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目的 整合网络药理学与生物信息学系统解析虫草素治疗头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSC）的作用机制。
方法 通过pkCSM数据库预测虫草素的体内毒性，利用PharmMapper服务器和GeneCards数据库筛选虫草素与HNSC的交集靶点，通过STRING数据库和Cytoscape 3.10.1软件构建蛋白质-蛋白质相互作用（protein-protein interaction，PPI）网络并筛选核心靶点。通过Metascape数据库对交集靶点进行基因本体论（Gene Ontology，GO）和京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）功能富集分析。基于癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）数据库，运用R 4.3.2软件对核心靶点进行表达差异、预后分析及列线图构建。根据核心靶点表达量对HNSC样本进行分组，进行差异基因分析及基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis，GSEA），最后利用CB-Dock2平台进行分子对接验证结合能力。
结果 毒性预测结果显示，虫草素具有良好的安全性。HSP90AA1是虫草素治疗HNSC的核心靶点，其显著富集于C型凝集素受体信号通路等信号途径。HSP90AA1在HNSC肿瘤组织中的表达水平显著上调，且与T分期、肿瘤分级相关；HSP90AA1低表达患者的总生存期和无进展生存期均显著延长。基于HSP90AA1表达的差异分析结果显示，其高表达与细胞外基质重塑、免疫应答调节等生物过程密切相关。分子对接证实虫草素与HSP90AA1具有优异的结合亲和力。
结论 虫草素可能通过直接靶向抑制HSP90AA1，进而调控其下游与肿瘤进展及免疫微环境相关的复杂网络，从而发挥治疗HNSC的作用。
头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSC）是指发生于口腔、咽部（包括鼻咽、口咽、喉咽）、喉部、唾液腺及甲状腺等部位的恶性肿瘤，是全球范围内重要的公共卫生问题。根据国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）的数据，HNSC在全球恶性肿瘤发病率中位列第六［1］。2020年，全球HNSC新发病例超过85万例，死亡病例约40万例，且发病率呈持续上升趋势［2］。尽管在手术切除、放射治疗、化学治疗及分子靶向治疗等方面取得了显著进展，HNSC患者的长期生存率仍不理想，尤其是晚期、复发或转移性患者。因此，亟需开发新型治疗策略，尤其是能够克服耐药性、增强现有疗法敏感性，或可作为辅助乃至替代治疗的药物，以改善患者预后并提高生存质量。
虫草素是一种从冬虫夏草属真菌（尤其是蛹虫草）中提取的天然核苷类似物，因其具有抗肿瘤、免疫调节及抗炎等多重生物活性而受到广泛关注［3］。研究表明，虫草素可通过干扰核酸代谢、阻滞细胞周期以及调控磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B，PI3K/AKT）等信号通路来抑制多种实体瘤的进展［4-5］。然而，其在 HNSC中的作用靶点及其潜在分子机制尚未明确。本研究整合网络药理学与生物信息学方法，识别虫草素治疗HNSC的关键分子靶点及其作用通路，以期为开发HNSC辅助治疗策略提供参考。
1 资料与方法
1.1 药物毒性预测
从PubChem数据库（https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）下载虫草素的SMILES（simplified molecular-input line-entry system）字符串，上传至pkCSM数据库（https://biosig.lab.uq.edu.au/pkcsm/）进行药物毒性预测。
1.2 药物活性成分及相关作用靶点筛选
从PubChem数据库获取虫草素二维结构的SDF文件，将其上传至PharmMapper服务器［6］（https://www.lilab-ecust.cn/pharmmapper/），基于药效团匹配原理进行反向分子对接以识别潜在靶点。具体参数配置：开启构象生成（generate conformers：yes），最大生成构象数（maximum generated conformations）限定为300，靶点集（select targets set）限定为人类蛋白，保留的匹配靶点数量（number of reserved matched targets）设置为300。为便于后续生物信息学分析，借助UniProt 数据库（https://www.uniprot.org/）将预测得到的靶点UniProtKB AC/ID统一映射并标准化为官方基因名称［7］。
1.3 HNSC相关靶点筛选
为获取HNSC相关靶点，以“head and neck squamous cell carcinoma”为关键词检索GeneCards数据库［8］（https://www.genecards.org/），导出并整理检索所得的HNSC疾病靶点。
1.4 虫草素与HNSC交集靶点筛选
为系统筛选虫草素作用于HNSC的潜在核心靶点，借助仙桃学术平台（www.xiantao.love）的数据分析工具将虫草素潜在作用靶点与HNSC相关靶点进行匹配，绘制韦恩图，得到虫草素和HNSC的交集靶点。
1.5 虫草素-交集靶点-HNSC相互作用网络图构建
为直观展示虫草素、虫草素与HNSC的交集靶点以及疾病之间的复杂关系，利用Cytoscape 3.10.1软件构建虫草素-交集靶点-HNSC相互作用网络。
1.6 蛋白质-蛋白质相互作用网络构建
通过STRING数据库［9］（https://string-db.org）构建蛋白质-蛋白质相互作用（protein-protein interaction，PPI）网络，并将所得数据导入Cytoscape 3.10.1软件，对PPI网络图进行可视化调整，依据节点的Degree值筛选出排名前10的关键靶点。
1.7 基因本体论和京都基因与基因组百科全书功能富集分析
将交集靶点导入Metascape数据库（https://metascape.org/gp/index.html#/main/step1），种属选择“Homo sapiens”，进行基因本体论（Gene Ontology，GO）分析，包括生物过程（biological process，BP）、细胞组分（cellular component，CC）和分子功能（molecular function，MF）；同时进行京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）分析。设定显著性阈值为P< 0.05，筛选显著富集的条目。利用微生信平台（https://www.bioinformatics.com.cn/）对结果进行可视化呈现。
1.8 核心靶点的生存分析
利用基因表达谱交互分析2（Gene Expression Profiling Interactive Analysis 2，GEPIA2）数据库［10］（http://gepia2.cancer-pku.cn/#index）对Degree值排名前3的靶点进行生存分析，选择预后好、具有研究价值的核心靶点进行后续的单基因分析。
1.9 候选核心靶点的单基因表达差异分析
从癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）数据库［11］（https://www.cancer.gov/ccg/research/genome-sequencing/tcga）获取HNSC转录组数据和临床数据，使用R 4.3.2软件及“limma”“ggplot2”“ggpubr”等软件包对HNSC转录组数据进行候选核心靶点的单基因差异分析，阈值参数为fdr_threshold=0.05，logFC_threshold=log2(1.5)。以P< 0.05为差异有统计学意义。
1.10 候选核心靶点的预后分析
基于1.9项中获取的HNSC转录组数据和临床数据，使用R 4.3.2软件及“limma”“survival”“survminer”等软件包进行候选核心靶点的单基因生存分析、总生存期（overall survival，OS）及无进展生存期（progression-free survival，PFS）分析；使用“limma”“ComplexHeatmap”“ggpubr”等软件包进行临床相关性分析；使用“survival”“regplot”“rms”等软件包构建预后评估列线图。
1.11 基于候选核心靶点表达水平的样本分组及差异分析
根据HNSC转录组数据中候选核心靶点表达量将患者分为高、低两个表达组，使用R 4.3.2软件及“limma”“pheatmap”等软件包进行差异分析（阈值参数：fdr_threshold=0.05，logFCfilter=1），以P< 0.05为差异有统计学意义。基于上述步骤得到的差异基因，使用R 4.3.2 软件及“limma”“clusterProfiler”“org.Hs.eg.db”“enrichplot”“ggplot2”“circlize”“RColorBrewer”“dplyr”“ComplexHeatmap”等软件包进行GO、KEGG、基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis，GSEA）等分析（阈值参数：pvalueFilter=0.05，qvalueFilter=0.05）。
1.12 分子对接
通过结构生物信息学研究合作体蛋白质数据库（Research Collaboratory for Structural Bioinformatics Protein Data Bank，RCSB PDB）［12］（https://www. rcsb.org/）下载候选核心靶点蛋白的三维晶体结构，并以pdb格式保存。在TCMSP数据库（https://www.tcmsp-e.com/）下载虫草素的mol2格式文件。将上述蛋白与配体文件上传至CB-Dock2平台，进行蛋白预处理（如去除水分子、加氢）及结合口袋预测，并调用AutoDock Vina完成分子对接计算，选择结合能最低的模型作为最佳结合模式［13］。一般而言，结合能 < -5.0 kcal/mol表明配体与靶点间存在良好的结合活性［14］。
2 结果
2.1 药物毒性预测结果
毒性预测结果表明，虫草素具有较高的安全性。具体而言，其艾姆斯致突变性试验（Ames Salmonella/microsome mutagenicity assay，AMES）结果为阴性，且未显示肾毒性、皮肤致敏性及人类ether-à-go-go相关基因（human ether-à-go-go related gene，hERG）抑制活性，提示该化合物可能无遗传毒性、肾毒性、皮肤过敏反应及心脏毒性风险。在剂量方面，虫草素的大鼠半数致死量（LD50）预测值为1.685 mol/kg，人体最大耐受剂量预测值为0.959 log mg/kg/day。
2.2 药物与疾病相关靶点
通过PharmMapper平台共筛选出241个虫草素相关靶点，利用GeneCard数据库获得9 797个HNSC相关靶点。
2.3 HNSC与虫草素交集靶点及虫草素-交集靶点-HNSC相互作用网络
共得到203个交集靶点，见图1。虫草素-交集靶点-HNSC相互作用网络见图2。
2.4 PPI网络
PPI网络共包含202个节点和477条边，根据Degree值进行可视化，Degree值越高，颜色越深，见图3。根据Degree值筛选出前10个核心靶点，见图4。其中，Degree值排名前3的靶点为AKT1、EGFR和HSP90AA1。
2.5 GO和KEGG分析结果
GO分析共获得1 551个显著条目，其中BP 1 306项、CC 72项、MF 173项，BP主要富集于含氮碱基小分子代谢、核苷磷酸代谢及核苷酸代谢；CC富集于囊泡腔、胞质囊泡腔和纤维胶凝蛋白-1富集颗粒；MF富集于激酶活性、醇基磷酸转移酶活性和蛋白激酶活性，见图5。KEGG分析筛选出189条显著通路，其中P值排名前10的通路见图6，包括癌症通路（pathways in cancer）、癌症中的蛋白聚糖（proteoglycans in cancer）及C型凝集素受体信号通路（C-type lectin receptor signaling pathway）等关键肿瘤相关通路。
2.6 核心靶点生存分析
对AKT1、EGFR和HSP90AA1进行生存分析，仅HSP90AA1基因的生存分析曲线具有统计学意义（P< 0.05），见图7。
2.7 HSP90AA1在HNSC的单基因差异分析
单基因差异分析结果显示，HNSC肿瘤组织中HSP90AA1基因的mRNA表达水平高于癌旁组织，差异具有统计学意义（P< 0.001），见图8。
2.8 HSP90AA1在HNSC患者中的预后分析
将HSP90AA1 mRNA表达数据和临床资料整合发现，HSP90AA1表达水平在不同肿瘤分级和T分期患者中有显著差异（P< 0.05），见图9。
2.9 HSP90AA1是HNSC预后的潜在生物标志物
利用Kaplan-Meier曲线分析HSP90AA1表达水平对HNSC患者OS、PFS的影响。结果显示，HSP90AA1低表达HNSC患者的OS和PFS显著延长（P< 0.05），见图10-A、图10-B。单因素COX和多因素COX回归分析结果显示，HSP90AA1可作为HNSC预后的生物标志物（P< 0.05），见图10-C、图10-D。
2.10 HNSC风险预测列线图
以HSP90AA1表达水平和HNSC患者的临床病理特征为独立危险因素，构建HNSC风险预测列线图，可用于预测患者1、3、5年的生存概率，见图11。
2.11 基于HSP90AA1基因的表达对样本进行差异分析
根据HSP90AA1的表达水平将HNSC患者分为高、低两个表达组，并对两组的基因进行差异分析，最终得到720个差异基因，见图12。
2.12 差异基因的富集分析
对720个差异基因进行GO、KEGG、GSEA富集分析，结果显示，差异基因在GO分析中主要富集在皮肤发育与屏障、免疫反应、角质包膜皮肤屏障结构细胞组分、维生素A代谢和抗原识别等；在KEGG分析中主要富集在皮肤癌变、屏障功能受损等；在GSEA分析中主要富集在基底细胞癌、细胞周期、细胞色素P450对外源性物质代谢通路等。见图13。
2.13 分子对接
将虫草素（Mol ID：MOL009001）与HSP90AA1蛋白（PDB ID：3b28）进行分子对接，结合能为-6.7 kcal/mol，表明虫草素与HSP90AA1具有良好的结合能力，见图14。
3 讨论
HNSC作为全球第六大常见恶性肿瘤，因其高侵袭性、易转移特性及晚期患者五年生存率不足50%的现状，临床治疗面临严峻挑战［15-17］。目前，手术联合放化疗的标准疗法常因耐药性和严重毒副作用导致疗效受限［18］，亟需探索新型多靶点治疗策略。随着多组学技术的突破性进展，癌症通路、C型凝集素受体信号通路及蛋白聚糖通路被证实通过调控肿瘤微环境免疫逃逸和细胞外基质重塑，在HNSC发生发展中发挥核心作用［19］。HSP90AA1作为一种关键应激诱导型分子伴侣，在多种癌症中均呈现异常高表达，并通过稳定EGFR、PI3K等众多致癌客户蛋白，在肿瘤增殖、凋亡逃逸及治疗抵抗中发挥核心作用，已成为靶向治疗研究的热点［20-21］。近年来研究进一步揭示，HSP90AA1在HNSC中通过与细菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）应答通路交互，促进核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）驱动的炎症因子释放，加剧免疫抑制微环境形成［22］。
虫草素作为蛹虫草的主要活性成分，可通过多靶点干预肿瘤发生发展机制。一项针对舌鳞状细胞癌的网络药理学研究发现，虫草素可能通过作用于TP53、STAT3、AKT1等核心靶点，调控PI3K/AKT信号通路、晚期糖基化终末产物-晚期糖基化终末产物受体（advanced glycation end-products-receptor for advanced glycation end-products，AGE-RAGE）信号通路等发挥抗肿瘤作用［23］。另有研究表明，虫草素可通过靶向AKT1及其激酶活性，显著抑制纤维肉瘤HT1080细胞的增殖、迁移并诱导细胞凋亡［24］。一项关于冬虫夏草治疗慢性肾病的系统评价与网络药理学研究发现，HSP90AA1是冬虫夏草及其活性成分的关键作用靶点之一，其调控涉及AGE-RAGE、PI3K/AKT和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）等信号通路［25］。上述研究结果为虫草素靶向HSP90AA1提供了间接证据。
肿瘤细胞中HSP90AA1表达水平显著高于正常细胞，其编码蛋白HSP90α的活性与肿瘤恶性进展密切相关。研究表明，HSP90α蛋白不仅参与细胞内信号传导过程，还可分泌至细胞外基质，通过促进基质金属蛋白酶的成熟与激活，增强肿瘤细胞的侵袭和转移能力；细胞外HSP90α可通过与细胞表面受体相互作用，激活下游信号通路，进一步促进肿瘤进展［26］。HSP90AA1基因在多种癌症组织中呈现异常高表达，且其表达水平与患者的临床预后密切相关［27-28］。有研究发现，肺癌患者的血清HSP90α水平显著高于对照组［27］。进一步分析表明，血清HSP90α作为肿瘤标志物，在肺癌的辅助诊断中表现出较高的敏感性（79.80%）和特异性（97.10%）；而癌组织中HSP90AA1的高表达是影响肺癌患者生存率的独立预后因素［27］。
传统中药及天然产物为HSP90AA1抑制剂的开发提供了丰富的资源。有研究表明，知母中的活性成分，如山奈酚、金色酰胺醇酯和香豆酰酪胺，能够与HSP90AA1、AKT1和SRC原癌基因等关键信号通路中的蛋白发生强结合，这些活性成分可显著下调AKT1、SRC和HSP90AA1的表达水平，从而有效抑制人非小细胞肺癌细胞的增殖、迁移及侵袭等恶性生物学行为［29］。
Pimitespib是全球首款针对胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）的HSP90抑制剂，于2022年在日本上市，其独特的二氢吡啶并嘧啶骨架可通过结合N端ATP口袋，诱导致癌蛋白（如KIT原癌基因、血小板衍生生长因子受体α）降解。临床试验显示，该药单用或联用酪氨酸激酶抑制剂对化疗耐药GIST患者的客观缓解率达22%［30］。另一个进展较快的抑制剂是Ganetespib，在非小细胞肺癌中展现出与紫杉醇协同的疗效［31］。然而，部分HSP90抑制剂因肝毒性或疗效不足终止研发，这突出了开发更多选择性抑制剂的重要性。
本研究通过整合网络药理学与生物信息学分析方法，系统揭示了虫草素可能通过靶向HSP90AA1这一枢纽基因调控HNSC的发生发展。PPI网络显示，HSP90AA1凭借较高Degree值和显著预后相关性被识别为核心基因。功能富集分析表明，虫草素显著参与含氮化合物代谢、蛋白激酶活性调控等过程，并激活癌症通路及蛋白聚糖通路，提示其具有多靶点抗肿瘤潜力。这些发现为虫草素经由HSP90AA1调控肿瘤微环境提供了理论依据。
基于TCGA数据库的验证结果显示，HSP90AA1在HNSC癌组织中表达显著上调，且与肿瘤分级及T分期呈正相关，提示了其促进肿瘤进展的作用。研究发现，除HSP90AA1外，LPS相关基因标志物（如二酰甘油激酶γ、IgG Fc段结合蛋白等）以及血管生成相关特征基因谱也可作为HNSC预后预测和治疗的重要靶点［32］。生存分析表明，HSP90AA1低表达患者的OS和PFS均显著延长，提示其作为独立预后因子的潜力。据此构建了整合HSP90AA1与临床特征的列线图模型，为HNSC患者预后评估提供了可视化工具。根据HSP90AA1表达水平对HNSC患者进行分组，鉴定出720个差异基因。功能富集分析显示，HSP90AA1高表达与皮肤屏障功能破坏、免疫反应异常、维生素A代谢紊乱、细胞周期失调和细胞色素P450对外源性物质代谢等密切相关，提示其可能通过调控肿瘤微环境、促进增殖和免疫逃逸驱动HNSC进展，为后续机制研究提供了思路。在机制层面，分子对接结果表明虫草素与HSP90AA1具有较高结合亲和力。同时，PPI网络分析提示HSP90AA1与AKT1等凋亡抑制因子存在密切互作，表明虫草素可能通过破坏HSP90AA1-AKT1协同复合物，诱导肿瘤细胞凋亡，进而发挥多靶点抑癌效应。
值得注意的是，虫草素与其他药物的联合应用展现出广阔前景。有研究显示，虫草素可增强光动力疗法对食管癌细胞的杀伤效果，其机制与调控PI3K/AKT/叉头框蛋白O3（forkhead box O3，FOXO3）通路、增加活性氧生成及促进半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3/9介导的凋亡有关［33］。此外，虫草素可通过表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）/核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）通路改善免疫抑制［34］。虫草素与EGFR单抗（如西妥昔单抗）联合应用可能具有潜在价值，一方面，虫草素可能通过下调HSP90AA1活性促进EGFR降解，增强EGFR单抗疗效；另一方面，虫草素对PI3K/AKT通路的抑制可能逆转EGFR单抗耐药问题。未来研究可聚焦于三个方向：评估虫草素与EGFR单抗联用对HNSC细胞系的协同抗肿瘤效应；探讨该联合方案对肿瘤微环境中免疫细胞浸润（特别是CD8+T细胞）的影响；基于HSP90AA1和EGFR表达水平筛选潜在获益人群。
本研究存在一定局限性：基于公共数据库进行回顾性分析，有待细胞和动物实验进一步验证虫草素对HSP90AA1的调控作用；HSP90AA1低表达改善预后的深层机制，尤其是其对免疫微环境的影响尚未解析；列线图模型的临床应用前景有待多中心前瞻性研究进一步验证。
综上所述，本研究整合网络药理学与多组学数据分析，系统阐释了虫草素治疗HNSC的作用机制。HSP90AA1是虫草素治疗HNSC的核心靶点，其功能主要富集于含核碱基小分子代谢和核苷磷酸代谢过程，提示虫草素可能通过调控基础代谢发挥抗肿瘤作用。KEGG分析进一步显示，虫草素可能通过调节C型凝集素受体信号通路重塑肿瘤免疫微环境，增强抗肿瘤免疫应答。此外，HSP90AA1低表达患者的OS和PFS显著延长，提示该基因具有潜在的预后价值。虫草素靶向HSP90AA1以及与现有疗法（如EGFR单抗）的联合应用，有望成为HNSC治疗的新策略。
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