目的 系统评价大豆异黄酮对高脂血症患者血脂相关指标的影响。

方法 系统检索中国知网、维普、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方、PubMed、the Cochrane Library、Embase、CINAHL、Web of Science数据库中关于大豆异黄酮对高脂血症患者血脂影响的随机对照试验，检索时限为建库至2025年8月24日。采用Cochrane偏倚风险评估工具对纳入研究进行方法学质量评价，运用RevMan 5.4软件进行Meta分析。

结果 最终纳入9篇文献，共570例患者。Meta分析结果显示，大豆异黄酮摄入能显著降低低密度脂蛋白胆固醇[MD＝-0.34，95%CI (-0.51，-0.16)，P < 0.001]、总胆固醇[MD＝-0.40， 95%CI (-0.62，-0.19)，P < 0.001]和甘油三酯水平[MD＝-0.25，95%CI (-0.39，-0.12)，P < 0.001]。

结论 大豆异黄酮可有效改善高脂血症患者部分血脂指标，对延缓疾病进展具有积极意义。受纳入研究证据质量限制，结论仍需高质量研究进一步验证。

高脂血症是一种常见的脂代谢异常性疾病，主要表现为血清总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）和低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平升高，同时伴随高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平降低^［1］。该病是动脉粥样硬化性心血管疾病的主要可干预危险因素，与冠心病、缺血性卒中及外周动脉疾病的发生发展密切相关^［2］。随着全球人口老龄化、城市化进程加快及饮食结构变化，高脂血症患病率逐年上升，已成为重大公共卫生问题^［3-4］。高脂血症在早期阶段常无特异性临床表现，即便已存在动脉粥样硬化的早期病理改变，多数患者仍处于无症状状态，导致未能获得及时诊断与干预^［5］。目前高脂血症的临床治疗以他汀类药物为主，辅以生活方式干预。药物治疗的潜在副作用（如肝酶升高、肌肉疼痛等）和成本促使研究者不断寻求更加有效、安全且经济的替代或辅助疗法^［6-8］。

大豆异黄酮是豆科植物中富含的一类具有植物雌激素活性的天然化合物，其主要活性成分包括染料木黄酮、大豆黄素和黄豆黄素等。该类物质在体内外均表现出显著的抗炎与抗氧化特性，对癌症、高血压、冠心病、女性围绝经期综合征等慢性病具有辅助治疗作用^［9-12］。目前，关于大豆异黄酮降脂疗效的临床证据尚存争议^［13-16］。本研究旨在通过Meta分析评价大豆异黄酮对高脂血症患者血脂的影响，以期为其临床应用提供参考。本研究已在PROSPERO数据库注册（注册号：CRD420251146874），并严格遵循PRISMA^［17］条目声明撰写本文。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准

①研究类型：随机对照试验；②研究对象：年龄 ≥ 18岁的高脂血症患者；③干预措施：使用大豆异黄酮进行干预（如大豆食品、大豆补充剂等）；④对照措施：使用在视觉和味觉上与干预组无差异的非活性食物基质；⑤结局指标：主要结局指标为LDL-C、TC，次要结局指标为TG、HDL-C，研究结果至少报道其中一项。

1.1.2 排除标准

①大豆异黄酮联合其他药物或营养素干预的研究；②无法获取全文或数据不全的文献；③重复发表的文献；④研究计划书、综述、系统评价、会议摘要等。

1.2 文献检索策略

采用主题词与自由词相结合的检索方式，由两名研究者检索中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、the Cochrane Library、Embase、CINAHL及Web of Science数据库，检索时限为建库至2025年8月24日。中文检索词包括大豆、大豆食品、异黄酮、黄酮、大豆蛋白、大豆苷元、大豆黄苷、大豆黄酮苷、大豆皂苷、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、血脂异常、随机对照试验、随机、研究；英文检索词包括soy、soy foods、soy products、isoflavones 、soybeans、flavonoid、soy flavonoid glycosides、isoflavoues aglycone、soy isoflavones、hypercholesterolemia、hyperlipoproteinemia、hyperlipemia、dyslipidemias、randomized controlled trial、RCT、random、stud*。

1.3 文献筛选、资料提取和质量评价

由两名研究者独立完成文献筛选、信息提取及质量评价工作。首先将检索得到的文献导入EndNote 20软件进行去重，通过阅读标题和摘要排除不相关文献，再通过阅读全文，根据纳入与排除标准筛选出最终文献。资料提取内容包括作者、发表年份、研究对象患病情况、样本量、干预措施、干预时间及结果等。由两名研究者采用Cochrane随机试验偏倚风险评估工具对纳入文献进行质量评价，评估内容包括随机化序列生成与分配隐藏、盲法实施、结果数据完整性、选择性报告偏倚及其他偏倚。基于评估结果，将文献质量等级划分为高偏倚风险、中度偏倚风险、低偏倚风险三个等级。如遇分歧，与第三名研究者进行商讨解决。

1.4 统计分析

采用RevMan 5.4软件进行Meta分析，结果以森林图呈现。通过Cochrane检验评估异质性，若P ≥ 0.1且I² ≤ 50%，采用固定效应模型；反之则采用随机效应模型。为探究异质性来源，对干预剂量和时间进行亚组分析，并使用Stata 17软件进行Meta回归，分析大豆异黄酮剂量、干预时间、基线LDL-C水平、男性比例、是否为绝经后女性、补充形式及是否联用益生菌等因素的影响。通过逐一剔除单项研究的敏感性分析评价合并效应量的稳健性。对包含10项及以上研究的结局指标，采用漏斗图和Egger's检验评估发表偏倚；对于研究数量较少的结局指标，则认为这些检验效能不足。所有结局指标均以标准化连续变量形式合并，效应量以加权均数差（mean difference， MD）及其95%置信区间（confidence interval， CI）表示，P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初步检索共获得相关文献2 696篇，根据纳入与排除标准进行初筛和复筛，最终纳入9篇文献^［18-26］，文献筛选流程及结果见图1。

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  图1 文献筛选流程图

  Figure 1.Flowchart of literature screening

  注：*检索的数据库及具体文献检出数为中国知网（n=369）、万方（n=244）、维普（n=73）、中国生物医学文献数据库（n=456）、PubMed（n=360）、Embase（n=783）、Web of Science（n=190）、the Cochrane Library（n=136）、CINAHL（n=85）。

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2.2 纳入文献的基本特征

共纳入9项^［18-26］研究，涵盖7个国家，涉及570例患者，其中干预组282例、对照组288例。所有研究均对两组受试者的基本信息进行了描述，组间具有可比性。纳入文献的基本特征见表1。

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  表格1 纳入文献的基本特征

  Table 1.Basic characteristics of the included literature

  注：T，干预组；C，对照组；TC，total cholesterol，总胆固醇；TG，triglyceride，甘油三酯；LDL-C，low-density lipoprotein cholesterol，低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C，high-density lipoprotein cholesterol，高密度脂蛋白胆固醇。

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2.3 纳入文献的方法学质量

采用Cochrane偏倚风险评估工具对9篇^［18-26］文献进行方法学质量评估，结果显示，在随机化实施方面，7项^{［18-21, 23-25］}研究明确采用随机数字表或分层随机法，评价为低风险，其余2项^{［22, 26］}未具体描述，评价为不明确；在分配隐藏方面，3项^{［18-19, 23］}研究提及具体措施，评价为低风险，其他研究缺乏相关信息，评价为不明确；在盲法实施方面，所有研究均报告对参与者实施了盲法，故评价为低风险，其中3项^{［19-20, 22］}研究描述了对结果评估者实施盲法，评价为低风险，6项研究^{［18, 21, 23-26］}未提及，评价为不明确；在数据完整性方面，所有研究均报道了参与者中途退出的数目及原因，失访偏倚评价为低风险；由于无法评估是否存在选择性报告结果的情况，因此报告偏倚风险评为不确定。所有研究均未描述质量控制措施，其他偏倚风险评为不明确。见图2。

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  图2 方法学质量评价结果

  Figure 2.Results of methodological quality evaluation

  注：A. 风险偏倚图；B. 风险偏倚汇总图。

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2.4 Meta分析结果

2.4.1 总胆固醇

9项研究^［18-26］报道了大豆异黄酮对TC的影响，研究间存在显著异质性（=93%，P < 0.001），故采用随机效应模型进行合并分析。Meta分析结果显示，大豆异黄酮干预可显著降低TC水平[MD=-0.40，95%CI（-0.62，-0.19），P < 0.001]。进一步亚组分析结果显示，不同干预时间亚组间结果并无显著差异；按绝经状态分组，绝经后女性的TC水平显著降低[MD=-0.55，95%CI (-0.86，-0.25)，P < 0.001]。见图3。

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  图3 大豆异黄酮对高脂血症患者总胆固醇影响的Meta分析结果

  Figure 3.Results of Meta-analysis of the effect of soy isoflavones on total cholesterol in patients with hyperlipidemia

  注：A. 根据大豆异黄酮干预时间分层的亚组分析；B. 根据绝经状态分层的亚组分析。

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2.4.2 低密度脂蛋白胆固醇

9项研究^［18-26］评估了大豆异黄酮对LDL-C水平的影响，研究间存在高度异质性（=92%，P < 0.001），故采用随机效应模型进行合并分析。Meta分析结果显示，大豆异黄酮可显著降低LDL-C水平[MD=-0.34，95%CI (-0.51，-0.16)，P < 0.001]。亚组分析结果显示，不同干预时间亚组间结果无显著差异。见图4。

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  图4 大豆异黄酮对高脂血症患者低密度脂蛋白胆固醇影响的Meta分析结果

  Figure 4.Results of Meta-analysis of the effect of soy isoflavones on low-density lipoprotein cholesterol in patients with hyperlipidemia

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2.4.3 高密度脂蛋白胆固醇

9项研究^［18-26］报道了大豆异黄酮对高脂血症患者HDL-C水平的影响，研究间存在高度异质性（I²=72%，P < 0.001），故采用随机效应模型进行合并分析。Meta分析结果显示，两组间HDL-C水平的差异无统计学意义[MD=0.02，95%CI (-0.02，0.06)，P=0.40]。亚组分析结果显示，大豆异黄酮干预剂量 > 80 mg/日可显著提高HDL-C水平［MD=0.08，95%CI（0.03，0.14），P=0.003］。见图5。

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  图5 大豆异黄酮对高脂血症患者高密度脂蛋白胆固醇影响的Meta分析

  Figure 5.Results of Meta-analysis of the effect of soy isoflavones on high-density lipoprotein cholesterol in patients with hyperlipidemia

  注：A. 根据大豆异黄酮干预剂量分层的亚组分析；B. 根据大豆异黄酮干预时间分层的亚组分析。

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2.4.4 甘油三酯

9项研究^［18-26］报道了大豆异黄酮对TG水平的影响，研究间存在高度异质性（I²=77%，P < 0.001），故采用随机效应模型进行合并分析。Meta分析结果显示，大豆异黄酮对TG水平具有显著降低效应[MD=-0.25，95%CI (-0.39，-0.12)，P < 0.001]。亚组分析结果显示，当干预时间 > 6周时，TG水平显著降低，差异具有统计学意义[MD=-0.18，95%CI (-0.24，-0.12)，P < 0.001]。见图6。

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  图6 大豆异黄酮对高脂血症患者甘油三酯影响的Meta分析结果

  Figure 6.Results of Meta-analysis of the effect of soy isoflavones on triglyceride in patients with hyperlipidemia

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2.5 敏感性分析及发表偏倚

敏感性分析结果显示，剔除任何单项研究后，LDL-C合并效应量均未发生方向性改变，且其CI均未跨越临床意义的阈值，表明结果稳健。而对TC、TG指标，当剔除Cuevas等^［25］的研究后，两者异质性均显著降低（I²分别降至53%与30%），TC合并效应量[MD=-0.28，95%CI（-0.38，-0.18），P < 0.001]和TG合并效应量[MD=-0.15，95%CI（-0.23，-0.07），P < 0.001]的方向与统计学显著性保持不变，表明结果较稳健。对于HDL-C指标，当剔除Campbell等^［20］与Cuevas等^［25］的研究后，异质性显著降低（I²从72%降至0%），合并效应量的显著性发生变化[MD=0.03，95%CI (0.01，0.05)，P=0.004]，HDL-C指标的总体效应结论仍需谨慎解读。详见表2。由于纳入相关结局指标文献数量少于10篇，可能无法有效识别发表偏倚，因此未能绘制漏斗图进行相关评估。

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  表格2 敏感性分析结果

  Table 2.Results of sensitivity analysis

  注：TC，total cholesterol，总胆固醇；TG，triglyceride，甘油三酯；HDL-C，high-density lipoprotein cholesterol，高密度脂蛋白胆固醇；MD，mean difference，加权均数差；CI，confidence interval，置信区间。

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2.6 Meta回归分析

Meta回归分析结果显示，在纳入的7个协变量中，干预时间具有统计学意义(系数=0.050，P=0.045)。结果表明，干预每延长1周，大豆异黄酮降LDL-C的效果出现衰减趋势，效应量平均增加0.050 mmol/L。此外，虽然益生菌联用与男性比例未达到统计学显著性水平，但其较大的t值提示其可能是潜在的影响因素。详见表3。

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  表格3 Meta回归分析结果

  Table 3.Results of Meta-regression analysis

  注：LDL-C，low-density lipoprotein cholesterol，低密度脂蛋白胆固醇；CI，confidence interral，置信区间。

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2.7 不良反应

在安全性评估方面，5项^{［19, 22-23, 25-26］}研究报道了大豆异黄酮干预相关的胃肠道不良反应，具体表现为轻微便秘、打嗝、胃灼热、腹胀、排气增多及消化不良，多为短暂性，未报告严重不良事件。统计分析显示，干预组和对照组之间无显著差异。

3 讨论

本研究Meta分析结果显示，大豆异黄酮摄入可显著降低高脂血症患者的TC、TG和LDL-C水平，但对HDL-C无明显改善作用，与Moradi等^［14］的研究结果一致。然而，与另外三项^［27-29］研究结果存在差异，Taku等^［27］的研究发现，大豆异黄酮对TC和LDL-C有显著降低作用，但对TG和HDL-C无显著影响；Qin等^［28］仅报告了大豆异黄酮对TG的轻微降低效应，而对TC、LDL-C及HDL-C均无显著影响；Rossi等^［29］的研究未观察到大豆异黄酮对TC和LDL-C的影响，但HDL-C水平有所升高。造成上述结果差异的原因可能与研究对象不同有关，本研究仅纳入高脂血症患者，但既往研究^{［27, 29］}涵盖了血脂正常人群，提示大豆异黄酮的降脂效应存在人群特异性。其次，干预所用大豆异黄酮剂量和组成成分可能影响其生物效应。其降脂作用可能主要归功于特定组分，特别是染料木黄酮及大豆苷元的比例与绝对剂量^{［27, 30］}。不同来源中异黄酮的成分（如大豆苷、染料木苷）及其糖苷形式存在差异，影响其生物利用度，进而可能导致其对血脂的调节效果不同^［31-32］。此外，大豆苷元在肠道菌群作用下可代谢为高活性的雌马酚^［33］，但仅部分人群具备此能力。研究表明，大豆异黄酮在雌马酚产生者中较非产生者可能具有更好的临床效果^［19］。

亚组分析表明，大豆异黄酮对不同血脂参数的影响存在差异，并受干预时间、人群特征及剂量的影响。在TG方面，其调节作用呈现时间依赖性，当干预时间 > 6周时，TG水平显著降低，与Kim等^［34］的研究结果一致。在TC方面，表现出人群特异性，分层分析显示，大豆异黄酮在绝经后女性中可显著降低TC水平。此外，尽管整体合并分析未显示其对HDL-C有显著影响，但在干预剂量 > 80 mg/天的亚组中，HDL-C水平显著上升。敏感性分析发现，剔除2项^{［20, 25］}研究后，HDL-C的异质性由72%降至0%，合并效应由不显著转为显著，提示该结论需谨慎解读。进一步分析发现，这2项^{［20, 25］}研究纳入对象均为绝经后女性，但干预形式分别为大豆蛋白粉和固态大豆食品，提示性别及干预物质种类可能通过影响生物利用度，进而导致结果差异。

Meta回归分析结果表明，干预时间是影响LDL-C效应量的关键因素，干预每延长1周，其降LDL-C效应平均减弱0.050 mmol/L。此外，益生菌联用与受试者男性比例也可能是潜在的影响因素，尽管其效应在本次分析中未达到统计学显著性，但其较高的统计量值提示二者可能为潜在的影响因素。益生菌可能通过同化胆固醇、发酵膳食纤维产生短链脂肪酸以及调节肠道微生物发挥协同作用^［18］。而性别差异的影响则可能与雌激素对脂质代谢的调节有关，在雌激素水平较低的男性或绝经后女性中，大豆异黄酮的植物雌激素效应可能更为显著^［14］，未来应在大样本研究中进一步验证。尽管Meta回归分析未发现绝经状态的显著效应，但亚组分析提示绝经后女性TC水平改善更明显。这种差异可能源于Meta回归模型未能捕捉的非线性关系或与其他因素的交互作用，未来有待进一步探讨。

基于现有证据，大豆异黄酮调节血脂的潜在机制可能主要通过以下三个层面发挥作用。在受体层面，大豆异黄酮作为植物雌激素，可选择性结合并激活雌激素受体（ERα/ERβ），尤其通过激活肝脏中的ERβ，上调低密度脂蛋白受体表达，从而加速LDL-C的清除^［35-36］。在酶调控层面，大豆异黄酮可抑制胆固醇内源性合成的限速酶（如HMG-CoA还原酶）活性，并调节胆汁酸合成相关酶，促进胆固醇向胆汁酸的转化和排泄^［24］。在代谢途径层面，大豆蛋白中活性成分7S球蛋白组分能够上调低密度脂蛋白受体表达，同时激活参与脂质代谢途径的关键酶与蛋白质的基因转录，进而降低血脂^［37］。其水解肽段能调控肝细胞脂质代谢相关基因的转录，并抑制载脂蛋白B的分泌，从而综合调节血脂稳态^［14］。

本研究纳入的文献均经过Cochrane偏倚风险评估工具评价，且均为随机对照试验，确保了研究的方法学严谨性；涵盖7个不同国家的研究对象，增强了结果的代表性和外推性。此外，大豆异黄酮作为天然膳食成分，其在功能性食品中的广泛应用为本研究结果的实际转化提供了可行性基础。本研究仍存在一定局限性。首先，在结局指标上，仅纳入TC、TG、LDL-C、HDL-C等基础血脂参数，未涵盖ApoB、hs-CRP等更敏感的风险预测指标，可能影响对干预效果的全面评估；其次，纳入研究在干预剂量、时间及方式上存在差异，这种临床异质性可能影响Meta分析结果的精确度；最后，纳入研究数量与样本量均有限，降低了统计效能，导致未能进行发表偏倚评估。

综上所述，大豆异黄酮可以改善高脂血症患者的LDL-C、TC和TG水平。未来需开展更多高质量、大样本的研究，进一步验证大豆异黄酮的临床有效性和安全性，为高脂血症患者提供更多的治疗选择。

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