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目的 评价重组人血小板源生长因子（recombinant human platelet-derived growth factor，rhPDGF）辅助治疗糖尿病足溃疡（diabetes-related foot ulcer，DFU）的安全性和有效性。
方法 系统检索PubMed、Embase、the Cochrane Library、中国知网、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）、维普、万方数据库中rhPDGF辅助治疗DFU的随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs），检索时间为建库至2024年6月28日。对纳入的研究进行资料提取、方法学质量评价，运用RevMan 5.3和R 4.3.1软件进行Meta分析，通过排除中-低质量研究及逐一排除法进行敏感性分析，绘制漏斗图检测发表偏倚。
结果 最终纳入14项RCTs，合计1 388例DFU患者。Meta分析结果显示，与标准治疗相比，rhPDGF辅助治疗可增加DFU创面愈合率[总体：OR=1.70，95%CI（1.33~2.18），P＜0.001；5~ 12 周：OR=2.32，95%CI（1.36~3.93），P=0.002；13~24周：OR=1.57，95%CI（1.20~2.06），P=0.001；神经性：OR=1.81，95%CI（1.36~2.41），P＜0.001；非感染性：OR=1.70，95%CI（1.30~2.22），P＜0.001]，然而在创面愈合时间、创面减少面积及并发症发生率方面差异无统计学意义（P＞0.05）。排除中-低质量研究后，合并结果仍显示rhPDGF辅助治疗能增加DFU创面愈合率[OR=1.68，95%CI（1.27~2.23），P＜0.001]，采用逐一排除法行敏感性分析结果未发生显著改变，漏斗图显示本研究存在发表偏倚的可能性小。
结论 rhPDGF辅助治疗DFU可增加创面愈合率，且未增加并发症发生率。受限于纳入研究质量等，上述研究结论仍需更多高质量RCTs予以证实。
糖尿病足溃疡也称为糖尿病相关的足溃疡（diabetes-related foot ulcer，DFU），是糖尿病高发的、严重的慢性并发症[1-2]。据统计，约1/4糖尿病患者一生中会发生DFU，其中约6%~40%的患者最终需截肢，DFU导致的截肢占非创伤性截肢的60%[3]。因DFU存在下肢感觉神经病变、大血管及微血管病变、慢性炎症等，常导致创面难以愈合[4]，严重影响患者的生存质量，并给患者家庭及医疗系统造成沉重的负担。提高DFU愈合率是降低患者截肢风险、提升其生存质量的关键，也是当前整形外科及相关医学领域亟待解决的难题。
临床实践指南推荐的DFU标准治疗（standard of care，SOC）主要包括全身支持治疗、血糖水平控制、局部清创、减压、必要时血运重建、适当抗感染等[5]。然而，DFU局部微环境中存在营养不良、代谢异常等，创面不愈合率仍较高 [6]。创面内生长因子减少或功能受损是影响DFU创面愈合的重要微观因素，目前多种生长因子如重组人血小板源生长因子（recombinant human platelet-derived growth factor，rhPDGF）、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、粒细胞集落刺激因子等已用于临床实践，并显示出较好的治疗效果[7]。然而，当前研究结论不一、临床实践指南推荐意见不一致。《糖尿病足溃疡创面治疗专家共识（2024）》指出，在维持创面生长环境基础上，根据创面情况选择适当的生长因子敷料，以促进DFU创面愈合 [8]。然而，国际糖尿病足工作组（International Working Group on the Diabetic Foot，IWGDF）糖尿病相关的足病预防与管理指南（2023更新）不建议将生长因子作为DFU标准治疗的辅助疗法[9]，但其证据主要基于有限的、低质量、研究结论不一致的临床随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）。rhPDGF是首个被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准应用于糖尿病下肢溃疡的生长因子，也是临床中较广泛应用于创面治疗的生长因子 [10]。本研究纳入国内外公开发表的rhPDGF辅助治疗DFU的RCTs，采用Meta分析方法探讨rhPDGF辅助治疗DFU的效果，并根据疗程、原始研究质量等进行亚组分析或敏感性分析，为rhPDGF辅助治疗DFU的临床运用提供循证医学依据。
1 资料与方法
1.1 纳入和排除标准
1.1.1 纳入标准
①研究类型：RCTs；②研究对象：经临床确诊的DFU患者，不限年龄、性别、糖尿病类型、创面大小、病程、DFU分级；③干预措施：对照组运用SOC，试验组在SOC基础上局部运用rhPDGF；④主要结局指标：创面愈合率，创面愈合的定义为创面完全再上皮化，无渗出或包扎需求，并且2个连续、每两周1次的随访中得到证实[8]；次要结局指标：创面愈合时间、创面减少面积、并发症发生率（并发症主要包括截肢、感染、新发创面、溃疡复发、死亡等）。多中心、重复发表的文献仅纳入最新发表、随访时间最长、数据最全的研究。
1.1.2 排除标准
①无法获取全文的文献；②研究数据不全或错误，且联系作者无果的文献；③评论、会议论文、信件等；④无本研究关注的结局指标或无共同结局指标的文献；⑤非中、英文文献。
1.2 文献检索策略
系统检索PubMed、the Cochrane Library、Emabse、中国知网、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）、维普、万方数据库中运用rhPDGF治疗DFU的相关文献，检索时限为建库至2024年6月28日。采用主题词联合自由词的检索方法，运用布尔逻辑运算符“AND”或“OR”进行连接。中文检索词包括糖尿病足、糖尿病足溃疡、糖尿病相关足溃疡、糖尿病足病、糖尿病慢性创面、血小板源生长因子等。英文检索词包括diabetic foot、diabetic feet、diabetes foot、diabetes feet、diabetes-related foot ulcer*、diabetes foot ulcer*、platelet-derived growth factor*、platelet derived growth factor*、rhPDGF、PDGF等。为最大限度纳入符合标准的研究，对纳入文献、综述、相关Meta分析的参考文献进行追溯。
1.3 文献筛选与资料提取
首先通过文献标题和摘要排除明确不符合的研究，再阅读全文进行复筛。预先制定标准数据提取表，由两名经系统培训的研究者依据纳排标准，独立提取纳入研究数据资料，提取内容主要包括第一作者、发表年份、临床试验注册号、研究中心数、患者基本信息（年龄及性别分布、糖尿病类型、糖尿病病程、DFU持续时间、溃疡面积）、DFU分级、病因（神经性、缺血性、混合性）及创面类型（感染性、非感染性）、两组干预细节、本研究所关注的结局指标、方法学质量评价相关条目等。由两名研究者交叉核对数据，如有分歧，与第三方商议裁定。
1.4 文献质量评价
由两名经系统培训的研究者独立运用Cochrane协作网推荐的RCT偏倚风险评估工具RoB 2.0进行定性质量评价[11]，并运用改良Jadad量表进行定量质量评价，改良Jadad量表分值界于0~7分[12]。RoB 2.0总体风险评价为低风险且改良Jadad量表评分≥4分的研究为高质量研究。如遇分歧，与第三方商议裁定。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.3和R 4.3.1软件进行Meta分析。合并效应量：二分类资料采用比值比（odds ratio，OR）及其95%置信区间（confidence interval，CI）表示，连续型变量资料采用均数差（mean difference，MD）及其95%CI表示。研究间异质性采用I2统计量，并结合χ2检验进行评估，当I2＜50%且P≥0.1，说明研究间异质性较小，采用固定效应模型进行Meta分析；否则在排除临床异质性的前提下，采用随机效应模型进行分析，并根据异质性可能来源，如疗程、DFU病因、创面类型等进行亚组分析。若研究间存在明显的临床异质性，排除产生临床异质性的研究，或对结果仅行定性描述。对主要结局指标采用逐一排除法及排除中-低质量研究进行敏感性分析。绘制漏斗图，根据其对称性及Egger检验、Begg检验识别发表偏倚。检验水准均设定为α=0.05，P ＜0.05视为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 文献检索结果
各数据库初检出文献841篇，NoteExpress 3.1软件去重后获文献630篇，通过其他资源补充获得文献1篇，经标题、摘要初筛及阅读全文复筛，纳入13项RCTs，通过文献追溯1项研究[13]符合纳入标准，最终纳入14项RCTs[13-26]，其中英文文献12篇[13-24]、中文文献2 篇[25-26]。文献筛选流程见图1。
2.2 纳入文献基本特征及文献质量评价
14项研究共纳入DFU患者1 388例，1项研究[22]招募的DFU患者中，若存在2个创面，则分别运用SOC及rhPDGF辅助治疗，故涉及1 394个创面，其中SOC组568个、rhPDGF辅助治疗组826个。6项研究[14, 16-17, 20, 23, 26]为多中心研究，11项研究[13, 15-18, 20-25]DFU病因为糖尿病神经病变，10项研究[13-17, 20, 22-24, 26]DFU为非感染性创面。6项研究[14, 17, 19-22]报告了随机序列产生的方法，4项研究[14, 17, 20, 22]采用了分配隐藏，8项研究[13-14, 16-17, 21-22, 24, 26]采用了双盲，3项研究[18-19, 22]随访过程中有失访，1项研究[22]SOC组失访率为30%，rhPDGF组失访率为5%。10项研究[13-14, 16-17, 19-22, 24, 26]依据RoB 2.0评价工具评价为低风险，9项研究 [13-14, 16-17, 19-22, 26]改良Jadad量表≥4分，最终9项研究[13-14, 16-17, 19-22, 26]评价为高质量。纳入研究基本特征及改良Jadad量表评分见表1，RoB 2.0质量评价见图2。
2.3 Meta分析结果
2.3.1 创面愈合率
12项研究[13-18, 20-24, 26]报告了创面愈合率，合计创面数1 190个，其中rhPDGF辅助治疗组724个、SOC组466个。rhPDGF辅助治疗组愈合率为51.38%，SOC组愈合率为41.20%。Meta分析结果显示，rhPDGF辅助治疗与SOC比较，在创面愈合率方面差异有统计学意义[OR=1.70，95%CI（1.33，2.18），P＜0.001]，说明rhPDGF辅助治疗能增加创面愈合率，见图3。按疗程进行亚组分析，结果显示两组创面患者治疗1~4周愈合率差异无统计学意义，5~12周及13~24 周差异有统计学意义[1~4周：OR=2.07，95%CI（0.61，6.99），P=0.24；5~12周：OR=2.32，95%CI（1.36，3.93），P=0.002；13~24周：OR=1.57，95%CI（1.20，2.06），P=0.001]，见表2。
11项研究[13, 15-18, 20-25]招募患者为神经性DFU，其中10项研究[13, 15-18, 20-24]报告了两组创面愈合率差异。Meta分析显示，rhPDGF辅助治疗与SOC比较，在神经性DFU创面愈合率方面差异有统计学意义[OR=1.81，95%CI（1.36，2.41），P＜0.001]，说明rhPDGF辅助治疗能增加神经性DFU创面愈合率，见表2。10项研究[13-17, 20, 22-24, 26]招募患者为非感染性DFU创面，Meta分析结果显示，两组在非感染性DFU创面愈合率方面差异有统计学意义[OR=1.70，95%CI（1.30，2.22），P ＜0.001]，说明rhPDGF辅助治疗能增加非感染性DFU创面愈合率，见表2。
2.3.2 创面愈合时间
3项研究[15, 18, 25]报告了创面愈合时间，均为神经性DFU，合计DFU患者102例，其中rhPDGF辅助治疗组及SOC组各51例。Meta分析结果显示，rhPDGF辅助治疗与SOC在创面愈合时间方面差异无统计学意义[MD=-8.82，95%CI（-23.52，5.88），P=0.24]，见图4。1项研究[15]DFU为非感染性创面，结果显示两组在非感染性创面愈合时间方面差异有统计学意义[MD= -36.00，95%CI（-59.92，-12.08），P＝0.003]，见表2。
2.3.3 创面减小面积
3项研究[13, 18-19]报告了DFU创面减小面积，合计DFU患者229例，其中rhPDGF辅助治疗组115例、SOC组114例。Meta分析结果显示，rhPDGF辅助治疗与SOC在创面减小面积方面差异无统计学意义[MD=-11.66，95%CI（-30.48，7.16），P=0.22]，见图5。2项研究[13, 18]为神经性DFU，Meta分析结果显示，两组差异有统计学意义[MD=-17.67，95%CI（-33.58，-1.76），P=0.03]，说明rhPDGF辅助治疗与SOC相比，能促进神经性DFU创面缩小，见表2。1项研究[13]DFU为非感染性创面，结果显示两组差异有统计学意义[MD=-25.60，95%CI（-28.19，-23.01），P＜0.001]，见表2。
2.3.4 并发症发生率
7项研究[15-17, 19, 23, 25-26]报告了治疗及随访过程中并发症发生率，合计DFU患者981例，其中rhPDGF辅助治疗组593例、SOC组388例。rhPDGF辅助治疗组并发症发生率为20.40%，SOC组并发症发生率为23.45%。Meta分析结果显示，rhPDGF辅助治疗组及SOC组在并发症发生率方面差异无统计学意义[OR=0.77，95%CI（0.55，1.10），P=0.15]，说明rhPDGF辅助治疗未增加并发症发生率，见图6。2项研究[19, 23]报告了截肢率，4项研究[16-17, 23, 25]报告了创面感染，2项研究[15, 23]报告了新发创面，3项研究[16-17, 26]报告了溃疡复发率，3项研究 [16-17, 23]报告了死亡率。合并结果显示，两组在截肢 [OR= 0.59，95%CI（0.08，4.61），P=0.62]、创面感染[OR=0.76，95%CI（0.50，1.16），P=0.21]、新发创面[OR=1.92，95%CI（0.38，9.76），P=0.43]、溃疡复发[OR=0.78，95%CI（0.51，1.20），P=0.26]及死亡率[OR=0.90，95%CI（0.23，3.50），P=0.88]方面差异均无统计学意义，见表2。
2.4 敏感性分析
对主要研究指标DFU愈合率分别运用排除中-低质量研究及逐一排除法进行敏感性分析。纳入的14项研究中，依据RoB 2.0评价工具及Jadad量表，5项研究可能存在一定偏倚风险或高风险，予以排除。最终9项研究[13-14, 16-17, 19-22, 26]评价为高质量，其中8项研究[13-14, 16-17, 19-22, 26]报告了愈合率。敏感性分析结果显示，rhPDGF辅助治疗与SOC在DFU创面愈合率方面差异有统计学意义[OR=1.68，95%CI（1.27，2.23），P ＜0.001]，仍说明rhPDGF辅助治疗能增加DFU创面愈合率，见表2。采用逐一排除法进行敏感性分析，结果未发生质的变化，见图7。
2.5 发表偏倚
对DFU创面愈合率绘制漏斗图，并运用Egger检验、Begg检验识别发表偏倚，根据其对称性识别发表偏倚。如图8所示，漏斗图基本对称，PEgger=0.10、PBegg=0.17，P值均大于0.05，说明本研究存在发表偏倚的可能性小。
3 讨论
DFU是糖尿病严重的慢性并发症，对其进行积极、有效的治疗具有重要的临床意义及社会价值[2]。生长因子缺乏是DFU难愈合的重要因素之一，然而受限于研究样本量、研究设计等，现有研究结论不一，临床实践指南/专家共识对其推荐意见不一致[8-9]。rhPDGF是美国FDA首个批准运用于DFU慢性创面的生长因子[10]，在临床中运用亦较广泛，因此本研究纳入国内外rhPDGF局部运用联合SOC与SOC比较治疗DFU的RCTs。Meta分析结果显示，rhPDGF辅助治疗能增加DFU创面愈合率，排除中-低质量研究、逐一排除法敏感性分析结果未发生显著变化，发表偏倚检测提示本研究存在发表偏倚的可能性小，因此本研究结论较可靠。在创面愈合时间及创面减少面积方面，两组差异无统计学意义，可能与纳入研究数量较少有关，仅分别有3项研究该结局指标可用，部分研究运用每周创面减少面积[13, 19-20]、创面减小面积百分比[17]、创面减少50%时间[22]等，虽然这些研究显示rhPDGF辅助治疗与SOC相比有显著的优势，但该数据未能纳入本Meta分析，因此rhPDGF辅助治疗能否缩短创面愈合时间、增加创面减小面积方面有待进一步研究。此外，本Meta分析发现，在SOC的基础上局部运用rhPDGF未增加并发症发生率。
在临床实践中，根据导致DFU创面形成的病因，将其分为神经性、缺血性及混合性；根据创面是否存在感染，将其分为感染性和非感染性[27]。周围神经病变是DFU的主要病因，约占51%，其次为混合性（34%）和缺血性（10%）[22]。创面感染是影响DFU愈合甚至导致截肢的重要危险因素。因此，rhPDGF的运用应建立在SOC的基础上，如局部清创、适当控制感染、必要时减压、制动、血运重建等。纳入的14项研究中，11项研究[13, 15-18, 20-25]为神经性DFU创面，其余3项研究[14, 19, 26]纳入了不同病因的患者或未明显报告创面病因；10项研究[13-17, 20, 22-24, 26]为非感染性或清创后创面清洁的DFU患者，1项研究[25]纳入了感染和非感染DFU患者，另外3项研究[18-19, 21]未描述。本研究通过亚组分析发现，对于神经性、非感染性DFU，rhPDGF辅助治疗与SOC在创面愈合率、创面减少面积方面差异有统计学意义，1项研究[15]结果显示，rhPDGF辅助治疗能减少非感染性DFU创面愈合时间。因此，结合当前研究数据，可以认为rhPDGF辅助治疗对神经性、非感染性DFU具有积极的治疗效果，而对于缺血性和混合性DFU的疗效，还需进一步深入研究。
rhPDGF促进DFU创面愈合的具体机制尚不完全清楚，可能与以下几个方面有关：第一，rhPDGF能促进间充质干细胞有丝分裂，并促进其向平滑肌细胞、毛细血管内皮细胞、真皮成纤维细胞分化，从而有利于创面血管新生、血液供应及组织修复；第二，rhPDGF对成纤维细胞、平滑肌细胞、单核细胞和中性粒细胞具有较强的趋化作用，从而使有益于创面愈合的细胞分子向创面及其周围组织聚集，以促进组织修复；第三，rhPDGF可促进成纤维细胞分泌细胞外基质组分，如纤维连接蛋白、透明质酸等，从而促进细胞外基质沉积，加速创面愈合；第四，rhPDGF可促金属蛋白酶的分泌，从而促进创面内炎症的控制、加速组织重塑[18-19, 28]。然而，对于rhPDGF促进DFU创面愈合的机制，仍需大量基础实验予以明确。
2014年，Zhao等[29]纳入包含992例DFU患者的6项RCTs，对rhPDGF辅助治疗DFU的疗效进行了Meta分析，纳入的研究数量及总样本量相对较少，关注的结局指标亦较少，该研究发现相较于SOC，rhPDGF辅助治疗能增加DFU创面愈合率，与本研究结论一致。但近10年有多个相关RCTs发表，并报告了多个重要临床相关结局指标。本研究对此Meta分析进行更新，纳入了更多的研究，关注更多的结局指标，并根据DFU病因、创面类型等进行了亚组分析，有了更多的研究发现，因此，结论更全面、可靠。
本研究主要存在以下不足：一是纳入研究的DFU患者大多为神经性溃疡，部分研究未报告DFU病因，对于缺血性、混合性DFU的疗效未能进一步评价，因此建议未来原始研究进一步关注rhPDGF对不同病因DFU的疗效，或根据不同病因进行分层分析；二是部分重要结局指标现有研究报告较少，或报告方式不一致，能纳入分析的研究数量少、样本量小，对本研究部分结果的稳健性可能产生影响，因此建议未来原始研究能关注更多重要临床结局，如根据最新国际指南[9, 30]推荐的、与临床决策至关重要的10项指标，即除本研究关注的结局指标外，还有持续愈合、生存质量、维持功能和进行日常生活活动的能力、资源利用等，并进行规范性报告；三是除创面愈合率外，大部分研究数量较少，未能根据原始研究质量、DFU病因等进一步进行亚组分析或敏感性分析；四是受限于当前研究数据，本研究未能针对糖尿病类型、DFU分级、创面大小等进行亚组分析。rhPDGF对不同糖尿病类型的足溃疡、不同分级DFU的疗效是否存在差异，以及其疗效与创面大小是否存在相关性等，仍需后续研究加以明确。
综上所述，本研究运用Meta分析的方法，全面纳入国内外公开发表的14项rhPDGF辅助治疗DFU的临床RCTs，结果显示rhPDGF辅助治疗能促进DFU创面愈合，且未增加并发症率。依据现有数据，rhPDGF对神经性、非感染性DFU创面具有良好的治疗效果，其他类型的治疗效果仍需进一步研究。基于当前研究的不足，上述研究结论需大量高质量、长期随访的临床RCTs予以证实。
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