）[16]、血红蛋白-白蛋白-淋巴细胞-血小板（hemoglobin，albumin，lymphocyte，and platelet，HALP）复合指标[17]、预后营养指数（prognosis nutrition index，PNI）[18]和控制营养状况评分（controlling nutritional status score，COUNT）[19]等炎症、营养指标与多种晚期实体肿瘤免疫治疗的反应性和总生存期密切相关。本研究基于炎症指标和营养指标寻找与接受MWA联合PD-1抑制剂治疗的晚期NSCLC患者死亡的预测标志物，并构建炎症-营养风险评分（inflammation-nutrition risk score，INRS）及其相关列线图，以早期识别死亡高风险人群。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究为单中心回顾性研究，选取2020年1月1日至2021年12月31日于湖北省中西医结合医院胸外科一线化疗失败的晚期NSCLC患者为研究对象。纳入标准：①年龄≥18周岁，且经组织病理学或细胞学证实为晚期（IIIB-VI期）NSCLC；②一线含铂双药联合化疗治疗失败；③ 无驱动基因突变；④东部肿瘤合作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分0~2分；⑤除进行MWA病灶外，还有≥1个可测量病灶；⑥符合MWA手术指征 [20]，且术后7天行ICIs治疗；⑦病灶位于肺周围。排除标准：①小细胞肺癌或神经内分泌肿瘤合并NSCLC；②合并其他恶性肿瘤、自身免疫性疾病，严重肝肾功能不全者；③MWA治疗后两周内给予激素或抗菌治疗；④ 除MWA、免疫治疗以外的抗肿瘤治疗；⑤缺乏基线数据；⑥随访不满两年，无法分组者。自纳入研究开始，所有晚期NSCLC患者统一随访24个月，末次随访时间截止至2023年12月31日，随访形式为电话、微信或门诊。根据2年随访结果，将晚期NSCLC患者分为存活组和死亡组。本研究获湖北省中西医结合医院医学伦理委员会批准（2022伦审第研067号），并豁免知情同意。

1.2 治疗方法

参考《影像引导下热消融治疗原发性和转移性肺部肿瘤临床实践指南（2021年版）》[21]进行胸部计算机断层扫描（computed tomography，CT）引导下经皮穿刺肺部肿瘤MWA。患者术前禁食4 小时，术前用药包括口服可待因1片（15  mg）、静滴地佐辛2支（10 mg）、肌肉注射哌替啶1支（50  mg）。根据近期胸部CT显示的肿瘤部位确定穿刺点、方向和深度，并将MWA天线插入预定位置，以30~45 W的功率加热3~7分钟。当肿瘤直径小于或等于3 cm时，进行单点消融；当最大肿瘤直径大于3 cm时，根据肿瘤形状进行单针多点消融或多针消融。对于直径大于3  cm的肿瘤，消融范围在肿瘤边缘以外的0.5~1.0  cm。在手术期间和术后12小时内，病人接受对症治疗，包括心电图监测、吸氧、血氧饱和度监测、双肺呼吸音听诊、预防性抗感染治疗以及止血等措施。术后第1天进行胸部X线检查，观察患者是否有气胸、液气胸及其他并发症。

MWA术后7天开始免疫治疗，替雷利珠单抗注射液，200 mg/Q3W，静脉滴注，直到疾病进展或出现无法忍受的毒副反应。

1.3 资料收集

本研究所有数据资料均通过医院电子病例系统获取，且均为MWA治疗开始前的入院首次检查结果。数据资料包括人口学特征、体重指数（body mass index，BMI）、ECOG评分、吸烟史、体重下降率、病理类型、TNM分期、消融功率、消融时间、消融相关并发症、ICIs方案和实验室检查结果（血常规、肝功能和肾功能）。此外，根据实验室检查结果计算炎症指标和营养指标，具体计算公式见表1至表3。

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  表格1 炎症指标计算公式

  Table 1.The calculation formulae of inflammatory indicators

  注：SII，systemic inflammatory index，全身免疫炎症指数；SIRI，systemic inflammatory response index，全身炎症反应指数；NLR，neutrophil to lymphocyte ratio，中性粒细胞/淋巴细胞比值；MLR，monocyte to to lymphocyte ratio，单核细胞/淋巴细胞比值；PLR，platelet to lymphocyte ratio，血小板/淋巴细胞比值；dNLR，derived neutrophil to lymphocyte ratio，衍生中性粒细胞/淋巴细胞比值；NHR，neutrophil to high density lipoprotein cholesterol ratio，中性粒细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值；MHR，monocyte to high density lipoprotein cholesterol ratio，单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值；PHR，platelet to high density lipoprotein cholesterol ratio，血小板/高密度脂蛋白胆固醇比值；MRR，monocyte to red blood cell ratio，单核细胞/红细胞比值；CAR，C-reactive protein to albumin ratio，C-反应蛋白/白蛋白比值；CPR，C-reactive protein to pre-albumin ratio，C-反应蛋白/前白蛋白比值；CLR，C-reactive protein to lymphocyte ratio，C-反应蛋白/淋巴细胞比值。

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  表格2 营养指标计算公式

  Table 2.The calculation formulae of nutritional indicators

  注：HALP，hemoglobin，albumin，lymphocyte，and platelet，血红蛋白-白蛋白-淋巴细胞-血小板复合指标；PNI，prognosis nutrition index，预后营养指数。

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  表格3 控制营养状况评分计算方法

  Table 3.The calculation method of controlling nutritional status score

  注：COUNT，controlling nutritional status score，控制营养状况评分。

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1.4 统计学方法

采用SPSS 26.0和Rstudio 4.2.0软件进行数据分析。分类变量以频数和百分比（n，%）表示，两组间比较采用卡方检验或Fisher's精确概率法。连续变量以均数和标准差（）表示，两组间比较采用t检验或非参数检验。① INRS构建和评价：采用t检验或非参数检验比较存活组和死亡组炎症指标和营养指标的差异性；将存在组间差异的变量纳入多因素Logistic回归，基于Logistic回归结果构建INRS；采用受试者工作特征（receiver operating characteristics，ROC）曲线、校准曲线分析（calibration curve analysis，CCA）和决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）对INRS的预测效能、校准能力和临床净获益进行评估。②INRS相关列线图构建：根据最佳截断值将INRS转化为二分类变量，即高INRS或低INRS，将INRS和其他临床特征变量共同纳入单因素Logistic回归和多因素Logistic回归，根据最终纳入模型中的变量建立列线图模型。采用ROC曲线分析、CCA和DCA对INRS相关列线图进行评价。所有P值均基于双侧假设，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般特征

共纳入107例患者，经过24个月随访，27 例（25.23%）死亡，80例（74.77%）存活。死亡组患者体重下降≥5%的比例（χ²=5.095，P=0.024）和TNM分期（IV期）（χ²=5.228，P=0.022）与存活组存在统计学差异，其余一般特征组间比较均无显著统计学差异（P＞0.05），见表4。

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  表格4 存活组和死亡组晚期非小细胞肺癌患者基线资料比较（n，%）

  Table 4.Comparison of baseline data between the survival and death groups in advanced non-small cell lung cancer patients (n, %)

  注：a表示Fisher's精确检验；ECOG，Eastern Cooperative Oncology Group，东部肿瘤合作组；MWA，microwave ablation，微波消融。

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2.2 炎症指标和营养指标组间比较

死亡组晚期NSCLC患者SIRI（P=0.026）和MHR（P=0.032）显著高于存活组，而HALP水平显著低于存活组（P＜0.001），其余炎症指标和营养指标在两组间比较未见显著统计学差异（P ＞ 0.05），见表5。

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  表格5 存活组和死亡组炎症指标和营养指标比较（x ± s）

  Table 5.Comparison of inflammation and nutrition indicators between the survival and death groups (x ± s)

  注：SII，systemic inflammatory index，全身免疫炎症指数；SIRI，systemic inflammatory response index，全身炎症反应指数；NLR，neutrophil to lymphocyte ratio，中性粒细胞/淋巴细胞比值；MLR，monocyte to to lymphocyte ratio，单核细胞/淋巴细胞比值；PLR，platelet to lymphocyte ratio，血小板/淋巴细胞比值；dNLR，derived neutrophil to lymphocyte ratio，衍生中性粒细胞/淋巴细胞比值；NHR，neutrophil to high density lipoprotein cholesterol ratio，中性粒细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值；MHR，monocyte to high density lipoprotein cholesterol ratio，单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值；PHR，platelet to high density lipoprotein cholesterol ratio，血小板/高密度脂蛋白胆固醇比值；MRR，monocyte to red blood cell ratio，单核细胞/红细胞比值；CAR，C-reactive protein to albumin ratio，C-反应蛋白/白蛋白比值；CPR，C-reactive protein to pre-albumin ratio，C-反应蛋白/前白蛋白比值；CLR，C-reactive protein to lymphocyte ratio，C-反应蛋白/淋巴细胞比值。PNI，prognosis nutrition index，预后营养指数；HALP，hemoglobin，albumin，lymphocyte，and platelet，血红蛋白-白蛋白-淋巴细胞-血小板复合指标；COUNT，controlling nutritional status score，控制营养状况评分。

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2.3 INRS 的构建与评估

将炎症指标和营养指标组间比较中存在差异性的指标（SIRI、MHR和HALP）纳入多因素Logistic回归分析，结果显示，SIRI（OR=1.56，95%CI：1.15~2.12，P=0.004）、MHR（OR=0.06，95%CI：0.00~0.85，P=0.038）和HALP（OR=0.99，95%CI：0.98~0.99，P=0.003）是晚期NSCLC患者2年内死亡的独立影响因素，见表6。基于多因素Logistic回归结果，INRS=0.45×SIRI -2.86×MHR-0.01×HALP。

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  表格6 多因素Logistic回归分析结果

  Table 6.Results of multivariate Logistic regression analysis注：SIRI，systemic inflammatory response index，全身炎症反应指数；MHR，monocyte to high density lipoprotein cholesterol ratio，单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值；HALP，hemoglobin，albumin，lymphocyte，and platelet，血红蛋白-白蛋白-淋巴细胞-血小板复合指标。

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ROC曲线分析结果显示，INRS预测晚期NSCLC患者2年内死亡的AUC值为0.804（95%CI：0.710~0.898），其临界值为0.298（图 1-A）。CCA结果显示，晚期NSCLC患者2年内死亡的预测概率和实际概率基本吻合，提示INRS具有良好的校准度（图1-B）。DCA结果显示，与2年内均存活或2年内均死亡且均接受治疗的晚期NSCLC患者相比，INRS更有利于预测晚期NSCLC患者2年内死亡风险（图 1-C）。

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  图1 炎症-营养风险评分预测晚期非小细胞肺癌患者2年死亡的评估

  Figure 1.Evaluation of the inflammation-nutrition risk score for predicting 2-year death in patients with advanced non-small cell lung cancer

  注：A. 受试者工作特征（receiver operating characteristics，ROC）曲线；B. 校准曲线分析（calibration curve analysis，CCA）；C. 决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）。

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2.4 INRS相关列线图构建与评估

通过ROC曲线的最佳截断值（0.298）将INRS转换为二分类变量。将INRS和患者基线指标共同纳入单因素Logistic回归，将P＜0.05的变量进一步纳入多因素Logistic回归，构建多变量Logistic回归模型。如表7所示，体重下降≥5%（OR=4.56，95%CI：1.32~15.76，P=0.017）、TNM分期（Ⅳ期）（OR=4.34，95%CI：1.31~14.36，P=0.016）和INRS≥0.298（OR=36.98，95%CI：8.12~168.43，P＜0.001）是预测MWA联合免疫治疗晚期NSCLC患者2年内死亡的独立危险因素。根据多因素Logistic回归的系数建立列线图模型，ROC曲线分析显示模型预测区分能力良好，AUC值为0.891（95%CI：0.831~0.951），CCA和DCA显示INRS具有良好的预测准确度和临床实用性，见图2。

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  表格7 炎症-营养风险评分与一般特征的Logistic回归分析

  Table 7.Logistic regression analysis of inflammation-nutrition risk score and general characteristics

  注：ECOG，Eastern Cooperative Oncology Group，东部肿瘤合作组；MWA，microwave ablation，微波消融；INRS，inflammation-nutrition risk score，炎症-营养风险评分。

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  图2 炎症-营养风险评分相关列线图构建与评估

  Figure 2.Construction and evaluation of inflammation-nutrition risk score related nomogram

  注：A. 炎症-营养风险评分（inflammation-nutrition risk score，INRS）相关列线图；B. 受试者工作特征（receiver operating characteristics，ROC）曲线；C. 校准曲线分析（calibration curve analysis，CCA）；D. 决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）。

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3 讨论

本研究观察了MWA联合免疫治疗对晚期NSCLC的疗效。MWA可以通过热损伤直接杀死肿瘤细胞，同时释放肿瘤抗原；局部正常组织损伤也可促使炎性细胞聚集和趋化因子释放，改善肿瘤微环境，增加肿瘤免疫原性，最终增强后续免疫治疗药物的敏感性[20]。这可以为晚期NSCLC患者带来生存期的显著延长。本研究结果显示，107例接受MWA联合PD-1抑制剂治疗的晚期NSCLC患者总体客观缓解率为42.06%，疾病控制率为67.29%。这证实了MWA能协同免疫治疗提高晚期NSCLC的临床疗效，与既往研究的结论相符合[6]。

此外，本研究首次建立了基于炎症指标和营养指标的晚期NSCLC患者预后评分模型，该模型可以有效预测MWA联合免疫治疗的晚期NSCLC患者的生存状况，为晚期NSCLC患者的个体化治疗提供指导。既往研究发现了一些生物标志物与肿瘤的免疫治疗预后相关，包括高程序性死亡配体-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）表达量[22]、高肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB）[23]以及错配修复缺陷（mismatch repair，MMR）[24]。然而，目前临床仍缺少有效且简单的指标预测MWA联合免疫治疗的晚期NSCLC患者的预后情况。Xu等建立了预测MWA治疗NSCLC预后的列线图模型，模型的预测因子包括肿瘤直径、肺外转移、肿瘤分期、肿瘤类型和MWA后酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI），取得了较好的预测能力[25]。此外，研究人员通过肿瘤亚型、直接接触肿瘤的血管≥3 mm、肿瘤直径和位置等指标预测了MWA治疗非小细胞肺癌的局部进展[26]。Kong等通过体重减轻、组织学、临床TNM分期、临床N类、肿瘤位置和肿瘤大小这六个指标构建了MWA联合化疗治疗晚期NSCLC患者的预后模型[27]。以上三种预测模型从不同角度预测了MWA治疗NSCLC患者的预后，然而这些研究均具有局限性：首先，这些研究纳入的变量如肿瘤大小、血管侵犯、TNM分期等相关因素在晚期NSCLC患者中获取难度较大；其次，这些模型并不能很好地预测MWA联合ICIs治疗晚期NSCLC患者的预后。因此，有必要寻找简单且易获取的预后指标，并以此建立模型，用于帮助预测MWA联合PD-1抑制剂治疗晚期NSCLC患者的死亡风险。

肿瘤微环境中存在的慢性炎症可抑制免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤[9]。而营养不良会降低机体免疫功能，减弱对肿瘤的限制作用[28]。因此，反映患者炎症和营养状态的一些指标可用于预测肿瘤免疫治疗的疗效。本研究计算了15 个炎症营养指标，通过Logistic回归建立了预测MWA联合免疫治疗NSCLC患者死亡风险的INRS评分。结果显示，SIRI、MHR和HALP三个炎症营养指标与联合治疗晚期NSCLC患者的2年内死亡显著相关。SIRI综合反映了患者系统性炎症状态，是由中性粒细胞计数、单核细胞计数以及淋巴细胞计数三者比值组成，可以预测患者对各种晚期实体瘤的免疫治疗和存活的反应[29-31]。晚期NSCLC患者的全身炎症状态与治疗结局和预后密切相关。研究表明，中性粒细胞和淋巴细胞的比值为晚期NSCLC免疫治疗患者生存率差相关的预后指标[32]。Han等的研究同样认为较高的NLR可以作为晚期NSCLC一线PD-1抗体治疗的独立预后因素[33]。MHR是一种新型炎症因子。既往研究表明，高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）可以中和单核细胞的促炎症和促氧化作用，防止它们粘附在血管壁，从而保护内皮细胞免受炎症反应和氧化应激的影响[34]。Siemianowicz等发现肺癌患者的HDL-C浓度明显低于对照组，这表明HDL-C可能对于肺癌患者有保护作用[35]。HALP符合指标同时评估了患者贫血和营养情况。既往研究显示，该评分在各种类型的癌症中均为良好的预后指标，包括胃肠道、泌尿生殖系统、肺部恶性肿瘤[36-38]。这三项指标能很好地评价患者的炎症免疫状态和营养水平，本研究基于这三个指标构建了INRS用于进一步预测患者的预后。结果表明，INRS评分对预测晚期NSCLC患者2年内死亡具有较好的敏感性和特异性。

为进一步提高模型的预测能力，本研究将INRS作为一个新指标与患者的临床特征共同构建列线图预后模型。结果显示，除INRS外，患者的TNM分期以及体重减轻是MWA联合免疫治疗晚期NSCLC患者预后的独立预测因子。根据第九版国际肺癌联盟肺癌分期分类，IIIB期和IV期的主要差异在于是否存在远处转移[39]。国际肺癌联盟数据库中IIIB期和IV期患者的中位生存时间分别为10个月和6个月[40]。以往的临床试验同样表明，远处转移作为一个独立的预后因素，可导致晚期NSCLC患者的PFS减少[18]。在大多数情况下，对晚期NSCLC患者进行MWA治疗时，并不会对转移性病变进行消融治疗。因此，即使原发性病变已被完全消融，转移性病变的出现也可能发生进展并减少生存期。关于体重减轻，既往关于晚期NSCLC预后因素的研究认为它是一个影响PFS的重要因素[41]。此外，体重减轻被认为是癌症恶病质的诊断标准，这意味着患者可能会更容易出现全身症状，对MWA和免疫治疗的耐受性较低。

本研究基于炎症营养指标和临床特征首次建立了预测MWA联合免疫治疗的晚期NSCLC患者预后风险的列线图模型。该模型经过ROC曲线、CCA和DCA证明具有良好的预测效能和临床应用价值，这为晚期NSCLC患者的个体化治疗选择提供了指导。本研究也存在一定局限性：首先，样本量较小，需扩大样本量以验证评分系统的准确性；此外，关于MWA联合免疫治疗NSCLC的机制研究还不够深入。未来研究可通过体内外实验进一步阐明MWA改善肿瘤微环境、增强免疫治疗敏感性的分子机制，并建立基于检测指标的智能化模型，实现对患者敏感性和预后风险的实时评估。

综上所述，利用MWA联合免疫治疗晚期NSCLC是一种新兴的治疗策略，本研究构建的INRS评分和列线图模型能有效预测患者对该治疗方案的反应性，可为晚期NSCLC患者的个体化精准治疗提供参考。

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