本文报道了1例肺栓塞患者应用依诺肝素后出现药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）的诊疗过程。患者因咳嗽、咳痰伴胸闷、憋气入院，诊断为急性肺栓塞合并下肢静脉血栓形成。针对患者初始病情，给予依诺肝素钠注射液8 000 IU，q12 h皮下注射抗凝治疗。在治疗过程中，患者氨基转移酶升高，考虑为依诺肝素引起的DILI，遂停用依诺肝素，换用利伐沙班抗凝治疗。后患者病情好转，肝功能恢复正常出院。在临床中及时发现并治疗DILI可提高用药安全性，减少药物不良反应导致的后果。

药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、中药、天然药物、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[1-2]。近年来，DILI的发病率呈逐渐上升趋势[3]。低分子肝素通过抑制凝血因子Xa及凝血酶发挥抗凝作用，其常见的不良反应为出血、血小板减少、过敏反应及注射部位血肿等[2, 4-5]。本研究报道了1例急性肺栓塞合并下肢静脉血栓形成患者在应用依诺肝素后出现DILI的案例，以期为临床安全、合理用药提供一定参考。

1 病例资料

患者，男性，21岁，体重指数（body mass index，BMI）30.07，主因“咳嗽咳痰1周，胸闷憋气2日，加重半日”入院。患者入院前1周无明显诱因出现少量咳嗽咳痰，黄痰，无咯血。自觉发热但未测体温，无畏寒、寒战，痰黏不易咳出，未进行治疗。入院前2日出现胸闷、憋气、呼吸困难及深呼吸时左侧胸部疼痛，半日前上述症状加重，遂就诊于天津市第一中心医院。既往史：自述5年前因下肢外伤曾患下肢血管血栓形成及肺动脉栓塞，在当地医院保守治疗后痊愈。否认食物、药物过敏史，余无特殊。查体：体温37.5 ℃，脉搏91次/分，呼吸频率24次/分，血压135/85 mmHg。双肺呼吸音清，未闻及明显干、湿啰音，腹部平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，双下肢轻度水肿。

入院时实验室检查示：白细胞计数7.54×109/ L、中性粒细胞计数5.09×109/L、中性粒细胞百分比67.5%、超敏C-反应蛋白67.66 mg/L、丙氨酸氨基转移酶（alanine amino-transferase，ALT）30 U/L、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate transferase，AST）32 U/L、γ-谷氨酰转移酶（gamma-glutamyltransferase，GGT）51  U/ L、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）80 U/L、总胆红素11.89 μmol/L、直接胆红素3.7 μmol/L、间接胆红素8.13 μmol/ L、肌酐69.00 μmol/L；弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）全项：凝血酶原时间13.4 s、国际标准化比值（international normalized ratio，INR）1.2、D- 二 聚体5 701.13  μg/L；血气分析：pH 7.43、PO2 120  mmHg、PCO2 42 mmHg、HCO3- 27.9 mmol/L，SO2 99%、FIO2 30%。

髂血管彩色多普勒超声示：双侧髂血管未见明显异常；下肢血管超声示：右侧股浅静脉、腘静脉血栓形成；肺动脉计算机断层扫描血管造影（computed tomography angiography，CTA）（造影剂为碘海醇注射液50 mL）示：肺动脉栓塞并肺梗死形成（图1）。胸部计算机断层扫描（computed tomography，CT）示：左肺下叶基底段片状高密度影，考虑肺梗死，左肺上叶舌段局限性不张（图 2）。诊断为肺栓塞合并下肢深静脉血栓形成。

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  图1 入院时肺动脉计算机断层扫描血管造影图像

  Figure 1.Image of pulmonary artery computed tomography angiography at admission

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  图2 入院时胸部计算机断层扫描图像

  Figure 2.Computed tomography image of the chest at admission

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入院后予依诺肝素钠注射液8 000 IU，q12  h皮下注射抗凝治疗。入院第3日，患者出现低热，体温最高达37.4 ℃。结合入院咳嗽咳痰症状，加用莫西沙星片400 mg，qd，口服抗感染治疗。第8日，患者血常规、电解质、血脂未见异常；D-二聚体1 771.03 μg/L、白蛋白36.8 g/L、ALT 131.2 U/L、AST 74.9 U/L、GGT 100 U/L，提示肝功能异常；复查下肢血管彩色多普勒超声示：右侧股总、股浅静脉、腘静脉血栓形成；髂血管彩色多普勒超声示：双侧髂血管未见明显异常。肝功能异常考虑与莫西沙星有关，遂停用莫西沙星片并加用双环醇25 mg，tid，口服。第10日，患者血常规、电解质、血脂未见异常；肝功能：ALT 258.8 U/L、AST 93 U/L、ALP 94 U/L、GGT 133 U/L、胆红素未见异常，hs-CRP 2.04 mg/L；复查胸CT示：左侧胸腔积液伴左肺下叶膨胀不全，原左肺下叶外后基底段片状高密度影，显示右肺下叶局限性不张（图3）。患者已停用莫西沙星3日，在加用保肝药的情况下，其氨基转移酶持续升高，提示患者肝损伤与应用依诺肝素钠存在高度相关性，遂停用依诺肝素钠，改用利伐沙班15 mg，bid，继续抗凝治疗。入院第18日，患者病情好转，肝功能指标较前明显下降，且接近正常（ALT 70.8  U/L、AST 20.8 U/L、ALP 75 U/L、GGT 120 U/L、血清肌酐62.00 μmol/L），予以出院。出院第21日复查ALT 28.9 U/L、AST 19 U/L、ALP 98 U/L、GGT 71 U/L，D-二聚体188.59 μg/L。

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  图3 入院第10日胸部计算机断层扫描图像

  Figure 3.Computed tomography image of the chest on the 10th day of admission

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2 讨论

由于患者入院前无外院就诊史，未自行服用任何药物及保健品，入院时肝功能正常，而在住院过程中出现GGT、AST、ALT升高，遂考虑为急性肝损伤。急性肝损伤的常见原因包括病毒性肝病、胆道梗阻、酒精中毒、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、胆汁淤积性疾病、遗传代谢性肝病、脓毒症等。结合患者病史和相关检查结果，可排除遗传代谢性肝病、自身免疫性肝病、病毒性肝病、非酒精性脂肪性肝病及胆汁淤积性疾病；血流动力学无异常，血压正常，未诊断有血管闭塞性疾病，排除血流原因引起的肝损伤；无全身性严重感染，可排除脓毒症引起的肝损害。排除上述病因后，考虑可能为药物所致，并通过因果关系评估来确定肝损伤与可疑药物的相关程度。患者治疗中所用药物碘海醇注射液、依诺肝素钠、莫西沙星均有引起肝酶异常升高的不良反应，其中依诺肝素钠引起的肝酶升高较常见，而莫西沙星主要经胆道排泄，说明书中提到常见（≥1%）的不良反应包括ALT指标升高，AST、ALP等指标异常升高也有记录，三者均无法排除致肝功能损伤的可能性。但碘海醇注射液仅造影时应用一次，后停用莫西沙星，加用双环醇保肝治疗3日后，患者肝酶指标仍呈上升趋势，且ALT已高于正常上限5倍，故推测造成患者肝酶异常的药物可能为依诺肝素钠。采用Roussel Uclaf因果关系评价法（Roussel Uclaf Causality Assessment Method，RUCAM）对肝损伤的临床、生化、血清学及放射学特点进行评分，以评估药物与肝损伤的因果关系[3, 6]。根据患者ALT及ALP计算R值为6.06，符合肝细胞型肝损伤判定标准，RUCAM评分为7分，提示该药物与患者肝损伤相关程度为“很可能”，严重程度为1级（轻度肝损伤），且与应用依诺肝素钠的关联性评价为“很可能”。最终诊断为DILI。

目前，关于低分子肝素致肝损伤的机制尚无统一定论，且相关研究较有限。DILI发病机制复杂，一般是由多种机制共同作用导致，可概括为药物的直接肝毒性和特异质性肝毒性作用。其病理过程包括药物及其代谢产物导致的“上游”事件及肝脏靶细胞损伤通路和保护通路失衡构成的“下游”事件[2]，这些机制最后都会引发适应性免疫攻击。一项针对DILI生物标记物的研究显示，当血清中存在依诺肝素时，肝细胞损伤的生物标记物miR-122的水平较基线显著升高，这种现象在普通肝素中同样存在，这提示肝素类药物对肝细胞有直接毒性作用，可能是导致肝细胞损伤的原因[7]。此外，肝素类药物可通过固有免疫反应引起轻微肝细胞损伤和坏死。Leo等报道的1 例低分子肝素致肝损伤患者，其肝脏活检可见大量与其他疾病（如乙型肝炎）类似的紧密排列的毛玻璃样肝细胞[8]。Levinson等报道了1例α1-抗胰蛋白酶缺乏症患者使用达肝素抗凝治疗后出现混合型肝损伤，经皮肝活检显示有肝细胞损伤和坏死[9]。另有研究认为，肝素类药物诱导脂溶性水解酶释放到血液中，与肝脏组织结合后修饰肝细胞膜，并增加肝酶的释放，从而导致肝酶升 高 [10]。

依诺肝素的分布容积接近血容量，在脂肪组织中分布较少。这种药代动力学特性可能会增加高体重患者的抗Xa因子水平，提升疗效的同时也可能增加出血等不良反应风险。一项临床研究通过监测肥胖患者抗Xa因子水平来评估达到治疗量所需的低分子肝素剂量，结果显示，对于肥胖患者，应用低于标准（1  mg/ kg）的低分子肝素即可达到治疗效果[11]。因此，建议对BMI较高的患者减少低分子量肝素使用剂量，从而降低超出治疗范围的抗Xa因子水平，减少并发症，以达到预期治疗效果，同时降低不良反应的发生风险 [12]。本研究中患者采用依诺肝素进行抗凝治疗，考虑到患者BMI偏高，初始给予了低于标准剂量的依诺肝素。

根据LiverTox网站发布的低分子肝素DILI相关信息，低分子肝素与4%~13%患者的血清氨基转移酶升高有关，但高于正常上限5倍的情况并不常见，主要发生在应用了高剂量的患者中 [13]。接受低分子肝素治疗的患者发生肝损伤模式与普通肝素有相似之处，通常具有以下特征：潜伏期较短（3~7天出现），肝酶指标异常升高，但不伴有黄疸等症状，停药后可自行恢复[14-15]。本研究中，由于患者体重较大，依诺肝素总摄入剂量高于常规用量，使用8天后氨基转移酶显著升高，ALT高于正常上限5倍，达到停药标准。停用依诺肝素后肝功能恢复，与既往研究结果[15]一致。

综上，对于应用依诺肝素进行抗凝治疗的患者，除监测凝血功能外，还需密切监测肝功能，预防DILI的发生。在临床实践中，不仅要考虑低分子肝素的抗凝疗效，还应加强监护，结合患者情况甄别药物潜在的不良反应。当患者出现不良反应时，医护人员要运用专业知识综合评估治疗方案，必要时进行调整，确保临床用药的安全性和有效性。

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