Richter综合征（Richter syndrome，RS）指在慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma，SLL）的背景下，疾病向侵袭性淋巴瘤进展转化的临床过程。RS转化是恶性血液病进展的一种临床表现，患者在出现RS转变时提示预后差。目前，全球范围内还未形成统一的RS治疗标准。本文回顾性分析2例从CLL向弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）转化的RS患者的治疗方案及预后，探讨化疗后采用造血干细胞移植或嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）免疫治疗等策略治疗RS的可能性，以为临床实践提供参考与借鉴。

Richter综合征（richter syndrome，RS）通常是指既往诊断为慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma，SLL）的患者在原发恶性疾病的基础上转化为侵袭性淋巴瘤，目前诊断RS的金标准是淋巴结活检[1-2]。临床CLL发生RS较多见，发病率为0.5%~1%，其中最常见的是CLL向弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）转化，即DLBCL型RS[1]。DLBCL型RS的主要治疗手段是利妥昔单抗联合蒽环类化疗药物，首选方案是R-CHOP和R-EPOCH[3-4]。本文回顾性分析赣南医科大学第一附属医院血液内科收治的2例RS患者的临床资料并进行文献复习，探讨化疗、造血干细胞移植及嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）免疫治疗等策略应用于RS的可能性。

1 病例资料

病例一，患者，男，54岁，2016年12月13日因淋巴结肿大入院，血细胞分析：白细胞37.64×10⁹·L^-1，红细胞4.63×1012·L^-1，血小板214×10⁹·L^-1，淋巴细胞比率86.6%，淋巴细胞计数32.61×10⁹·L^-1。EB病毒检测结果为阴性。浅表淋巴结彩超提示多发淋巴结肿大，最大者为左侧颈部（43 mm×21.8 mm）。骨髓细胞形态学：淋巴细胞系显著增生，占比84%，其中成熟小淋巴细胞占77.5%，幼稚淋巴细胞占6.5%。骨髓细胞流式免疫分析：淋巴细胞约占有核细胞的72.08%，主要为成熟B细胞，诊断为CLL（Rai Ⅱ期），因未达到治疗标准，予临床观察。2017 年10月9日，患者腹胀进行性加重，复查淋巴结较前明显肿大并融合，径达156 mm×118 mm，考虑疾病进展予FC方案（氟达拉滨50 mg d1-3，环磷酰胺500 mg d1-3）化疗，化疗后淋巴结大小未缩减。2017年11月28日，进行淋巴结活检免疫组化检查（表1）。淋巴结活检病理示：显微镜下淋巴结结构破坏，淋巴细胞广泛增生；部分中等大小细胞，核圆形或不规则，胞浆少，含幼淋细胞和副免疫母细胞；部分大细胞片状分布，核圆形，核仁明显，胞浆中等，似免疫母细胞，核分裂象多见，Ki67约60%阳性。根据免疫组化和病史，诊断为CLL/SLL转化为DLBCL，即DLBCL型RS，行R-CHOP方案（利妥昔单抗700  mg d0，环磷酰胺1 200  mg  d1，长春新碱2 mg d1，表柔比星120  mg d1，地塞米松5 mg d1-5）2程和R-EPOCH方案（利妥昔单抗700 mg d0，环磷酰胺1 200  mg  d1，长春新碱2 mg d1，表柔比星120 mg d1，依托泊苷180  mg d1-3，地塞米松5 mg d1-5）2程。2020 年8月返院行第3程R-EPOCH方案治疗，后续复查血常规等均恢复正常，骨髓流式残留比例为9.53%。2020年8月出院后至2022 年4 月，患者每6个月返院复查影像学及骨髓形态学等相关检查，疾病均未进展，病情评估处于部分缓解（partial remission，PR）状态，未住院化疗。2022年4月21日因“反复头晕、头痛半月，伴解鲜红色血便多次”返院，完善正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）结果示：颈部等多部位淋巴结肿大影，部分氟脱氧葡萄糖代谢增高；乙状结肠放射性浓聚影。提示患者病情进展，行第4程R-EPOCH方案化疗。至今为止明确疾病转化后，先后给予R-CHOP方案化疗2程及R-EPOCH方案化疗4程，病情评估处于PR状态。

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  表格1 病例一免疫学分析

  Table 1.Immunological analysis of the case 1

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病例二，患者，男性，54岁，2020年12月8 日因“双踝关节疼痛10余天，发现白细胞升高3天”入院，无发热、盗汗等不适。血常规、乳酸脱氢酶、超声结果见表2。EB病毒检测结果为阴性。骨髓形态学结果示：髓片成熟及幼稚淋巴细胞比率分别为79%和5%，血片成熟及幼稚淋巴细胞比率分别为82%和13%，见表3，考虑慢性淋巴细胞增殖性疾病。骨髓细胞形态图示：血片白细胞中，中性粒细胞数量下降并伴有核左移现象，未见幼稚细胞；髓片粒系占51.5%，红系占31.0%，粒 ∶ 红=1.66 ∶ 1，粒系中性粒细胞出现轻度核左移，并伴有中毒性改变，见图 1-A、图1-B。骨髓细胞流式分析示：在CD45/SSC点图门控分析后，CD19⁺细胞占有核细胞比例为72.1%，具体免疫组化结果见表4，结果示慢性淋巴细胞增殖性疾病。荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）检测提示12号染色体数目增加47.6%。出院诊断为慢性淋巴增殖性疾病，因未达到治疗标准，予临床观察。2021 年6 月11 日来院复查，骨髓形态学结果示：髓片成熟及幼稚淋巴细胞比率分别为83%和6%；血片成熟及幼稚淋巴细胞比率分别为73%和14%，见表3。骨髓细胞流式分析示：残留比例52.46%。免疫组化结果见表4。淋巴结活检（腹股沟处）结果示：淋巴组织存在增生性病变，考虑惰性小B淋巴细胞肿瘤，倾向诊断为淋巴结边缘区淋巴瘤。未达到治疗标准，暂予临床观察。2021 年9 月10 日，患者出现全身乏力，伴有腹部牵拉性疼痛，淋巴结呈进行性肿大，体重下降约3~5  kg，但未伴有发热或盗汗等全身症状。血常规、生化、超声结果见表2。骨髓形态学示：髓片成熟及幼稚淋巴细胞比率分别为84%和11%；血片成熟及幼稚淋巴细胞比率分别为77%和16%。骨髓细胞流式分析示：残留比例82.4%。病理检查（右颈部淋巴结）诊断明确为CLL（Rai Ⅲ期），免疫组化具体结果见表4，对比上次免疫组化结果，此次CD5阴性，CD25阳性，提示存在表型异常的单克隆B淋巴细胞。予FC方案（氟达拉滨50 mg d1-3，环磷酰胺500 mg d1-3）1程及RFC方案（利妥昔单抗700 mg d1，氟达拉滨50 mg d2-4，环磷酰胺500 mg d2-4）3程。2021 年12月10日返院复查，彩超提示浅表淋巴结都较前相仿，骨髓细胞形态学结果示：髓片成熟及幼稚淋巴细胞比率分别为48%和1%；血片成熟及幼稚淋巴细胞比率分别为69%和18%。骨髓细胞流式分析示：CD19⁺、CD23⁺、CD5^dim的细胞占有核细胞比例为15.24％，提示患者病情进展，予IBR方案（伊布替尼1 200 mg d1-21，苯达莫司汀180 mg d1-2，利妥昔单抗700 mg d1）。2023年3月17日，患者因出现全身疼痛伴口角麻木入院。专科体格检查：肌力等级为左下肢肌力4+级，右下肢肌力4级，右下肢触觉较左侧减弱。血常规、生化指标等结果见表2。腹部CT检查见左侧腹部占位，并累及左肾、脾脏，径长约13.15 cm×9.3 cm（图 2）。颅脑MRI+MRA检查示：颅骨及颅底骨质多发异常信号。髋关节MR平扫：双髋关节、骨盆诸骨、双肩关节诸骨异常信号，癌细胞骨髓浸润；双侧锁骨上下窝、腋窝多发肿大淋巴结。淋巴结免疫组化结果见表4。骨髓细胞形态图示：血片中成熟小淋巴细胞占46%，幼稚淋巴细胞占5%；髓片中粒系占45.0%，红系占0.0%，粒  ∶ 红=90 ∶ 0，成熟小淋巴细胞占41.0%，原幼淋占12%（图1-C、图1-D）。骨髓活检病理学图及免疫组化：送检骨髓增生极度活跃，异常细胞弥漫增生伴继发性骨髓纤维化，局灶见大片坏死；造血细胞少见（图1-E至图1-H），考虑进展为DLBCL，伴继发性骨髓纤维化。骨髓细胞流式分析示：CD20⁺、CD19⁺、CD22⁺、CD45⁺细胞占有核细胞的比例为3.9%；外周血细胞流式分析示：CD20⁺、CD19⁺、CD22⁺、CD5⁺细胞占有核细胞的比例为0.34%；染色体检查：46，XY；FISH检测提示Bcl-6、IGH/MYC、CCND1等均阴性；同源性鉴定结果示：IGHV突变阴性，对比之前IGHV基因片段使用及IGHV-D-J重排模式，两次片段对比结果相同，提示DLBCL与既往CLL克隆同源。患者此时被确诊CLL进展为DLBCL（Rai IV期，Richer转化），治疗包括R-EPOCH方案（利妥昔单抗700 mg d0，环磷酰胺1 300 mg d1，长春新碱2 mg d1，表柔比星120  mg d1，依托泊苷180 mg d1-3，地塞米松5 mg d1-5）联合奥布替尼治疗3程和Pola+R-CHP方案（Pola 700 mg d1，利妥昔单抗700 mg d0，环磷酰胺800 mg d1，多柔比星50  mg d1，泼尼松100 mg d1-5）化疗1程，但未达PR。计划行CAR-T免疫治疗，先行FC方案（氟达拉滨60 mg d1-3，环磷酰胺100 mg d1-3）清淋，2023年10月13日至14日，患者共回输CAR-T细胞20.1×10⁷。治疗期间，患者腹部包块有短暂性缩小，大小约11.7  cm×8.6 cm（图3），并发细胞因子释放综合征1级并予妥珠单抗对症。2023年11月27日，复查血常规等（表2）。浅表淋巴结彩超提示所有淋巴结均较前缩小。全腹CT：左侧腹膜后占位，并累及左肾上极、脾脏，多部位淋巴结大小均较前大致相仿。各项检查结果表明患者对CAR-T免疫治疗的反应不佳，随后实施了包括米托蒽醌脂质体、维奈克拉、塞利尼索及奥布替尼等药在内的5线实验性组合方案化疗。2024年1月22日复查腹部CT：左侧腹膜后占位，并累及左肾上极、脾脏，大小约15.72  cm×12.52  cm（图4），多部位淋巴结均较前增大，提示患者5线化疗方案疗效较差，第二次行自体造血干细胞移植，此次成功回输自体造血干细胞，10日后续贯CAR-T免疫治疗。2024年2月 29日，患者因化疗后中性粒细胞减少、贫血等严重造血功能抑制并发重症肺炎抢救无效死亡。

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  表格2 病例二血常规、生化、淋巴结彩超结果

  Table 2.Results of blood, biochemistry and lymph node ultrasound examination of the case 2

  注：WBC，white blood cells，白细胞；RBC，red blood cells，红细胞；PLT，platelets，血小板；Neut，neutrophils，中性粒细胞；Lym，lymphocytes，淋巴细胞；LDH，lactate dehydrogenase，乳酸脱氢酶。

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  表格3 病例二骨髓细胞形态学结果

  Table 3.Results of bone marrow cell morphology of the case 2

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  图1 病例二骨髓形态学、病理学图（含IHC染色）

  Figure 1.Bone marrow morphology and pathology of the case 2 (with IHC staining)

  注：A、B为2020年12月8日骨髓细胞形态学瑞士染色（10×100），A. 外周血涂片，B. 骨髓涂片；C、D为2023年3月17日骨髓细胞形态学瑞士染色（10×100），C. 外周血涂片，D. 骨髓涂片；E—H为2023年3月17日淋巴结病理学图（含IHC染色），E. Bcl-6+（10×20），F. CD10+（10×20），G.（10×10），H. （10×40）。

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  表格4 病例二免疫学分析结果

  Table 4.Immunological analysis results of the case 2

  注：仅列出四次检测中涉及阳性的免疫组化项目，其余如CyclinD1、CD11c、CD13等其他细胞表面抗原在四次检测中结果均为阴性。

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  图2 CAR-T治疗前腹部CT影像

  Figure 2.Abdominal CT image before CAR-T treatment

  注：包块位于左侧腹膜后并累及左肾上极、脾脏，大小约13.15  cm×9.3 cm。

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  图3 CAR-T治疗后腹部CT影像

  Figure 3.Abdominal CT image after CAR-T treatment

  注：包块位于左侧腹膜后并累及左肾上极、脾脏，大小约11.7  cm×8.6 cm。

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  图4 行5线实验性化疗方案前腹部CT影像

  Figure 4.Abdominal CT image before the 5-line experimental chemotherapy regimen

  注：包块位于左侧腹膜后并累及左肾、脾脏，大小约15.72  cm×12.52 cm。

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2 讨论

惰性淋巴瘤可向侵袭性恶性淋巴瘤转化的组织学证据之一就是RS。DLBCL型RS的患病率为1%~23%[5]。RS的危险因素和致病机制尚未明确，但现有研究表明，其与EB病毒感染、淋巴结直径≥3cm及累及区域≥3个、Rai分期（Ⅲ/Ⅳ期）、血清胸苷激酶≥10 U·L^-1、高水平的乳酸脱氢酶等有关[6]。分子及遗传因素可能与Bcl- 2、CD38、LRP4等基因的异常表达相关，驱动基因突变及其他危险因素可通过改变CLL细胞的基因结构使其增殖为RS细胞，这些基因种系多态性的复杂程度也增加了RS的治疗难度[7]。另有研究表明，使用无细胞DNA分析法并根据不同基因组定义RS的5个分子亚型RS1~RS5，可用于指导RS的识别、诊断和预后[8]。

在患者已诊断CLL/SLL的背景下，B症状（盗汗、发热、体重减轻）、EB病毒感染、乳酸脱氢酶高水平等临床表现均无特异性，对病情快速进展的患者行淋巴结病理检查是目前诊断RS的最佳标准，识别最佳部位的淋巴结进行活检是此病理检查的基础[6]。研究显示，与CLL患者相比，RS患者的T细胞受体（T cell receptor，TCR）克隆率更低且谱系更多样化，同时肿瘤性B细胞中的PD1表达更多，此类表达的增多与RS患者对相关免疫抑制剂的免疫抵抗有关，并且可以指导RS患者的鉴别[9]。同时有研究表明，2-[¹⁸F]-氟脱氧葡萄糖PET/CT能准确检测出最佳的淋巴结活检部位，对RS的诊断价值较高[10]。

目前国际针对RS的标准治疗方案尚未达成共识，因此在临床治疗方案的选择中，通常采用RS转化后诊断的侵袭性淋巴瘤化疗方案进行治疗，如对于DLBCL型RS患者，首选化疗方案包括R-CHOP和R-EPOCH。有研究比较了两种方案的治疗效果，结果显示，DLBCL型RS患者使用R-CHOP方案缓解率为67%，完全缓解（complete remission，CR）率为7%，总生存期（overall survival，OS）为21个月，无进展生存期（progression-free survival，PFS）为10个月；对于R-CHOP方案治疗效果不敏感的RS患者，在此方案基础上加用依托泊苷，即R-EPOCH方案，患者的缓解率为37%，CR率为20%，OS为5.9个月，PFS为3.5个月[11]。新药伊鲁替尼作为一种酪氨酸激酶抑制剂在复发/难治性DLBCL患者中显示出单药活性，PFS为4.1个月，OS为22.4个月，但是该联合方案对于RS患者在临床治疗中的效果仍有待研究[12]。由于Bcl-2在所有CLL细胞中均高表达，Bcl-2抑制剂如新药维奈克拉对大部分CLL患者有效，但CR较低，对于Bcl-2等通路的靶向治疗已经改变了CLL的治疗手段，然而上述治疗方案对于RS是否有效还需要进一步研究[13-14]。在一项调整剂量的R-EPOCH方案治疗RS的回顾性研究中，PFS为10.1个月，OS为19.6个月，不良反应主要为血液毒性[15]。本研究中病例一采用R-EPOCH方案，约20个月后病情出现进展，期间未出现不良反应，PFS约为20个月，R-EPOCH方案对于该患者的疗效较好。病例二采用R-EPOCH方案第1程20天后因高热41 ℃返院，住院期间再次行2程该方案，该患者PFS约为20天，比国际统计的PFS更短，未达到预期，诊断为复发难治性DLBCL型RS。

有研究表明，单纯化疗对提高RS患者的生存率效果有限，患者在化疗阶段因耐药及其他原因导致的疾病进展或死亡在临床常见，因此，探索其他治疗方案有助于提高患者生存率[16]。近年来，自体/异体干细胞移植被用于缓解后治疗及挽救性治疗，干细胞移植过程中需要先对患者进行预处理化疗，如常用环磷酰胺等，多数RS患者对于诱导并没有足够反应，导致移植效果差或移植后复发[1, 5]。研究显示，自体移植的3年复发率、PFS和OS分别为37%、48%和57%，而异体移植的3年复发率、PFS和OS分别为30%、43%和52%，造血干细胞移植可以使治疗敏感的DLBCL型RS患者获得持久缓解[16-17]。本研究中病例二在行R-EPOCH方案3程治疗后，由于其短期内病情仍未得到控制并迅速进展，且因该患者对于化疗诱导方案的低反应导致第一次自体造血干细胞移植治疗失败，而第二次自体干细胞移植虽然完成，但疗效较差，病情并未缓解。患者对移植前预处理化疗的诱导表现的耐受程度可以影响移植效果，对于诱导方案敏感的患者，干细胞移植可以使其获得更长的生存期；而对诱导方案低反应的患者，预处理化疗的失败可能会导致干细胞采集不达标或移植后PFS短等问题，因此此类患者仍需寻找其他治疗策略。

CAR-T免疫治疗目前仍处于研发阶段，但经过修饰的CAR-T已经在B细胞淋巴瘤的治疗中显示出显著的疗效，该方案改变了非霍奇金淋巴瘤的传统治疗手段[18-19]。因此，对于复发或难治性淋巴瘤患者及需要挽救治疗的患者，可以考虑将CAR-T治疗作为转化后淋巴瘤的实验性临床治疗手段。此外，还有研究发现CAR-T免疫治疗DLBCL，2年CAR-T组OS为61%，CAR-T对非霍奇金淋巴瘤的治疗效果明显，但由于其并发症的发生率较高，暂时不作为一线治疗策略[20]。CAR-T治疗显示出良好的客观缓解率，但自体造血干细胞移植在DLBCL患者中表现出更好的长期治疗优势[21-22]。有研究表明，CAR-T免疫治疗淋巴瘤的标准为年龄18~80岁；ECOG体力状态评分≤2分；肿瘤细胞CD19⁺；无中枢神经系统侵犯或为继发性中枢神经系统淋巴瘤；无自身免疫性疾病；分离前未使用淋巴细胞毒性药物等[23]。目前国内外将CAR-T免疫治疗方案作为一种挽救性治疗手段，对于符合治疗标准的复发难治RS患者可考虑应用该方案，并且考虑联合应用造血干细胞移植等方案的可能，以提高患者的缓解率。有研究显示，自体造血干细胞移植联合CAR-T免疫治疗方案比单纯CAR-T免疫治疗的进展率更低，生存率更高[24]。本研究中，病例二应用了两次CAR-T免疫治疗，第一次PFS约2个月，第二次使用了自体移植序贯CAR-T免疫治疗联合方案，但效果仍较差，需考虑患者自体移植预处理化疗方案的低诱导性可能对联合方案造成影响。

目前许多治疗方法已在血液恶性肿瘤治疗中显示出良好的疗效，但是国内外尚无针对RS患者的标准化治疗方案。尤其面对复发难治性RS，未来应进一步研究其发病机制、诊断与鉴别及治疗策略等，以提升治疗缓解率，改善患者的临床结局和生活质量。

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