骨质疏松症（osteoporosis，OP）是一种全身性骨微观环境代谢疾病。巨噬细胞极化是指巨噬细胞响应某些微环境改变后的一种活化状态，这种状态下形成的M1、M2型巨噬细胞分别从增加骨吸收、破骨细胞形成及成骨细胞形成方面发挥作用，影响骨微环境。中医药治疗OP也是通过调节骨微环境代谢，从而增加骨吸收、破骨细胞形成。本文从巨噬细胞极化角度出发，阐释中医药在抑制M1型巨噬细胞及促进M2型巨噬细胞上发挥作用，进而抑制骨吸收，抑制破骨细胞形成，增加成骨细胞形成，以发挥调节OP骨微环境代谢的治疗作用。

随着人类寿命的延长，骨质疏松症（osteoporosis，OP）的患病率也在逐年上升。有数据显示，截至2040年，全球OP骨折高风险人群将达到3.16亿，OP不仅对人类健康发展有着重要影响，更在社会公共医疗资源中占据一定比重[1]。由于OP的发病机制尚未明确，在治疗方面，现代医学主要采用抑制骨吸收的药物，但其疗效的不确定性和潜在副作用在一定程度上限制了其临床应用[2]。OP在中医学体系中归为“骨枯、骨萎”范畴，中医学的整体观念及辨证论治特点不仅在OP的治疗中取得了安全且有成本效益的反馈，更在因人而异、随证选方的指导下取得了良好的疗效[3]。

巨噬细胞极化是指巨噬细胞响应某些微环境改变后的一种活化状态，这种状态下形成的M1、M2型巨噬细胞分别从增加骨吸收、破骨细胞形成及成骨细胞形成方面发挥作用，影响骨微环境[4]。中医药治疗OP也是通过调节骨微环境代谢，增加骨吸收、破骨细胞形成，以达到治疗目的[5]。巨噬细胞极化后形成的M1型巨噬细胞在骨吸收和破骨细胞形成中参与骨微环境调整，从而影响OP的治疗[6]。极化后形成的M2型巨噬细胞与骨髓间充质干细胞相互作用，而骨髓间充质干细胞作为成骨细胞的前体细胞，在成骨细胞成熟中发挥着重要作用，说明M2型巨噬细胞可以影响成骨细胞的形成，从而在OP的治疗中发挥作用[7]。抑制破骨细胞形成与促进成骨细胞分化是OP治疗的主要思路[8]，因此巨噬细胞极化对于成骨细胞和破骨细胞的影响为OP的治疗提供了新思路。研究显示，巨噬细胞极化后形成的M1型和M2型巨噬细胞在微环境改变的情况下能相互转化[9]，这意味着巨噬细胞骨微环境中破骨细胞与成骨细胞的调节是双向的，这种相互作用与中医学中的整体观念相契合，因此从巨噬细胞极化角度探讨OP的治疗思路有一定的科学依据。本文将巨噬细胞极化对于成骨细胞与破骨细胞的双向调节作用与中医学中的整体观念相结合，探讨中医药治疗OP的思路，以期为中医药治疗OP提供理论依据。

1 巨噬细胞极化与OP

OP的病理基础为骨质流失，与年龄、性别具有相关性，好发于50岁以上人群，女性发病率约为男性的3~4倍[10-11]。除年龄、性别因素，OP的发生和病情进展与炎症反应存在较密切的关系，巨噬细胞的功能障碍及其诱导的炎症反应也参与骨质流失的病理过程[12-13]。巨噬细胞是循环在血液中的单核细胞由于炎症或损伤分化而来，这种分化取决于局部微环境中的因子，这些因子决定着不同的巨噬细胞表型，主要包括M1促炎和M2抗炎两种，两种表型在微环境因子的改变中可以相互转化[14]。OP患者的骨吸收率增加，成骨进行性受损，这个过程也是骨微环境代谢的过程，破骨细胞在其中起着重要作用，破骨细胞使骨呈骨吸收的状态，使得骨质疏松发展，而成骨细胞则是骨组织形成的主要细胞，在OP微环境代谢中起着促进骨形成的积极作用。Loi等发现M1型巨噬细胞在微环境因子改变诱导极化为M2表型时，大鼠前成骨细胞加快了分化为成骨细胞的能力，但该微环境因子不能直接作用于大鼠前成骨细胞，从而加快其分化进程，这说明M2表型巨噬细胞使大鼠前成骨细胞分化能力增加[15]。肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是上述局部微环境中促使巨噬细胞极化为M1表型的重要诱导因子，也是M1型巨噬细胞的产物[16-18]。OP患者的TNF-α高表达，是由于在骨代谢过程中，TNF-α使破骨细胞的分化呈加快状态，成骨细胞的分化呈低表达[19-20]。总之，通过调节巨噬细胞表型可以调节骨吸收和骨形成，这意味着巨噬细胞极化可作为OP治疗的新思路。

2 中医药参与巨噬细胞极化

巨噬细胞极化的过程由其局部微环境中多种因子诱导调控，近年来，中医药以多靶点、低毒性的优势，在调节免疫微环境因子中发挥着重要的作用。有证据表明，中医药复方、单味药或是有效成分方面都可以从不同通路调控巨噬细胞极化，从而发挥抗炎、修复、保护作用[21]。李捷凯等的研究发现，中医药通过抑制M2型巨噬细胞极化，下调其局部微环境中巨噬细胞趋化因子的表达，从而改善肿瘤患者的免疫状况[22]。高莉萍等的研究发现，运用某些活血化湿类药物组成的汤剂可以抑制M2型巨噬细胞极化，从而减轻非小细胞肺癌的侵袭[23]。足三里在治疗膝骨性关节炎和风湿性关节炎中发挥着双向作用，分别为提高白介素10等抗炎因子和降低白介素1β等促炎因子在风湿性关节炎大鼠血清中的表达，这种双向调节作用是由足三里促进M2型巨噬细胞极化、抑制M1型巨噬细胞极化而产生[24]。钱佳燕等的研究显示，中医药可以通过调控巨噬细胞M1和M2表型的平衡，从而达到治疗结核性溃疡的目的[25]。大青叶提取物靛蓝可以通过调节巨噬细胞局部微环境下的IL-4趋化因子，促进M2型巨噬细胞极化[26]。芍药甘草汤在抑制M1型巨噬细胞极化的过程中伴随着下调巨噬细胞氧化磷酸化蛋白的表达[27]。中医药在调控巨噬细胞极化的进程中具有多途径和双向作用的特点，这与巨噬细胞极化的过程和特点吻合，因此，通过中医药调节巨噬细胞局部微环境趋化因子平衡与M1、M2型巨噬细胞的转化从而达到某些治疗的目的具有一定的科学依据。

3 中医药调控巨噬细胞极化治疗OP的治疗思路

3.1 从阴阳学说论治

中医学阴阳学说体系认为，世界上一切物质都可以用阴阳划分，温煦、推动作用即为阳，滋润、抑制作用即为阴，二者相互联系，相互转化，具体表现为阴极化阳、阳极化阴，这种特性与巨噬细胞极化在局部微环境趋化因子的改变下可以互相转化相契合。在现代医学指导下，OP的治疗药物主要分为抑制骨吸收和促进骨生成两类，抑制骨吸收的药物属阴，促进骨形成的药物属阳。淫羊藿作为常用的补阳药，其主要成分淫羊藿苷可以通过促进成骨细胞分化和M2型巨噬细胞极化，从而发挥治疗OP的作用[28]。枸杞子是经典的补阴药，具有抗骨质疏松的作用，其有效成分枸杞多糖可以抑制M1型巨噬细胞极化[29]。中医药可以通过调和阴阳改变巨噬细胞局部微环境中的趋化因子，从而抑制M1型巨噬细胞极化，促进M2型巨噬细胞极化，从阴阳学说来看调控巨噬细胞极化治疗OP具有可行性。

3.2 从肾主骨论治

《素问·上古天真论》中提出女子四七筋骨坚而七七衰，男子三八筋骨强劲而七八衰的生理现象，且认为其与天癸密切相关。《素问·上古天真论》中对人体功能衰退的描述与OP中骨流失的年龄节点相似，而中医学认为天癸由肾中精气化生，且天癸在人体筋骨壮盛衰竭中所发挥的重要作用是由肾中精气决定的，《素问·阴阳应象大论》中也提出“肾主骨”理论，因此OP的中医药治疗可采用“补肾原则”[30]。韩秋革等在观察小鼠破骨细胞分化的实验中，给予小鼠补肾类中药汤剂后发现，此类药物通过抑制M1型巨噬细胞极化影响破骨细胞的形成[31]。肾气丸被证实可以通过促进M2型巨噬细胞极化加快成骨前体细胞的合成，最终通过促进成骨细胞分化影响骨生成[32]。因此，肾对于OP的治疗作用可以分别从抑制破骨细胞生成与促进成骨细胞分化两方面论治。

3.3 从血论治

OP依据气血津液辨证属气滞血瘀证。中医学认为气具有推动血液运行的作用，而OP患者在病理状态下“气滞”而不能“行血”，从而导致气滞血瘀的形成。在现代病理生理研究中，在气滞血瘀状态下，患者血液微环境出现血液循环障碍、血小板黏附聚集、血液高黏甚至形成微血栓[33]。气滞血瘀中形成的有形产物就是“瘀”，而“瘀”其实是一种炎性状态。OP的症状与炎症密切相关，研究显示，活血化瘀类中药虎杖的提取物虎杖苷可以调控巨噬细胞极化，从而抑制炎症反应[34]；破血逐瘀类中药姜黄可以抑制免疫源性的促炎因子，从而抑制巨噬细胞极化，对抗炎症反应[35-36]。从血论治OP即通过中医药调控巨噬细胞极化，从而抑制局部微环境中的炎症反应，对OP治疗发挥积极作用。

4 小结

本文从巨噬细胞极化的角度探究其与OP的相关性，为中医药论治OP提供了一定的依据。目前中医学在临床中主要应用补肾助阳类中药治疗OP，本文根据OP的辨证分型与巨噬细胞极化的失衡或局部微环境中的趋化因子改变相结合，为骨微环境代谢的稳态平衡与OP的炎性反应治疗提供了新视角，但目前仅限于辨证思路的探讨，对OP治疗的靶向药物挖掘仍有欠缺。未来的研究有待深入挖掘巨噬细胞极化与OP发生发展的共同信号通路，结合网络药理学和生物信息分析，筛选相关差异蛋白，建立OP模型，并从中医药的角度进行体内外实验干预，为挖掘OP的中医药治疗方案，揭示中药对OP的干预机制，为寻找治疗OP新靶点及开发新药提供理论依据。

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