急性痛风性关节炎（acute gouty arthritis, AGA）是痛风最常见的发病类型，由尿酸增多、聚集、沉降而形成的单钠尿酸盐晶体是其主要病因。氧化应激（oxidative stress, OS）反应对AGA具有重要影响，AGA发作过程中炎症反应和OS反应同时发生，两种反应均会对机体造成损伤。在治疗AGA时,西医多采用降尿酸类、免疫抑制剂类和消炎镇痛类药物，中医多采用清热、祛湿、除痹、舒筋活络等药物，两者均有一定的抗OS作用。近年来相关研究多集中于炎症反应，本文对AGA发作时体内OS反应的机制及治疗时抗OS反应的作用机理进行综述，以期为临床医生治疗AGA及新药研发提供参考。

随着人们生活水平日益提高，饮食习惯发生改变，痛风已经成为全球最常见的炎症性关节炎，男性患病率明显高于女性，且随着年龄增长，患病人数也不断增多[1]。急性痛风性关节炎（acute gouty arthritis, AGA）是痛风最常见的发病类型，主要表现为肢体关节在数小时内出现红肿、疼痛或活动受限等，最常见部位为足部第一跖趾关节。研究发现，单钠尿酸盐（monosodium urate, MSU）晶体是痛风的主要病理因素。由于体内尿酸（uric acid, UA）水平的不断升高和排泄不足，UA在关节周围沉降、聚集形成MSU晶体，从而诱发炎症反应和氧化应激（oxidative stress, OS）反应[2]。在治疗AGA上，西医多采用降尿酸类药物、免疫抑制剂、消炎镇痛类药物，中医多采用清热、祛湿、除痹、舒筋活络等药物，这些药物的治疗机制均涉及抗OS反应。既往研究多探讨AGA的炎症反应，对OS反应研究相对较少，本文对AGA的OS反应机制及治疗中抗OS作用机理进行综述，以期为临床医师治疗AGA及新药研发提供新思路。

1 AGA炎症反应机制

AGA的发作主要是由于机体UA水平升高，聚集沉积后形成MSU晶体，诱发炎症反应使关节或软组织出现红肿、疼痛、活动受限等临床症状。UA是一种弱酸，在生理条件下以去质子尿酸阴离子的形式循环，与钠离子结合后形成MSU晶体。MSU晶体具有三斜结构，其中堆叠的嘌呤环片可用显微镜观察到为针状晶体[3]。

AGA发作时，MSU晶体在机体内可激活中性粒细胞、巨噬细胞及一系列炎性因子，如白介素-1（interleukin-1, IL-1）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）、嘌呤受体2（P2X purinoceptor 7, P2X7）等的转录和表达，从而介导炎症反应完成信号传导，引发一系列炎症级联反应[4-5]。MSU晶体在滑膜中的沉积会触发成纤维细胞（如滑膜细胞）中活性氧（reactive oxygen species, ROS）和活性氮（reactive nitrogen species, RNS）的释放，激活炎症反应和OS反应，导致细胞死亡[6]。已被证实为炎症反应中关键因子的白介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）是由巨噬细胞的Nod样受体蛋白-3（Nod-like receptor pyrin domain 3, NLRP3）炎症小体产生，而NLRP3被线粒体产生的ROS物种诱导激活。有研究认为NLRP3炎性体的启动需要两步过程，MSU晶体的沉积并不一定导致炎症，临床中也存在关节中有MSU晶体而无明显炎症的情况，游离脂肪酸和酒精的大量摄入往往也是急性反应的重要诱因，同时ROS又可作为炎症反应信号传导中的第二信使，调节其靶基因IL^-1β的表达，诱发炎症反应[7-8]。部分关节内沉积MSU晶体的患者会出现急性炎症反应，表现为急性痛风发作。当MSU晶体与巨噬细胞相互作用形成并激活NLRP3炎性体时，炎症反应开始。该过程由微管驱动的空间共定位线粒体促进，涉及α微管蛋白的乙酰化过程。由炎症激活的胱天蛋白酶1将IL^-1β前体转化为成熟IL^-1β，通过激活中性粒细胞和肥大细胞，进而释放大量促炎细胞因子、趋化因子和其他因子，如ROS、前列腺素E2和溶酶体酶来扩增炎症反应[9]。

MSU诱导的痛风炎症反应是由Nrf2/HO-1抗氧化信号通路中的特定机制介导，核因子相关因子（nuclear factor erythroid-2-related factor 2, Nrf2）及其介导的抗氧化系统可稳定机体的OS状态，而MSU的产生可激活病理性Nrf2信号，触发OS反应引起炎症反应，同时多种来源的ROS也是NLRP3介导IL-1β分泌的关键因素。综上所述，痛风发作时，炎症小体与OS因子可相互作用、相互影响，在发生炎症反应的同时也发生OS反应。

2 AGA与OS反应

AGA发作时，机体的OS反应同时被激活，该反应是由于ROS的产生与抗氧化机制间的不平衡导致的[10-11]。ROS在生理条件下的产生是生命活动所必需的，涉及多种转换机制，如吞噬细胞的杀菌活性、信号传导、细胞周期的调节和氧化还原状态[12]。氧化转换机制是由ROS和促炎细胞因子共同触发，ROS具有高度化学反应活性，在特定条件及浓度下才能造成损伤，对不同的生物分子均可造成损害，如膜脂的过氧化、线粒体的损伤等，进而加重OS反应[13]。AGA是由于人体嘌呤代谢紊乱、尿酸产生过多、排泄不良导致MSU结晶或UA在细胞外液形成超饱和状态，UA分子沉积在关节部位，现代分子生物学对其分子机理开展了大量研究。

2.1 UA与OS反应

当体内UA水平升高时，许多炎症因子信号被激活，体内炎症因子的释放和OS反应的发生加速了AGA的发作，UA的有害作用主要归因于其触发ROS的形成并激活NLRP3[14]。体外实验表明，高UA模型大鼠的脂肪细胞组织中抗氧化作用降低，而氧化酶的活性提高，加重OS反应[15]。Sautin等用可溶性UA培养小鼠脂肪细胞，发现细胞内ROS随UA摄取的增加而增加，说明可溶性UA可刺激成熟脂肪细胞的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH）氧化酶活性和ROS生成增加[16]。可溶性UA在体内刺激NADPH氧化酶增加其活性，使ROS增多，进而激活丝裂原活化蛋白（mitogen-activated protein, MAP）激酶p38和细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases, ERK1/2），降低NO利用度，导致蛋白质亚硝化和脂质氧化增加。高UA可以激活脂肪细胞氧化还原依赖的信号转导通路和OS反应，破坏脂肪组织氧化稳态。汪善锋等对痛风患者与健康成人的临床症状资料及OS因子等实验室检查结果进行对比分析，发现痛风患者UA、C-反应蛋白（C-reactive protein, CRP）和晚期氧化蛋白产物（advanced oxidation protein products, AOPP）明显升高，而超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）明显降低，说明UA升高激发了OS反应[12]。

2.2 线粒体与OS反应

线粒体是细胞内能量代谢中心，也是氧化磷酸化的主要场所，可持续产生ROS。ROS是由呼吸链的电子传递链复合物向O₂的电子转移产生，这被认为是线粒体产生ROS的主要来源[17]。研究表明，OS可通过线粒体依赖性和非依赖性途径引起细胞凋亡[18]。迄今为止，除呼吸链电子转移外，约10种潜在的线粒体ROS生成系统也被确认为线粒体氧离子和H₂O₂的来源，其中较常见的两个系统为α-酮戊二酸脱氢酶和丙酮酸脱氢酶，二者均具有氧化作用[19-20]。值得注意的是，线粒体产生大量的H₂O₂，这与NADPH的增加有关，这种升高的氧化剂负荷会增加线粒体复合物额外产生ROS，反过来又增加细胞的OS反应，促进细胞死亡[21]。

2.3 氧化酶与OS反应

NADPH氧化酶、黄嘌呤氧化酶、脂氧合酶、环氧合酶等可以催化其他物质，通过花生四烯酸通路和有机化合物的自氧化反应释放ROS，其中NADPH氧化酶是ROS的主要来源之一[22-23]。NADPH氧化酶在多个细胞中存在，除吞噬细胞外，内皮细胞、成纤维细胞和软骨细胞等非吞噬细胞也含有NADPH氧化酶成分，并可产生氧自由基[24-25]。氧离子（O₂^-）的主要来源之一是渗入滑膜的中性粒细胞及巨噬细胞的NADPH氧化酶。O₂^-作为超氧自由基，可损伤内皮细胞和细胞外基质，增加微血管的通透性，促进中性粒细胞向炎症病灶迁移。O₂^-也可以转化为其他更具侵略性的ROS，如羟基自由基（HO^-），它是O₂^-与游离铁或铜离子作用时产生的，也能加重OS反应[25]。体内UA浓度较高时会引起血管内皮损害，导致NADPH氧化酶增多，其产生的超阴离子将加速OS反应，对机体造成损害[26]。

2.4 纤维滑膜细胞与OS反应

与软骨细胞相比，成纤维滑膜细胞（fibroblast-like synoviocytes, FLS）产生更多的SOD、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase, GPx）。虽然这些细胞构成先天免疫反应的一部分，但由于NO^-、O₂^-、OH^-、RO^-、ROO^-、电子不稳定分子（如H₂O₂）、次氯酸、臭氧的增加而触发OS过程[27-28]。Zamudio-Cuevas等采用75 μg/mL的MSU晶体刺激人体FLS并培养24 h，发现在MSU晶体刺激下FLS存活率下降30%，细胞凋亡率增加42%，且刺激后FLS显示H₂O₂含量增加2.1倍、O₂和NO水平增加1.5倍，同时MSU晶体引起FLS形态结构的改变，如内质网增厚和不连续、形成空泡和错误折叠的糖蛋白等[29]。结果证明，MSU晶体诱导FLS释放ROS和 RNS物种，随后激活OS反应，氧化相关蛋白质，改变细胞内质网的氧化状态，从而导致FLS凋亡。

3 抗OS反应

3.1 机体固有的抗OS机制

由于OS反应对机体有损害，所以生物体为对抗OS反应开发一种合适的抗氧化防御系统，以保护细胞免受ROS的有害影响。细胞的抗氧化机制，由多种第二相解毒酶组成，如SOD类、过氧化氢酶（catalase, CAT）、谷氧还蛋白、谷胱甘肽S转移酶、谷胱甘肽还原酶、GPx、过氧化还原蛋白、两种硫氧还蛋白异构体（TRX1和TRX2）以及非酶谷胱甘肽和谷胱甘肽二硫化物等[30]。机体中天然产物多糖和相关的倍半萜二醛类似物也正在作为潜在的抗炎药用于治疗中性粒细胞驱动的炎症性疾病，如在MSU晶体诱导的AGA小鼠模型中可以抑制中性粒细胞的浸润和ROS的产生[31]。研究发现，机体在OS反应末期会产生氧化蛋白AOPP，破坏机体多种分子，诱发炎症，而SOD是机体固有的氧自由基清除剂，能够阻断脂质的OS反应进程，促进氧自由基的歧化反应，保护细胞，且SOD与AOPP间存在负相关关系，可以通过提升SOD水平抑制OS反应进程[17]。UA仅在亲水条件下可作为一种有效的抗氧化剂，保护内皮细胞免受细胞外产生的ROS的氧化，但这种环境条件也是其发挥抗氧化功能的主要限制[32]。机体固有的抗氧化反应机制易被干扰，而使其失去抗氧化作用，故在AGA发作时由于ROS的大量产生，线粒体被破坏、AOPP升高、膜脂氧化等过程均被激活，与机体抗氧化机制的平衡被打破，所以仅依靠机体本身进行抗氧化、抗炎治疗有一定局限性。

3.2 药物的抗OS机制

《痛风管理指南》指出，AGA的首选治疗药物是非甾体抗炎药、皮质类固醇和秋水仙碱（colchicine, COL），其药物作用机制多涉及抗OS反应[1]。最早被用于治疗AGA的COL具有较好的抗氧化作用，COL已被证明可以衰减脂质过氧化和稳定细胞膜，显著降低缺血再灌注损伤肌肉组织中丙二醇、TNF-α和IL-1β的水平，并提高SOD活性，抑制OS反应和炎症反应[33]。王稼农等使用不同浓度的COL饲养斑马鱼，发现在COL进入机体内初期，SOD活性明显提升，体内的抗氧化机制被促进，但长时间后SOD活性下降，且COL对不同内脏及器官组织中的SOD活性提升效果存在显著差异[34]。近年来长期临床应用发现COL的副作用较严重，现已被其他药物替代。

目前临床中治疗AGA较常用的双氯芬酸钠、塞来昔布等药物也被证实具有抗OS作用。Boarescu等指出，双氯芬酸钠可抑制大鼠血清和组织中巨噬细胞上表达型一氧化氮合成酶的表达，减少氮化物的生成，降低大鼠血清和组织的总氧化状态水平，提高总抗氧化能力和总硫醇水平，进而减少OS反应的发生[35]。依托考昔的抗氧化原理是对选择性环氧化酶-2（cyclooxygenase-2, COX-2）有抑制作用，而COX-2通过氧化反应可生成前列腺素，并通过脱氢酶等催化形成电羰基衍生物（EFOX），其在COX-2/Nrf2信号通路中具有重要作用[36]。COX-2与Nrf2通过EFOX相互作用，EFOX可诱导Nrf2分解并抑制环氧氯丙烷相关蛋白1的功能，从而激活Nrf2/ARE内源性抗OS通路[37]。布洛芬在体内也可以保护部分SOD和CAT的活性，阻止OS的发生[38]。ROS是在AGA发作的过程中产生的，因此，抗氧化剂维生素C对痛风发作具有有利的影响[39]。其他抗氧化分子，如没食子酸，可抑制成纤维细胞中促炎细胞因子IL-1β和IL-6及多种趋化因子的基因表达，从而抑制机体OS反应[40]。

生物制剂——尿酸氧化酶（urate oxidase, Uox）类药物也被应用于AGA的临床治疗，Uox是一种可参与嘌呤分解代谢的酶，能将UA氧化为尿囊酸排出体外。与多数动物相比，高等灵长类动物缺乏Uox，人类的进化很可能使Uox基因沉默[41]。自然界中也存在多种能够分解UA的氧化酶/嘌呤酶，如黄曲霉来源、微细菌ZZJ4-1来源、假丝酵母来源、枯草芽孢杆菌来源等[42]。部分Uox类药物半衰期短，可快速缓解AGA症状，但不适用于慢性痛风患者，且部分药物长期使用会产生抗药性，且由于使用方法均为注射给药，患者的顺应性较差[43]。因此，Uox生物制剂类药物在给药方式及免疫原性问题方面有待进一步研究。

痛风属于中医“痹症”范畴，治疗多用祛风湿、止痹痛类药物。研究表明，中药材的许多有效成分同样具有抗OS作用，如秦艽提取物可以提高AGA大鼠组蛋白去乙酰化酶1（SIRT1）和抑癌基因（p53）蛋白乙酰化的表达，降低miR-34a和p53蛋白表达，激活抗氧化物质的活性，减轻OS对机体的损伤[44]。黄柏的有效成分提取物，如醇类提取物、水类提取物均具有抗OS作用，但醇类提取物中酚类和类黄酮物质浓度更高，类黄酮物质可以清除体内的氧自由基，抗OS效果更好[45]。槲皮素、木瓜提取物等通过提高机体内部SOD水平发挥抗氧化剂的作用，降低炎症介质（IL-1β和NO）的水平来抑制AGA大鼠模型的炎症[46-47]。白藜芦醇也具有抗OS、抗炎的作用，其主要通过抑制MSU诱导巨噬细胞产生的炎症反应，并调节Nrf2/HO-1信号通路，提高巨噬细胞抗氧化能力，提高机体SOD水平，减少ROS的激活，发挥抗OS作用[48]。此外，中成药也能阻止机体OS反应的发生，如痛风康宁方、资生肾气丸等均可缓解机体OS反应，减轻关节等组织的损伤[49-50]。

4 小结

通过AGA的分子、细胞和病理生理机制，可以证实OS反应对AGA急性发作有重要影响。AGA的高尿酸状态及其形成的MSU晶体不仅可以激活炎症小体诱发急性炎症反应，也可破坏线粒体、滑膜细胞等激活OS因子从而诱发OS反应。发生OS反应的关键因素ROS也可诱发炎症反应，使两种反应相互影响、相互催化，不断加重AGA患者病情，因此探究抑制ROS生成与增强抗OS作用对AGA的治疗至关重要。

线粒体正常条件下持续产生的ROS机制与细胞内生理和病理条件产生的ROS相关，但线粒体病理性ROS的具体产生位点及其在原位和体内的运作机制尚未明确，该机制可在抑制OS反应中发挥重要作用，为AGA分子治疗提供新的方向。同时，在通过抗OS反应治疗AGA时，中药、西药及生物制剂对OS过程均有一定的阻断或缓解作用，其中大多通过调节抗氧化信号通路提高抗氧化酶活性。SOD是机体抗氧化的第一道防线，其属于Nrf2内源性抗氧化通路的下游酶，可通过降低ROS水平抑制OS反应进程。但在与OS相关的信号通路中其他抗氧化酶发掘较少，因此对该通路上游、中游的其他相关因子进行发掘及运用可在早期发挥更好的抗氧化作用。其次，在与AGA相关炎性因子研究中，可拓展其与ROS的联系，通过缓解炎症反应从而减轻OS反应。不同阶段的抗氧化因子都可能阐明抗氧化剂在开发新的治疗靶点中的潜在作用，这些靶点旨在阻断或缓解参与局部和全身性关节损伤的OS反应途径，并为AGA患者提供新的治疗方法。

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