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不同给药方案对治疗儿童咳嗽变异性哮喘的临床效果分析

发表时间:2024年06月28日阅读:157次 下载:55次 下载 手机版

作者: 娄南南 1 郭晶 1 马香 1, 2 盖中涛 1, 2

作者单位: 1. 山东大学附属儿童医院呼吸科(济南 250000) 2. 济南市儿童医院呼吸病重点实验室(济南 250000)

关键词: 儿童 哮喘 咳嗽变异性哮喘 ICS+LABA ICS+LTRA

DOI: 10.12173/j.issn.1004-5511.202403150

基金项目: 济南市临床科技创新项目(202225022)

引用格式: 娄南南, 郭晶, 马香, 盖中涛. 不同给药方案对治疗儿童咳嗽变异性哮喘的临床效果分析[J]. 数理医药学杂志, 2024, 37(6): 418-424. DOI: 10.12173/j.issn.1004-5511.202403150

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摘要| Abstract

目的  探讨儿童咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma,CVA)常见治疗方案临床疗效与最佳治疗疗程。

方法  回顾性分析2019年10月至2022年6月在山东大学附属儿童医院接受治疗的CVA患儿临床资料,按照治疗方案不同分为吸入型糖皮质激素联合长效β2受体激动剂(ICS+LABA)或ICS联合白三烯受体拮抗剂(ICS+LTRA)两组,比较两组患者疾病控制情况与咳嗽症状复发率。

结果  共纳入187例患者,其中ICS+LABA组50例、ICS+LTRA组137例。两种方案在CVA控制率(92.0% vs. 89.8%)、咳嗽症状复发率(4.0% vs. 11.7%)方面差异无统计学意义(P>0.05)。相较于ICS+LABA,ICS+LTRA方案在治疗16周时疗效最显著。

结论  ICS+LABA、ICS+LTRA治疗儿童CVA疗效相当,可根据患儿年龄及患者意愿进行选择,为了达到更好的临床控制,建议至少用药16周。

全文| Full-text

咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma,CVA)是哮喘的一种特殊类型,咳嗽是其唯一或主要临床表现,无明显喘息、气促等症状,但存在慢性气道炎症、气道高反应性及气道重塑等与哮喘类似的病理特征[1-4]。研究表明,CVA在儿童慢性咳嗽中占41.95%,在学龄儿童中占48.3%,在5岁及以下儿童中占31.8%,是中国儿童慢性咳嗽最常见的原因之一[5-7]。由于CVA的慢性炎症改变可以导致肺功能发育不良及慢性肺损伤等严重后果,因此,及时有效的治疗策略显得尤为重要。目前,国内外指南中关于成人及儿童CVA用药疗程的描述均不明确[1,8-11]。《中国儿童咳嗽诊断与治疗临床实践指南》提出儿童CVA用药疗程至少需8周[9]。然而,临床实践中用药8周的患儿停药后易复发,提示治疗8周可能不足以较好地控制CVA。因此,本研究通过回顾性分析儿童CVA患者的临床资料及疾病转归,比较临床常用的两种治疗方案吸入型糖皮质激素(inhaled corticosteroids,ICS)联合长效β2受体激动剂(long-acting β2-agonist,LABA)或ICS联合白三烯受体拮抗剂(leukotriene receptor antagonists,LTRA)治疗CVA的临床疗效及显效时间,旨在为儿童CVA的用药及疗程选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2019年10月至2022年6月在山东大学附属儿童医院接受治疗并规律随访的CVA患儿,收集患儿的年龄、性别、咳嗽病程、肺功能、呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)等临床资料。本研究获山东大学附属儿童医院伦理委员会审核批准(SDFE-IRB/T-2023008),并被同意免除书面知情同意。在分析之前,所有个人识别数据均经过匿名化和去识别化处理。

研究对象纳入标准:①年龄为3~14岁;② 确诊为CVA;③坚持随访至少8周,且随诊次数≥3次;④临床资料完整。排除标准:①首次确诊不在本院;②患有异常出血或凝血功能障碍并伴有心血管疾病;③并发消化道疾病;④治疗期间,合并百日咳、结核、支原体等并被确定为感染性咳嗽。

CVA诊断标准:①咳嗽持续>4周,常在运动、夜间和(或)凌晨发作或加重,以干咳为主,不伴有喘息;②临床上无感染征象,或经较长时间抗生素治疗无效;③抗哮喘药物诊断性治疗有效;④排除其他原因引起的慢性咳嗽;⑤支气管激发试验阳性和(或)呼气峰值流量(peak expiratory flow,PEF)日间变异率(连续监测2周)≥13%;⑥个人或一、二级亲属过敏性疾病史,或变应原检测阳性;以上1~4条是诊断基本条件[12]。

1.2 治疗与随访方法

将纳入患者按照治疗方案的不同分为ICS+LABA组与ICS+LTRA组,其中ICS+LABA组使用布地奈德福莫特罗粉吸入剂(阿斯利康,规格:160 ug/ 4.5 ug /吸或80 ug / 4.5 ug/吸)或沙美特罗替卡松吸入粉雾剂(葛兰素史克,规格:50 ug /100 ug/泡或 50 ug/ 250 ug/泡)吸入治疗;ICS+LTRA组使用布地奈德吸入气雾剂(鲁南贝特制药有限公司,规格:0.1 mg/揿)或丙酸氟替卡松吸入气雾剂(葛兰素史克,规格:125 ug/揿)吸入联合孟鲁司特钠咀嚼片(默沙东,规格:4 mg/片或5 mg/片)口服治疗。

记录首次确诊时患儿的年龄、性别、病史、肺功能和FeNO 值作为基线数据。随访时间根据《支气管哮喘防治指南(2020)》[11]“通常起始治疗后每2~4周复诊,以后每1~3个月随访1次”及临床经验设置为起始治疗后第2周、4周、8周、12周、16周、20周、28周、36周、48周,共随访9次。

1.3 疗效评价

结局指标包括疾病控制情况与是否复发。疾病控制情况分为控制、未控制两个等级,控制指在过去4周内日间和夜间均无咳嗽症状,无缓解药物使用,无哮喘引起的活动受限;未控制指在过去4周内日间和(或)夜间咳嗽症状>2次/周,使用缓解药物次数>2次/周,存在哮喘引起的活动受限 [11]。疾病复发指达到临床缓解并维持3个月后,再次出现刺激性干咳,咳嗽性质及特点与CVA相同。

1.4 辅助检查

1.4.1 肺通气功能

肺通气功能测试结果根据《中国儿童肺功能系列指南》分为正常与异常两类。正常标准:①第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second,FEV1)占预计值的百分比(FEV1%)≥80%,FEV1与用力肺活量(forced vital capacity,FVC)的比值(FEV1/FVC)≥92%及用力呼出气量为25%肺活量时的平均流量(FEF25)≥65%;②总气道阻力(外加频率为 5 Hz时的气道阻力值,R5)、中心气道阻力(外加频率为 20 Hz时的气道阻力值,R20)及周边弹性阻力(5 Hz时的呼吸系统电抗值,X5)<120%。异常标准:①FEV1%<80%或FEV1/FVC<92%;②R5、R20、X5中任一项指标≥120%[13-14]。

1.4.2 呼出气一氧化氮

根据美国胸科学会(American Thoracic Society,ATS)/欧洲呼吸学会(European Respiratory Society,ERS)的临床指南进行测量和解释,将FeNO结果分为正常与异常两类。正常标准:FeNO<25 ppb(>12岁)或FeNO<20 ppb(≤12岁);异常标准:FeNO≥25 ppb(>12岁)或FeNO≥20 ppb(≤12岁),对12岁以下儿童,年龄每减小1岁,FeNO界值降低1 ppb[15-17]。

1.5 统计分析

使用SPSS 25.0软件进行统计分析。偏态计量资料以中位数(M)和四分位数(P25, P75)表示,组间比较采用非参数检验;计数资料以例数(n)和百分比(%)表示,组间比较采用卡方检验。针对不同随访节点分别构建多因素Logistic回归方程,将单因素分析中存在组间分布异质性的协变量纳入Logistic回归方程进行调整,以未控制和复发为阳性事件、以ICS+LABA组为对照,分析ICS+LTRA组的显效时间,以及相较于ICS+LABA组ICS+LTRA治疗对结局事件的影响,优势比(odds ratio, OR)越接近于0,提示药物保护性效果越好。该多因素分析为探究性分析,未进行多重性校正。双侧P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

共纳入187例患者,其中ICS+LABA组50例、ICS+LTRA组137例,两组患者就诊时在性别、年龄、肺通气功能方面差异有统计学意义(P<0.05),但在咳嗽病程和FeNO水平方面差异无统计学意义(P>0.05),详见表1。

  • 表格1 187例CVA患儿的基线资料(n, %)
    Table 1.Basic characteristics of 187 children with CVA(n, %)
    注:*代表偏态计量资料,以中位数(M)和四分位数(P25,P75)表示。

2.2 治疗与随访总体情况

187名CVA患儿的随访资料共追溯了48周,随着随访时间的延长,越来越多的患儿停止治疗,当治疗至用药第48周时患儿数量较少,因此仅对患儿0~36周的随访数据进行分析,不同随访点用药患儿数量分布详见图1。

  • 图1 不同用药时间下两种治疗方案的患儿数量分布
    Figure 1.The number distribution of patients with two treatment regimens under different medication duration

2.3 不同治疗时间两种方案疗效比较

治疗至8周时两种用药方案CVA控制率均 >75%,在治疗8周后的各随访时间用药方案的有效率均明显高于用药8 周时的有效率,详见表2。

  • 表格2 两种方案在不同治疗时长时的用药人数及疾病控制情况
    Table 2.The medication number of patients and disease control status of two regimens at different treatment durations

2.4 随访第36周时两种方案的疗效对比

随访至第36周,在CVA控制率方面,ICS+LABA组为92.0%(46/50),ICS+LTRA组为89.8%(123/137),差异无统计学意义(χ2=0.031,P=0.861);在CVA复发率方面,ICS+LABA组为4.0%(2/50),ICS+LTRA组为11.7%(16/137),差异无统计学意义(χ2=1.679,P=0.195)。

2.5 两组用药方案及显效时间比较

ICS+LABA组、ICS+LTRA组在治疗第8、12、16、20、28周时在CVA 患儿疾病控制方面差异无统计学意义,P值均>0.05。相较于ICS+LABA组,ICS+LTRA组在用药第16周时疾病症状改善最明显(OR值更接近于0),详见表3。

  • 表格3 两种方案疾病控制疗效与最佳显效时间比较
    Table 3.Comparison of efficacy and effective time of two treatment regimens

3 讨论

全球哮喘防治倡议以及中国的《支气管哮喘防治指南》《咳嗽的诊断与治疗指南》均认为CVA的治疗原则与典型哮喘相同,大多数患者使用布地奈德吸入气雾剂或丙酸氟替卡松吸入气雾剂、布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂或沙美特罗替卡松粉吸入剂治疗有效,治疗时间在8周以上,但也有少数患者停药后会再复发,因此需要长期治疗[1, 10-11]。美国胸科医师学会(The American College of Chest Physicians, ACCP)指南建议,CVA患者首选是布地奈德吸入气雾剂或丙酸氟替卡松吸入气雾剂,其次是孟鲁司特钠咀嚼片[18]。对于单用布地奈德吸入气雾剂或丙酸氟替卡松吸入气雾剂疗效不佳或者气道炎症严重的CVA患者,可考虑加用孟鲁司特钠咀嚼片治疗[11, 19]。目前,相关研究认为延长CVA患儿用药疗程可使其受益,而最优治疗时长仍需大量临床及基础研究提供相关证据[20-21]。本文将儿童CVA治疗中常用的两种治疗方案纳入研究,深入探讨CVA的用药及疗程。

本研究发现,ICS+LABA、ICS+LTRA两种治疗方案均可有效缓解CVA患儿咳嗽症状,与既往研究相似[22-24]。唐晓林等使用布地奈德福莫特罗治疗CVA 4周,血清炎症因子水平较孟鲁司特组明显降低,且安全性较高[25]。高厚桂等使用沙美特罗替卡松粉吸入剂治疗CVA总有效率为93.10%,且所需时间更短,无明确副作用[26]。哮喘具有反复发作性,本研究发现ICS+LABA、ICS+LTRA组治疗CVA复发率分别为4.0%、11.7%,差异无统计学意义。既往研究表明,在患有CVA的幼儿中,通过在布地奈德吸入气雾剂中添加孟鲁司特,咳嗽的复发率显著降低[27]。应用布地奈德吸入气雾剂联合孟鲁司特钠咀嚼片治疗8周后,CVA患儿肺功能显著改善,体内炎症因子水平明显降低,并且未增加不良反应发生率[28]。然而,布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂或沙美特罗替卡松粉吸入剂的使用需要特殊的吸入技巧,仅适合于5岁以上儿童使用,限制了儿童CVA治疗的药物选择性。本研究发现ICS+LABA、ICS+LTRA两种治疗方案在咳嗽症状控制以及复发方面差异无统计学意义,证明两种方案在CVA治疗效果上是等效的,但对于低年龄段儿童和不能掌握吸药技巧的大龄儿童,布地奈德吸入气雾剂或丙酸氟替卡松吸入气雾剂联合孟鲁司特钠咀嚼片可能是更好的选择。

早期研究显示,在CVA患者中应用布地奈德吸入气雾剂治疗12个月后可显著改善诱导痰液的IL-5和IL-10水平,并减少嗜酸性粒细胞的数量,认为长期使用布地奈德吸入气雾剂治疗对于完全消除气道炎症必不可少[29]。Yi等研究显示,尽管为期2个月的布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂治疗可使CVA患者在咳嗽评分、痰液嗜酸性粒细胞计数、FeNO水平和肺功能方面有所改善,但小气道功能障碍在抗哮喘治疗后仍持续存在,提示CVA需要较长时间的治疗[30]。本研究发现治疗8周时两种用药方案疾病控制率均高于75%,且8周后各随访时间用药方案疾病控制率均高于8 周时,提示长期用药可更好地控制哮喘症状、避免疾病复发。本研究还发现,相较于ICS+LABA,ICS+LTRA组在用药第16周时咳嗽症状改善更明显,因此建议儿童CVA治疗时间至少维持在16周及以上。

本研究对ICS+LABA、ICS+LTRA两种治疗方案进行了比较并探索了用药疗程,且总样本量较大、随访时间相对较长,贴合临床实际,利于临床实践。本研究也存在一些局限性。首先,本研究为回顾性研究,可能会增加选择偏倚;其次,鉴于用药方案选择有年龄限制,导致两组人数分布不均,基线数据同质性略差,但相关数据已采用逆概率加权来均衡混杂因素可能的影响。未来将开展前瞻性调查,以期获得更高质量的数据以指导临床。

综上所述,本研究发现ICS+LABA、ICS+LTRA两种方案治疗儿童CVA疗效相当,可根据患儿年龄及患者意愿进行选择,为了达到更好的临床控制,建议至少用药16周。

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