目的  基于网络药理学和分子对接探讨五味宽筋汤治疗类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis， RA）的潜在活性成分及作用机制。

方法  利用Herb、中国知网、PubChem和SwissTargetPrediction数据库获得五味宽筋汤潜在活性成分及靶点，通过GeneCards等数据库搜集RA的疾病靶点。利用Venny 2.1.0平台制作五味宽筋汤活性成分和RA的交集靶点Venn图，利用Cytoscape 3.10.0软件构建“药物-成分-靶点-疾病”网络。通过STRING数据库构建蛋白质互作网络，利用DAVID数据库进行基因本体论（Gene Ontology， GO）和京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes， KEGG）富集分析识别核心靶点及关键通路。通过分子对接验证五味宽筋汤主要活性成分与核心靶点的结合能力。

结果  共筛选出96个五味宽筋汤活性成分、1 268个RA相关靶点、198个药物与疾病交集靶点。五味宽筋汤主要活性成分为紫丁香苷、没食子酸、木犀草素、山奈酚、柯里拉京和龙胆苦苷，核心靶点包括IL-6、GAPDH、SRC、EGFR、CASP3和MAPK3，主要涉及MAPK、PI3K-Akt、HIF-1等信号通路。分子对接技术验证五味宽筋汤主要活性成分与RA核心靶点具有良好的结合能力。

结论  五味宽筋汤治疗RA具有多成分、多靶点和多通路的特点，可以通过多种途径协同缓解炎症反应。

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis， RA）是一种自身免疫性疾病，其病理特征表现为关节滑膜炎症、关节及关节软骨破坏［1］。目前RA的发病机制尚未完全明确，但探究其潜在治疗靶点及关键信号通路，已成为一个重要的切入点。研究表明，炎症是RA发病的关键环节，肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor， TNF-α）、白细胞介素-1（interferon-1， IL-1）、白细胞介素-6（interferon-6， IL-6）、白细胞介素-17（interferon-17， IL-17）等促炎细胞因子多以正反馈环路形式参与RA炎症持续发展的过程；CXC趋化因子配体8、CXC趋化因子配体12和CXC趋化因子配体13等趋化因子作为细胞因子，则通过招募并引导白细胞在炎症组织中定向迁移参与炎症反应［2-3］。此外，RA关节腔存在的低氧环境产生缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1， HIF-1α），进而促进炎症因子分泌［4-5］。这些细胞因子与转录因子间相互作用，形成了一种复杂的调控网络，共同驱动RA炎症病理进程。因此，识别该网络中关键枢纽节点并以此为基础开发靶向治疗，是未来研究的方向［6］。

近年来，网络药理学通过数据库构建“药物-靶点-疾病”之间的多层次生物网络，打破了传统的“单一药物-单一靶点-单一疾病”的中药研究模式，能够全面地了解药物成分及其作用和治疗机制，已成为解决中医药研究难题的有力工具［7］。此外，药物须以最佳结合亲和力与蛋白结合才能达到预期治疗效果［8］。分子对接是一种通过计算机模拟预测小分子（配体）与生物大分子（受体）之间最佳结合方式及结合能力的计算技术，能够更高效地优化配体，这是药物发现的关键环节［9-10］。五味宽筋汤首载于藏医药经典《四部医典》，是治疗RA的基础方，后被正式收载于《古代经典名方目录（第二批）》，该方剂主要由宽筋藤、印度獐牙菜、诃子、毛诃子、余甘子五味药组成，拥有悠久的临床应用历史［11-12］。虽然五味宽筋汤经临床应用验证具有良好的抗RA效果［13-14］，但对其药物活性成分、作用靶点及作用机制的系统研究仍较缺乏。本研究采用网络药理学并结合分子对接技术，筛选五味宽筋汤治疗RA的潜在活性成分、核心靶点和相关通路，以期为五味宽筋汤的相关研究和临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 五味宽筋汤活性成分筛选及靶点预测

在Herb（.http：//herb.ac.cn/）及中国知网中输入五味宽筋汤中的药材中文名称，搜集所含化学成分的PubChem ID，对主要成分进行初步筛选。利用PubChem数据库（.https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）下载候选化合物的SDF格式文件，以“Probability > 0”为筛选条件在Swiss Target Prediction数据库（.https：//swisstargetprediction.ch/）进行靶点预测，去重后合并所有成分靶点，并经UniProt平台校正为标准基因名称。

1.2 类风湿性关节炎疾病靶点获取

在GeneCards（.https：//www.genecards.org/）、OMIM（.https：//www.omim.org/）数据库中输入关键词“rheumatoid arthritis”进行检索，查询RA相关疾病靶点，再将两个数据库获取的疾病靶点合并去重，得到RA相关疾病靶点。

1.3 药物-疾病交集靶点获取

将五味宽筋汤活性成分靶点及RA疾病靶点复制粘贴到Venny 2.1.0在线平台（.https：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/），制作药物-疾病交集靶点Venn图，两者交集靶点即为五味宽筋汤治疗RA的潜在作用靶点。

1.4 药物-成分-靶点-疾病网络构建

将药物活性成分及交集靶点导入Cytoscape 3.10.0软件，构建“药物-成分-靶点-疾病”网络图，利用Centiscape 2.2插件勾选网络拓扑学参数，如度值（Degree）、介数中心性（Betweenness Centrality）、接近中心性（Closeness Centrality），进行拓扑分析筛选后，根据Degree值降序排列选取6个化合物作为五味宽筋汤主要活性成分。

1.5 蛋白质互作网络构建

将Venn图中获得的交集靶点输入STRING数据库（.https：//string-db.org/https:∥string-db.org），选择“Homo Sapiens”物种，初步构建蛋白质互作（protein-protein interaction，PPI）网络，再将其导入Cytoscape 3.10.0软件中进行可视化及拓扑分析，按照Degree、Betweenness Centrality、Closeness Centrality值排序筛选6个靶点，从而获得五味宽筋汤治疗RA的核心靶点。

1.6 基因本体论富集分析和京都基因与基因组百科全书通路分析

将核心靶点导入DAVID数据库（.https：//davidbioinformatics.nih.gov/）进行基因本体论（Gene Ontology，GO）功能注释和京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路富集分析，种属设为“Homo”，以P < 0.05作为筛选条件，将P值从小到大排序，选取GO功能注释中生物过程（biological process，BP）、细胞组分（cellular component，CC）和分子功能（molecular function，MF）各前10位条目和KEGG通路富集中前20条通路进行可视化分析。

1.7 分子对接

将上述筛选出的主要活性成分作为配体，核心靶点作为受体，以结合能最低的结合方式，通过AutoDockVina软件进行分子对接。利用PyMOL 3.1.4软件对每个主要活性成分对应结合最紧密构象进行可视化。

2 结果

2.1 五味宽筋汤活性成分及疾病靶点

从Herb和中国知网中检索相关活性成分，经筛选后共获得96个，其中宽筋藤40个、印度獐牙菜27个、诃子14个、余甘子13个、毛诃子2个。根据相关成分搜集靶点，并删除重复项，共获得764个活性成分靶点。合并GeneCards和OMIM数据库检索得到的疾病靶点，去除重复项，共获得1 268个疾病靶点。

2.2 五味宽筋汤与类风湿性关节炎交集靶点

将五味宽筋汤活性成分靶点和RA疾病靶点导入Venny 2.1.0在线平台，绘制交集基因Venn图，共获得198个交集靶点（图1）。

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  图1 五味宽筋汤活性成分预测靶点与类风湿性关节炎靶点Venn图

  Figure 1.Venn diagram of predicted targets of Wuwei Kuanjin Decoction and rheumatoid arthritis-related targets

  注：WKD,Wuwei Kuanjin Decoction,五味宽筋汤;RA,rheumatoid arthritis，类风湿性关节炎。

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2.3 药物-成分-靶点-疾病网络

根据五味宽筋汤中的94个活性成分及其活性成分靶点，以及五味宽筋汤活性成分靶点与疾病基因靶点获得的交集基因，制作Network和Type数据表，并将其导入Cytoscape 3.10.0软件，生成“药物-成分-靶点-疾病”网络图（图2）。同时，利用Cytoscape 3.10.0软件对五味宽筋汤的活性成分进行拓扑分析，按Degree值倒序排列筛选出6个主要活性成分，分别为紫丁香苷、没食子酸、木犀草素、山奈酚、柯里拉京、龙胆苦苷，见表1。

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  图2 五味宽筋汤药物-成分-靶点相互作用关系网络

  Figure 2.Herb-ingredient-target interaction network of Wuwei Kuanjin Decoction

  注：红色倒三角表示五味宽筋汤中的五味药，紫色六边形代表毛诃子活性成分，绿色六边形代表诃子活性成分，黄色六边形代表印度獐牙菜活性成分，橙色六边形代表宽筋藤活性成分，粉色六边形代表余甘子活性成分，蓝色菱形代表潜在交集靶点。

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  表格1 五味宽筋汤的主要活性成分

  Table 1.Principal active constituents of Wuwei Kuanjin Decoction

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2.4 五味宽筋汤活性成分治疗类风湿性关节炎核心靶点的蛋白质互作网络

在STRING在线平台中设置置信度 > 0.9，对五味宽筋汤活性成分靶点与RA疾病靶点的交集靶点构建蛋白相互作用关系图，并导出数据至Cytoscape 3.10.0软件。根据Degree值进行可视化分析，最终得到PPI网络分析图，筛选出6个核心靶点，分别为IL6、GAPDH、SRC、EGFR、CASP3、MAPK3，见图3、表2。

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  图3 五味宽筋汤治疗类风湿性关节炎潜在靶点、核心靶点和蛋白质互作网络分析

  Figure 3.Analysis of the potential targets,key targets,and protein-protein interaction network of Wuwei Kuanjin Decoction in treating rheumatoid arthritis

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2.5 基因本体论和京都基因与基因组百科全书通路富集分析结果

将五味宽筋汤治疗RA的核心靶点导入DAVID数据库，根据人类种属分别进行GO和KEGG富集分析。GO富集分析分别得到798项BP、231项MF、100项CC，并根据P值升序筛选10个条目，见图4。其中BP主要包括蛋白质修饰过程、细胞对生物碱的反应、动作电位的负调控、结缔组织替代物参与炎症反应和伤口愈合等；CC主要包括囊泡、内质网腔、树突棘、内质网膜、丝氨酸蛋白酶抑制剂复合物等；MF主要包括蛋白质赖氨酸去乙酰化酶活性、整合素结合（能力）、雌激素16-α-羟化酶活性、支架蛋白结合（能力）、胰岛素受体结合（能力）等。

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  表格2 核心靶点筛选结果

  Table 2.Results of key targets screening

  注：unDir是Undirected 的缩写，表示边是没有方向的；Betweenness unDir代表无向介数中心性，值越高表明该节点在连接不同模块中越关键；Closeness unDir代表无向紧密中心性，值越高表明该节点在网络中的信息传递效率越快。

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通过KEGG通路富集分析获得168条信号通路，排名前6的通路分别为癌症通路（pathways in cancer）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B，PI3K/AKT）信号通路、大鼠肉瘤病毒癌基因同源物 （rat sarcoma viral oncogene homolog， Ras）信号通路、钙信号通路（calcium signaling pathway）、Ras相关蛋白1（ras-associated protein 1， Rap1）信号通路，见图5。

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  图4 基因本体论功能富集分析结果

  Figure 4.Results of Gene Ontology functional enrichment analysis

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  图5 京都基因与基因组百科全书通路富集分析结果

  Figure 5.Results of Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes pathway enrichment analysis

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2.6 五味宽筋汤活性成分与核心靶点蛋白的分子对接验证

将五味宽筋汤主要活性成分的3D结构和核心靶蛋白结构，依次导入CB-Dock2在线平台进行结合能计算，结果见图6。选取结合能力最好的结果并使用PyMOL软件进行分子对接可视化分析，见图7，得到的核心靶点和主要活性成分的结合残基名与氢键数目见表3。

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  图6 五味宽筋汤中分子配体与蛋白受体的结合能热图

  Figure 6.Heatmap of binding energy between molecular ligands and protein receptors in Wuwei Kuanjin Decoction

  注：结合能越低，颜色越深，代表结合能力越好。

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  图7 分子对接可视化结果

  Figure 7.Visualization of molecular docking results

  注：A. 紫丁香苷-GAPDH；B. 没食子酸-SRC；C. 柯里拉京-IL6；D. 木犀草素-GAPDH；E. 龙胆苦苷-EGFR；F. 山奈酚-MARK3。

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  表格3 五味宽筋汤主要活性成分与核心靶点分子对接结果

  Table 3.Molecular docking results between the main active ingredients of Wuwei Kuanjin Decoction and key targets

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3 讨论

RA是以持续性炎症为主要病理特征的疾病，其特征为滑膜细胞层增生、血管增生和炎症细胞浸润，这使得滑膜转变成肉芽组织，侵入骨骼和软骨，导致关节软骨及骨破坏［15-16］。RA的发病机制较为复杂，目前尚未完全探明，因此针对RA炎症的机制研究成为治疗决策和预后判断的核心。

通过对“药物-成分-靶点-疾病”网络拓扑分析发现，五味宽筋汤中的相关成分，如紫丁香苷、没食子酸、木犀草素、山奈酚、柯里拉京、龙胆苦苷可以分别与多个RA疾病靶点相互作用，并通过不同信号通路干预RA的病理环节，说明这些成分可能是治疗RA的主要活性成分。宽筋藤中多种成分具有抗RA潜力，例如萜类和木脂素类化合物可通过调控 PI3K-Akt信号通路发挥抗RA作用；木脂素类化合物紫丁香苷可通过阻断巨噬细胞和RA成纤维样滑膜细胞（fibroblast-like synoviocytes，FLS）之间的相互作用治疗风湿痹痛［17-18］。印度獐牙菜的主要成分包括  酮类、环烯醚萜类等，具有抗炎、镇痛等药理活性，其中龙胆苦苷可通过调节CD147/p38/NF-κB通路抑制基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）分泌，或通过抑制ROS-NF-κB通路诱导的NLRP 3炎性小体活化来治疗RA［19-21］。诃子、毛诃子、余甘子的化学成分主要为鞣质类、酚酸类等，具有抗氧化、抗炎等药理活性，其中没食子酸可以降低MMP的过度表达，平衡炎症相关细胞因子，或调控p53和p-Akt等凋亡相关因子诱导FLS的凋亡［22-23］；柯里拉京可通过下调NF-κB和MAPK信号通路，抑制FLS增殖、迁移和侵袭发挥药效［24］。木犀草素是黄酮类化合物，具有良好的抗炎、抗菌、抗氧化作用，可以调节IAP 1等抗凋亡蛋白表达，以及促炎（IL-6）与抗炎因子（IL-10）的平衡［25］。山奈酚同为黄酮类化合物，可通过阻断MAPK通路磷酸化来抑制IL-1β诱导的RA-FLS增殖［26-27］。

根据PPI网络分析，推测IL-6、GAPDH、SRC、EGFR、CASP3、MAPK3可能是五味宽筋汤干预RA的核心靶点。IL-6作为核心炎症因子，可激活包括JAK-STAT、MAPK和PI3K-AKT在内的多条下游信号通路，协同促进滑膜炎症与细胞异常存活［28-29］。SRC是一种非受体酪氨酸激酶，能够磷酸化并激活EGFR，进而通过Ras-MAPK、PI3K-Akt等通路驱动细胞增殖［30-32］。同时，EGFR的信号也可能与IL-6等炎症因子形成正反馈循环，加剧炎症反应［33］。MAPK3是多条上游信号（如IL-6与EGFR）汇聚的一个关键节点，该蛋白受IL-6或EGFR激活后，经MAPK级联反应（或Ras-MAPK通路）转导信号，随后入核调控相关基因表达，从而参与滑膜增生进程［34］。CASP3是细胞凋亡的核心执行蛋白，其活化受到严格调控，上游信号（如其他起始caspase、线粒体凋亡途径）的失衡使CASP3介导的凋亡程序无法启动，导致滑膜细胞异常增殖。GAPDH作为糖酵解关键酶，在特定条件下也参与调控炎症基因转录和细胞凋亡［35］。上述核心靶点在MAPK和PI3K-Akt信号通路中发挥重要作用，通过直接信号转导与间接调控两种主要形式，协同参与调控下游基因表达、细胞存活等进程，同时KEGG通路富集分析结果也验证了这一点。从富集结果推测，MAPK、PI3K-Akt和HIF-1信号通路可能是五味宽筋汤治疗RA的关键通路。MAPK信号通路在炎症反应中由p38、JNK和ERK协同调控细胞的活化、增殖和凋亡，p38通路是通过炎症刺激（如IL-1）激活上游激酶（TAK1）后，磷酸化激活MKK3、MKK6，进而对p38的苏氨酸-甘氨酸-酪氨酸（TGY）磷酸化使其激活；ERK通路主要是由上游信号（如生长因子受体EGF）激活RAS蛋白，通过Ras-Raf-MEK-ERK信号级联途径激活；JNK通路可以通过IL-1和EGF激活上游靶点，再通过MKK4、MKK7磷酸化JNK的苏氨酸-脯氨酸-酪氨酸（TPY）激活。PI3K-AKT通路是通过上游炎症信号与受体（如TLR4）结合后，激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K），促使生成磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸（PIP₃）第二信使，进而完全激活AKT激酶。活化的AKT主要通过磷酸化并激活NF-κB通路作为其核心炎症输出，还协同调控mTOR等多个下游靶点，从基因转录、细胞代谢等多个层面调控炎症反应。HIF-1通路在炎症中会由炎症信号（如IL-6）以及炎症局部生成的缺氧微环境共同激活，尤其是其亚基HIF-1α和HIF-2α上调VEGF等基因的表达，形成血管翳。其中HIF-1α进入细胞核后能放大炎症反应，不仅通过促进TNF-α、IL-1β等促炎细胞因子及趋化因子等的产生激活其他信号通路（如NF-κB和PI3K-AKT等），还通过糖酵解途径影响细胞代谢加剧关节炎症。此外，MAPK、PI3K-Akt和HIF-1信号通路在RA中并非孤立运作，而是构成了一个密集连接的信号网络，形成正反馈循环，不断放大炎症信号［36］。

本研究基于网络药理学与分子对接方法，揭示了五味宽筋汤通过紫丁香苷、没食子酸、木犀草素、山奈酚、柯里拉京、龙胆苦苷等主要活性成分，可作用于IL-6、GAPDH、SRC、EGFR、CASP3、MAPK3等核心靶点，并可能通过MAPK、HIF-1与PI3K/AKT信号通路以多靶点、多通路的方式协同发挥抗炎抗RA作用。分子对接结果进一步支持了上述活性成分与核心靶蛋白之间稳定的结合能力。由于网络药理学和分子对接主要为预测性研究，其研究结果仍有待体内外实验加以验证。

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