血友病A（hemophilia A，HA）患者由于反复输注外源性凝血因子，极易产生凝血因子Ⅷ（FⅧ）的中和性抗体（抑制物）。当此类高反应型抑制物患者面临严重创伤及重大骨科手术时，围手术期的止血治疗是极具挑战性的临床难题。本文报道1例22岁重型HA伴高滴度FⅧ抑制物患者，因外伤导致右股骨远端骨折，并发骨筋膜室综合征及血管神经损伤。本例患者在围手术期拟以重组活化凝血因子Ⅶ（rFⅦa）作为首选旁路止血药物进行干预，但受限于经济成本，最终采取rFⅦa及人凝血酶原复合物（prothrombin complex concentrate，PCC）旁路治疗，联合应用大剂量人FⅧ进行综合止血干预，成功保障了切开复位内固定术的实施。本文结合文献复习，重点探讨HA伴高滴度抑制物患者围手术期首选rFⅦa的剂量策略、真实世界的困境以及综合止血方案的应用。

血友病A（hemophilia A，HA）是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，由凝血因子Ⅷ（factor Ⅷ，FⅧ）基因突变导致FⅧ缺乏引起[1]。在反复接受因子替代治疗的过程中，约有25%~30%的重型HA患者会产生抗FⅧ同种中和抗体，即FⅧ抑制物[2]。FⅧ抑制物的出现会使常规的FⅧ替代治疗效果降低。当此类患者合并严重的创伤性骨折，必须行紧急外科手术干预时，通常面临难以控制的致死性出血[3]。对于高滴度（≥ 5 BU/mL）抑制物患者，国内外指南均推荐首选旁路途径药物（bypassing agents，BPAs）如重组活化凝血因子Ⅶ（recombinant activated factor Ⅶ，rFⅦa）进行围手术期止血覆盖[4-6]。本文通过1例重型HA伴高滴度FⅧ抑制物病例，探讨其临床、伦理困境及应对策略。

1 病例资料

患者，男，22岁，2024年11月19日因“摔伤致右下肢疼痛伴活动受限27天，加重3天”就诊于武汉大学中南医院。患者于27天前（2024年10月24日）在宿舍洗澡时摔伤，致右下肢疼痛伴活动受限，伴肿胀青紫及足底麻木感。影像学提示右侧股骨中下段多发骨折，断端错位伴周围巨大血肿形成；右侧股深动脉远端显示不清，考虑血肿压迫导致（图1）。于外院行FⅧ活性测定为1.0%，存在手术禁忌，予以右下肢外固定支具保守治疗。3天前患者右大腿疼痛及肿胀进行性加重，右腿活动障碍及麻木加重，无皮肤出血、瘀斑等，为求进一步治疗前来我院。既往史：患者自诉有A型血友病病史多年，定期注射FⅧ。年少时即查出抑制物，辗转多家医院行免疫耐受诱导（immune tolerance induction，ITI）治疗及临床试验，2024年9月19日曾于外院测定FⅧ抑制物活性达36.5 BU/mL，使用人凝血酶原复合物（prothrombin complex concentrate，PCC）治疗效果欠佳，后行ITI治疗[重组人凝血因子Ⅷ（recombinant factor Ⅷ，rFⅧ）50 IU/kg，qod]。10月24日骨折当日开始使用rFⅧ 50 IU/kg，tid，10月28日复查FⅧ抑制物降至8.24 BU/mL，后因缺药于10月28日改回rFⅧ 50 IU/kg，qod，治疗至今。家族史：舅舅有血友病史，并因此在幼年死亡；其表兄有血友病史，目前尚存活（图2）。入院后完善相关检查：血浆FⅧ为0.1%，FⅧ抑制物268 BU/mL，血红蛋白91 g/L，D-二聚体10 032 ng/mL。遂明确诊断：重型HA型伴高滴度抑制物；右侧股骨远端骨折；右大腿骨筋膜室综合征；轻度贫血。

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  图1 术前右侧股骨及下肢动脉计算机断层成像

  Figure 1.Preoperative computed tomography of the right femur and lower limb arteries

  注：2024年11月21日行计算机断层成像（CT）平扫及多平面重建（MPR）与容积重建（VR），显示右侧大腿/股骨及下肢动脉血管情况。

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  图2 本例患者的遗传系谱图

  Figure 2.Pedigree of the proband's family

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治疗过程：因患者存在高滴度FⅧ抑制物（268 BU/mL），血液科会诊明确指出采用ITI方法短时间清除抑制物难度极大，手术出血风险极高。在术前准备阶段，首选推荐输注足量rFⅦa（诺其针）90 μg/kg，q2h~q4h进行覆盖。由于经济及药物可及性原因，患者选择于11月22日开始行rFⅧ 100 IU/kg，qd治疗。鉴于患者病情重，左下肢有缺血坏死风险，于2024年11月27日在全麻下行股骨骨折切开复位钢板内固定术+股骨植骨术，术前FVI活性0.7%，抑制物5.4  BU/mL。麻醉前予以rFⅦa 3 mg，术中切开见肌肉大面积坏死，涌出大量血凝块，骨折分离移位明显。术后患者转入重症医学病房（intensive care unit，ICU），复查血红蛋白进行性下降至55 g/L，提示创面严重失血。血液科再次会诊建议首选输注rFⅦa 90 μg/kg，q2h~q4h，静脉推注，加强止血；其次可选择PCC 50~100 IU/kg。尽管医学指南[4]明确首选rFⅦa，但在面对危及生命的持续性失血，及经济与药物受限的双重挑战下，最终采取综合治疗方案：全程共计使用rFⅦa 9 mg以应对最危急的出血高峰，同时联合rFⅧ（110 000 IU）以及PCC（8 000 IU）作为替代底物支撑（图3）。配合局部大量止血粉、反复输注悬浮红细胞与冷沉淀，最终成功控制术区出血，患者伤口敷料干燥无渗出，生命体征平稳并顺利出院（图4）。

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  图3 治疗期间相关指标动态变化及凝血制剂使用情况

  Figure 3.Dynamic changes in clinical parameters and coagulation factor utilization during treatment

  注：A. 全程血红蛋白、重组凝血因子Ⅷ、重组凝血因子Ⅷ抑制物指标监测；B. 全程重组凝血因子Ⅷ、重组凝血因子Ⅶ以及人凝血酶原复合物使用量。入院定义为第1天，其中手术日为第8天。

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  图4 术后右侧股骨X线表现

  Figure 4.Postoperative X-ray findings of the right femur

  注：2024年12月4日摄片，右侧股骨中下段骨折内固定术后，断端对位尚可，骨折线可见，未见游离骨碎片影。

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2 讨论

在重型HA（FⅧ活性＜1%）的长期替代治疗中，约25%~30%的患者会产生FⅧ抑制物，当此类患者合并骨筋膜室综合征等严重创伤且必须行急诊大手术时，围手术期的止血管理是血液科和骨科面临的共同难题[2]。本文结合1例重型 HA 伴高滴度FVIII病例对其相关机制及治疗策略探讨如下。

FⅧ抑制物的产生本质上是机体对外源性凝血因子产生的T细胞依赖性、B细胞介导的复杂体液免疫反应[7]。为明确本例患者抑制物产生的高危遗传学背景，提取外周血并进行Sanger测序验证。结果显示，本例患者的致病突变为无义突变：F8:c.2933C>G:p.Ser978*（图5），该突变在第978位引入了一个提前终止密码子，导致约60%的FⅧ蛋白结构域（包括功能核心A3、C1、C2）无法被正确合成，从而产生截短蛋白或发生无义介导的mRNA降解。本例患者抑制物滴度在术前升高至268 BU/mL，由于存在无义突变，意味着患者体内无法合成正常FⅧ蛋白。根据“危险信号”学说，严重的创伤导致组织损伤并释放大量损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs），这些分子作为免疫佐剂激活了机体的固有免疫系统[8]。在围手术期外源性FⅧ替代治疗的刺激下，DAMPs显著放大了记忆B细胞的应答，最终导致抑制物滴度呈现典型的“免疫回忆反应”而显著升高。

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  图5 患者F8基因c.2933C>G突变的Sanger测序验证

  Figure 5.Sanger sequencing validation of the F8 gene c.2933C>G mutation in the case

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对于伴有高滴度抑制物的HA患者，世界血友病联盟指南强烈推荐大手术时首选BPAs，即rFⅦa或活化PCC（activated PCC，aPCC）[4]。体外与体内研究表明，rFⅦa可能通过以下机制促进止血：①与受损血管局部暴露的组织因子形成复合物，增强组织因子依赖性凝血因子X（factor X，FX）的活化；②大剂量下在活化血小板表面直接激活FX；③通过与内皮细胞蛋白C受体（endothelial protein C receptor，EPCR）结合下调蛋白C抗凝活性[9]。在骨科手术中，rFⅦa的标准推荐剂量为90 μg/kg，且因其半衰期短，术后最初24~48 h内需维持每2~3 h给药一次[10]。

rFⅦa复杂的生产工艺导致其治疗成本极其高昂[11]。在理想状态下，高滴度抑制物患者首选rFⅦa或aPCC进行单药足量覆盖；但在我国临床实践中，由于aPCC尚未获批上市，指南推荐的旁路药物选择受限，故临床常以PCC替代。基于此种药物可及性现状，并结合患者经济因素考量，本例患者最终采用“rFⅦa + PCC旁路治疗，联合应用大剂量FⅧ”的综合治疗策略。研究表明，在紧急或资源受限情况下，采用rFⅦa序贯PCC作为挽救性联合疗法，显现出显著的协同增效作用，可以在12~24 h内有效实现HA伴高滴度抑制物患者围手术期止血[12]。同时，FⅧ的加入占据了抗体的Fab结合位点，清除了局部的免疫屏障，为旁路制剂创造出更高的止血效能[13]。

在HA患者中，由于凝血瀑布的先天缺陷，即便遭遇轻度损伤，闭合筋膜间室内也极易形成巨大血肿[14]。持续升高的间室压力会导致肌肉坏死及神经血管受压（如本例腘动脉及胫神经受累） [3]。对于此类患者，盲目切开高张力筋膜室易引发失血性休克，有文献报道了类似获得性血友病并发骨筋膜室综合征在切开减压后依赖大量输血及旁路制剂维持的病例[15]。因此，必须在获得rFⅦa等药物的有效覆盖下，精准把握切开减压的时机窗口[14]。

本例的救治难点在于高滴度抑制物、急性大出血与骨筋膜室综合征的三重叠加。本例成功经验提示：在难以足量使用金标准BPAs的情况中，采用“rFⅦa（针对外源途径）+ PCC（提供凝血底物）+大剂量FⅧ（竞争性中和抑制物）”的三重联合方案，能有效形成局部止血微环境的重塑。这种以较小剂量rFⅦa（全程仅9 mg）止血的策略，为资源受限地区的危重患者提供了极具参考价值的替代选择。

此外，尽管近年来新型双特异性单抗[如艾美赛珠单抗（emicizumab）]的广泛应用显著降低了抑制物患者的日常出血率，但其模拟的凝血活性通常仅相当于内源性FⅧ活性的10%~20%，难以应对骨科大手术等急性强出血冲击。在未来的临床实践中，即便患者规律使用非因子替代治疗（包括艾美赛珠单抗），以及有望应用的抗组织因子途径抑制物单克隆抗体（tissue factor pathway inhibitor monoclonal antibody，TFPI）单抗[如康西珠单抗（concizumab）]、siRNA药物[如菲图西兰（fitusiran）]等新型药物，在面对严重的创伤性骨科并发症时，仍需预先储备或联合BPAs以应对围手术期的止血挑战[16-18]。

本病例救治过程中，受限于院内检测条件，未能开展血栓弹力图及凝血酶生成试验等功能性止血监测。对于高滴度抑制物患者，常规活化部分凝血活酶时间检测无法可靠地评估旁路制剂效果。未来应建立更为完善的全局凝血监测体系。

3 小结

在真实世界的经济与资源双重约束下，采用“rFⅦa及PCC旁路联合大剂量FⅧ”的三重方案，是救治血友病伴高滴度抑制物合并严重骨科并发症的有效尝试。临床决策应在遵循药理学逻辑的基础上，结合患者具体情况灵活调整，以达到止血效能与治疗成本的平衡。

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