髓系肿瘤伴TP53基因突变是一类具有特殊临床特征的血液系统疾病，其进展迅速、预后较差，临床治疗方案亟待优化。Ph染色体阴性骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasm，MPN）是起源于多能造血干细胞的恶性骨髓增殖性疾病，主要包括真性红细胞增多症（polycythemia vera，PV）、原发性血小板增多症（essential thrombocythemia，ET）和原发性骨髓纤维化（primary myelofibrosis，PMF）。本文分析了武汉市中心医院2例TP53基因突变典型病例：病例一于2007年诊断为PV，长期口服羟基脲治疗，2021年进展为急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML），经二代基因测序发现TP53基因突变；病例二为2019年确诊的ET患者，虽规律服用羟基脲，于2023年仍发生TP53错义突变并进展为骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）。TP53基因突变是MPN向更高危疾病转化的关键驱动因素，临床需早期进行基因检测并制定个体化治疗方案。

骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasm，MPN）是一种因骨髓中一系或多系骨髓细胞持续异常增殖引起的血液系统克隆性疾病，以血栓、出血、脾大等为主要临床表现，随着病情进展可转化为骨髓纤维化及急性白血病，严重影响患者生存质量[1]。Janus激酶2（Janus kinase 2，JAK2）、钙网蛋白（calreticulin，CALR）或骨髓增生性白血病病毒癌基因（myeloproliferative leukemia virus，MPL）等驱动基因的突变可导致JAK/STAT信号通路异常激活，从而引发此类疾病[2]。近年来有研究发现，MPN中其他伴随基因突变（非驱动基因突变）与疾病进展有关[3]。TP53基因作为与恶性肿瘤发生密切相关的抑癌基因，其突变后的异常表达与肿瘤进展及其临床预后密切相关[4]。Grob等研究发现，在骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）患者中，TP53基因突变的发生率为8%~12%；而在急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）患者中，该基因突变的发生率为8%[5]。Tefferi等分析了114例在不同疾病阶段（包括慢性期、加速期和急变期）伴有TP53基因突变的MPN患者，发现多重打击的TP53突变与极差的预后相关，而单一或非多重打击的TP53突变本身可能不会危及患者的短期生存[6]。本文报道了武汉市中心医院血液科收治的2例伴TP53基因突变的MPN病例，探讨伴TP53基因突变髓系肿瘤的临床特征及疾病转归，旨在提高临床医师对此类高危患者的认识，从而更精准地选择治疗方案。

1 病例资料

病例一，男，77岁，2007年因反复头昏，面色发红，时有皮肤瘙痒于外院就诊，血常规提示：红细胞计数和血红蛋白浓度明显高于正常值（具体不详），骨髓细胞学提示骨髓增殖性疾病（外院检查详细报告未见，骨髓活检未见），染色体检查：46XY，BCR/ABL融合基因阴性，JAK2 V617F阳性（突变比例不详），诊断为真性红细胞增多症（polycythemia vera，PV）。确诊后予以红细胞去除术及干扰素治疗，后因银屑病反复发作而停用干扰素，改用羟基脲间断口服（0.5~1.0 g，qd），自诉血象控制可。2021年1月1日，因腹泻伴乏力1周收入武汉市中心医院。血常规提示：红细胞计数（red blood cell，RBC）2.40×10¹²/L、血小板计数（blood platele，PLT）45×10⁹/L、白细胞计数（white blood cell，WBC）17.65×10⁹/L、血红蛋白浓度（hemoglobin，HGB）89 g/L。外周血涂片可见7%幼稚细胞；骨髓涂片示原始、幼稚单核细胞比例占29%，提示AML（M4Eo）。骨髓活检提示AML（M4Eo），网状纤维嗜银染色显示MF-0（图1）。骨髓免疫分型：约5.5%有核细胞考虑为异常髓系原始细胞可能性大；约65.3%有核细胞考虑为髓系偏幼稚阶段细胞；嗜酸性粒细胞比例偏高。基因突变检测提示JAK2  V617F阳性突变率为97.7%、TP53阳性突变率为73.1%；白血病43 种融合基因筛查阴性；染色体检查提示存在5q-、11q+及等臂9 号染色体。2021年1月2日，肺部计算机断层扫描（computed tomography，CT）示支气管炎、肺气肿、双肺间质性病变（图2）。遂诊断为AML，PV转化，伴TP53基因突变。于2021年1月2日—8日给予去甲基化药物阿扎胞苷（100 mg，qd）治疗，2021年1月4日始加用维奈克拉片（100 mg d1，200  mg d2，考虑患者高龄且出现胃肠道反应，之后4天剂量均为300 mg/d）。2021年1月3日，患者出现反复高热，伴畏寒，体温峰值波动在39~40 ℃，吸氧状态下血氧饱和度94%~97%，先后给予左氧氟沙星 +美罗培南、替加环素+头孢哌酮舒巴坦、氟康唑等抗细菌、抗真菌治疗，1月9日加用甲强龙（40 mg，q12h），并转至重症医学病房（intensive care unit，ICU）继续治疗，予以抗感染（美罗培南+替考拉宁+卡泊芬净）、控制血压、平喘、止吐及对症支持治疗，1月10日行肺部CT检查，考虑为弥漫性肺部损害（diffuse alveolar damage，DAD）及肺水肿（图3），2021年1 月12日因呼吸衰竭死亡。

病例二，男，64岁，2019年4月2日因血小板增多（血常规示WBC 6.23×10⁹/L，HGB 76 g/L，PLT 981×10⁹/L）于我院血液科住院治疗。骨髓涂片提示：骨髓增生明显活跃，巨核系增生活跃，巨核细胞易见，红系增生明显活跃。骨髓活检提示：造血组织增生明显活跃，粒系增生活跃，幼红细胞比例增高，巨核细胞增生明显，可见胞体大、核分叶多巨核细胞，原发性血小板增多症（essential thrombocythemia，ET）不排除，网状纤维嗜银染色无异常（图4）。MPN常见基因突变检测：JAK2基因阴性，MPL W515突变阳性，CLAR基因第9号外显子阴性。诊断为ET（MPL W515阳性）。入院后给予降血小板（口服羟基脲片0.5 g，tid）、水化、碱化、抗凝（阿司匹林100 mg，qd）等对症支持治疗，病情好转后，于2019年4月11日出院。出院后患者规律口服羟基脲片（0.5 g，tid）和阿司匹林（100 mg，qd）治疗，血小板于500×10⁹/L上下波动。2023年5月10日来院复查，血常规示WBC 2.3×10⁹/L，HGB 54 g/L，PLT 486×10⁹/L，调整羟基脲剂量为（0.5 g，qd）。骨髓活检提示骨髓增生极度活跃，粒红巨三系可见发育异常，环状铁粒幼细胞占90%，网织纤维染色（-），MF-0级，铁染色（+），见图5；骨髓染色体：47，XY，+X[20]。AML髓系肿瘤基因突变提示MPL错义突变，SF3B1错义突变，TP53错义突变。诊断为MDS/MPN，伴环形铁粒幼细胞和血小板增多症（MPL错义突变，SF3B1错义突变，TP53错义突变）。建议患者行阿扎胞苷去甲基化治疗，于2023年9月—2024年8月入院规律行阿扎胞苷（100 mg，d1-7）化疗，同时给予重组人干扰素α₂a注射液，300万单位皮下注射，隔日一次，控制血小板计数。2024年8月15日，复查血常规示WBC 3.14×10⁹/L，HGB 41 g/L，PLT 356×10⁹/L。骨髓活检提示：粒红二系增生活跃，巨核细胞显著增生伴核分叶过多，纤维组织轻度增生，见图6。组织化学染色：PAS（+），网织纤维染色MF-1级，铁染色（++）。评估疗效欠佳，建议加用罗特西普调节红细胞成熟，患者及其家属因经济原因拒绝。2024年9月—2025年2月不定期来院复查，体能状况欠佳，HGB波动于45~70 g/L，间断予以成分输血及对症支持治疗。2025年2月15日血常规示WBC 7.59×10⁹/L，HGB 57 g/L，PLT 762×10⁹/L，之后患者失访。

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  图1 病例一 2021年1月骨髓病理检查

  Figure 1.Bone marrow pathological examination of Case 1 in January, 2021

  注：骨髓增生极度活跃（90%），一类原始细胞异常增生，部分可见核仁。A. HE染色，放大倍数×100；B. HE染色，放大倍数×400。

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  图2 病例一 2021年1月2日肺部计算机断层扫描

  Figure 2.Pulmonary computed tomography of Case 1 on Janurary 2, 2021

  注：A为双肺下叶背段，箭头处为支气管轻度扩张、双肺下叶背段的磨玻璃影、实变；B为双肺下叶后基底段，箭头处为双肺下叶基底段的条索影，双下肺胸膜下少许条絮影。

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  图3 病例一 2021年1月10日肺部计算机断层扫描

  Figure 3.Pulmonary computed tomography of Case 1 on Janurary 10, 2021

  注：A为双肺中下叶后段，箭头处为显示双肺中下叶区域多发磨玻璃影及实变影；B为双肺上叶尖后段，箭头处为双上肺透亮度减低，见弥漫性磨玻璃密度影，呈“铺路石”征。

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  图4 病例二 2019年4月骨髓病理检查

  Figure 4.Bone marrow pathological examination of Case 2 in April, 2019

  注：A. HE染色，放大倍数×100；B. HE染色，放大倍数×400。

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  图5 病例二 2023年5月骨髓病理检查

  Figure 5.Bone marrow pathological examination of Case 2 in May, 2023

  注：红系比例增高，巨核细胞增生伴核分叶过多。HE染色，放大倍数×100。

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  图6 病例二 2024年8月骨髓病理检查

  Figure 6.Bone marrow pathological examination of Case 2 in August, 2024

  注：HE染色，放大倍数×100。

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2 讨论

TP53基因位于染色体17p13.1，通过其编码的p53蛋白在DNA修复、细胞周期阻滞、分化、衰老、凋亡和化疗敏感性等方面发挥肿瘤抑制作用[7-8]。TP53基因突变主要有四种类型：① 错义突变，是最常见的TP53突变类型，约占所有突变的76.8%，主要集中在DNA结合域（DNA binding domain，DBD），这些突变可能导致p53蛋白功能的部分或完全丧失；②无义突变与移码突变，常导致p53蛋白截短，从而完全丧失功能；③剪接位点突变，主要影响TP53基因的剪接过程，可能导致异常的mRNA剪接和错误的蛋白翻译；④基因融合/重排，与其他基因发生结构重组，产生功能异常的嵌合蛋白[9]。TP53基因突变后主要通过下述分子病理机制驱动肿瘤发生发展：功能丧失型突变（loss-of-function，LOF），导致p53蛋白的DBD结构改变，使其丧失转录激活能力，无法诱导细胞周期阻滞或凋亡；显性负效应突变（dominant negative effects，DNE），突变形成的错误折叠蛋白与野生型p53蛋白组成的失活性四聚体，通过负向调控抑制剩余正常等位基因的功能；功能获得型突变（gain-of-function，GOF），使突变体p53获得促肿瘤特性，包括激活非经典信号通路（如NF-κB）、促进上皮-间质转化（epithelial mesenchymal transition，EMT）及增强血管生成等。这些机制共同导致基因组不稳定、细胞周期检查点失效及微环境重塑[10]。本文报道的2例患者均为TP53错义突变，位于5~8号外显子，为最常见的热点突变，与Bernard等关于TP53基因突变状态的多中心研究结果[11]一致。

病例一为病史13年的PV伴JAK2 V617F基因突变患者，二代基因测序提示TP53基因错义突变，突变位点为5号外显子，骨髓活检提示转化为AML。Handa等通过回顾性分析2 583例MPN患者的基因测序数据，发现TP53突变是MPN患者白血病转化和生存率降低的独立高风险因素，其影响超过传统的高分子风险（high molecular risk，HMR）基因突变，提示TP53突变应纳入MPN的风险分层模型以优化临床管理 [12]。TP53基因突变在AML中的分子病理机制涉及多种因素，包括突变类型、突变比例、p53蛋白表达异常及与其他基因突变的协同作用，这些变化共同导致p53蛋白功能的丧失或改变，进而影响AML的生物学行为和临床预后[13-14]。导致翻译提前终止的无义突变和移码突变通常严重破坏p53蛋白功能，而错义突变（如单氨基酸替换或缺失）的影响则取决于其在DBD中的具体位置 [15]。目前针对AML伴TP53基因突变的治疗方案主要包括靶向治疗（如APR-246）、传统化疗与靶向药物联合（维奈克拉片联用去甲基化药物或低剂量阿糖胞苷）、传统化疗（如柔红霉素+阿糖胞苷）、免疫治疗以及异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，Allo-HSCT）等[16]。其中，阿扎胞苷联合维奈克拉片的治疗方案能显著提高伴TP53基因突变AML患者的缓解率，延长生存期，尤其适用于不适合强化疗或干细胞移植的患者[17]。病例一即采用此方案，但由于患者高龄，基础情况较差且严重肺部感染导致死亡。

病例二为病史6年伴MPL W515阳性基因突变的ET患者，复查骨髓异常，进一步行髓系肿瘤基因检测发现TP53错义突变，诊断为MDS/MPN伴环形铁粒幼细胞增多。Bernard等的研究表明，TP53基因突变作为MDS的独立危险预后因素，在MDS的病理发生及疾病演变过程中起关键调控作用[11]。阿扎胞苷是胞嘧啶核苷类似物，通过去甲基化纠正细胞的异常分化和增殖，诱导白血病细胞向正常细胞方向分化或使白血病细胞凋亡，已成为治疗高危MDS和AML的一线药物。病例二经过近一年阿扎胞苷化疗，达到了较好的疗效。

在伴TP53突变的MDS中，免疫治疗如抗CD47单克隆抗体（Magrolimab）、双特异性T细胞接合器（Flotetuzumab）等也可发挥作用，通过调节免疫系统攻击肿瘤细胞，在复发/难治性病例中展现出一定的疗效[18]。突变型p53复活剂（如APR-246）可与突变p53蛋白结合，促使其恢复功能，诱导肿瘤细胞凋亡，在临床试验中显示出较高的血液学缓解率和分子缓解率[19]。此外，联合治疗方案，如APR-246与阿扎胞苷或免疫调节点PD-1/PD-L1抑制剂联用，可同时实现表观遗传调控和免疫微环境重塑，显著改善此类患者的预后[20]。

综上所述，TP53基因突变是髓系肿瘤患者疾病转化和预后不良的独立危险因素。虽然免疫治疗、靶向治疗及联合治疗为伴TP53基因突变的髓系肿瘤患者提供了新的治疗选择，但仍需将TP53突变基因检测纳入MPN的风险分层模型，以指导早期干预和个体化治疗决策。

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