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阿利西尤单抗对急性心肌梗死患者PCI术后有效性和安全性的Meta分析

发表时间:2024年11月01日阅读:384次 下载:52次 下载 手机版

作者: 毕龙飞 1 刘瑶 2 余丹 3 淡雪川 3 李奎 3

作者单位: 1. 成都中医药大学医学与生命科学学院(成都 610075) 2. 成都医学院临床医学院(成都 610500) 3. 宜宾市第二人民医院心血管内科(四川宜宾 644000)

关键词: 阿利西尤单抗 急性心肌梗死 经皮冠状动脉介入 Meta分析 随机对照试验

DOI: 10.12173/j.issn.1004-4337.202405144

引用格式: 毕龙飞, 刘瑶, 余丹, 淡雪川, 李奎. 阿利西尤单抗对急性心肌梗死患者PCI术后有效性和安全性的Meta分析[J]. 数理医药学杂志, 2024, 37(10): 761-774. DOI: 10.12173/j.issn.1004-4337.202405144.

Bi LF, Liu Y, Yu D, Dan XC, Li K. Efficacy and safety of alirocumab after PCI in patients with acute myocardial infarction: a Meta-analysis[J]. Journal of Mathematical Medicine, 2024, 37(10): 761-774. DOI: 10.12173/j.issn.1004-4337.202405144.[Article in Chinese]

摘要| Abstract

目的  系统评价阿利西尤单抗对急性心肌梗死患者经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention,PCI)术后有效性和安全性。

方法  计算机全面检索中国知网、万方、维普、PubMed、Embase、Web of Science、The Cochrane Library,时限为建库至2024年5月31日。采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。

结果  共纳入13 项随机对照试验(randomized controlled trial, RCT),合计1 217例患者,在常规治疗的基础上,试验组予以阿利西尤单抗与他汀类药物联合治疗,对照组仅予以他汀类药物治疗。Meta分析结果显示,与对照组相比,试验组的临床有效率[OR=4.71,95%CI(2.49,8.94),P<0.001]、血脂达标率[OR=29.87,95%CI(12.45,71.68),P <0.001]、冠脉血流分级[OR=2.73,95%CI(1.74,4.30),P<0.001]、左室射血分数[MD=7.31,95%CI(4.47,10.15),P<0.001]均提高,并且主要心血管不良事件发生率[OR=0.16,95%CI(0.09,0.29),P<0.001]、低密度脂蛋白[MD=-1.00,95%CI(-1.34,- 0.67),P<0.001]、甘油三脂[MD=-0.22,95%CI(-0.34,- 0.10),P<0.001]、总胆固醇[MD=-0.89,95%CI(-1.19,-0.59),P<0.001]、白介素-6[MD=-3.58,95%CI(-5.03,-2.14),P<0.001]降低;两组在降低高敏C反应蛋白[MD=-0.89,95%CI(-2.24,-0.46),P=0.20]及药物不良反应发生率[OR=0.77,95%CI(0.32,1.85),P=0.56]方面的差异无统计学意义。

结论  急性心肌梗死PCI术后,阿利西尤单抗联合他汀类药物的治疗效果更佳,而在降低高敏C反应蛋白及药物不良反应发生率方面与单用他汀类药物相比无明显差异。

全文| Full-text

急性心肌梗死行经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention,PCI)治疗后应常规予以降脂药物辅助治疗,以延缓冠状动脉粥样硬化进展、防止支架内再狭窄。《中国血脂管理指南2023》指出,低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)是防治动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)的主要干预目标[1]。他汀类药物在降低LDL-C和稳定冠状动脉粥样斑块方面具有显著效果,因此被广泛作为临床降脂的首选药物。然而,部分患者对这类药物表现出不耐受或即使使用了高剂量的他汀类药物,血脂水平也仍未达到标准。有研究表明,前蛋白转化酶枯草溶菌素(proprotein convertase subtilisin kexin type 9,PCSK9)抑制剂作为新型降脂药物在降低LDL-C水平和提高心血管疾病二级预防的临床获益方面优于其他降脂药物 [2- 3]。对于接受强化他汀治疗后LDL-C仍不能达标,以及对他汀类药物不耐受的患者,必要时可加用PCSK9抑制剂[4]。阿利西尤单抗是一种PCSK9抑制剂,能够显著抑制PCSK9的表达[5]。一项评价不同降脂方案对行PCI术后患者死亡率和主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event,MACE)结局的研究表明,与单用他汀类药物相比,阿利西尤单抗联合他汀类药物在降低MACE发生风险方面效果更优[6]。但目前阿利西尤单抗对急性心肌梗死患者PCI术后血脂的影响尚未明确,本研究采用Meta分析的方法探讨急性心肌梗死患者行PCI术后运用阿利西尤单抗的疗效和安全性,从而为临床诊疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准

①研究对象:符合权威指南中急性心肌梗死的诊断标准[4]并已接受PCI的患者,性别、种族、国籍不限,年龄>18岁;②研究类型:随机对照试验(randomized controlled trial,RCT);③干预措施:在常规治疗(抗血小板聚集、控制心室率等)无明显差异的基础上,试验组予以阿利西尤单抗与他汀类药物联合降脂,对照组仅用他汀类药物降脂,两组使用相同的他汀类药物并给予同等剂量;④有效性结局指标:临床有效率,根据心肌梗死指南[4]中的相关标准将临床有效分为显著有效(患者治疗后临床症状完全消失,心功能提高2级但未达到1级)、有效(患者治疗后临床症状改善,心功能提高1级但未达到1级)和无效(未达到上述标准者),临床总有效率=(显著有效例数+有效例数)/总例数×100%,血脂达标率(治疗后LDL-C<1.4 mmol/L且降幅>50%)、LDL-C、甘油三脂(triglyceride,TG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、高敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)、冠状动脉血流分级以及左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF);⑤安全性结局指标:MACE发生率(急性心肌梗死、恶性心律失常、心力衰竭、复发性心绞痛、心源性死亡、再发心肌缺血、再住院)以及药物不良反应的发生率(注射部位反应、神经认知事件、新发糖尿病、肌痛)。血脂指标为主要结局指标(LDL-C、TC、TG)。

1.1.2 排除标准

①重复发表;②综述、个案、会议论文、学位论文;③无法提取数据;④非中、英文。

1.2 文献检索策略

计算机检索中国知网、万方、维普、PubMed、Embase、Web of Science、the Cochrane Library。中文检索词包括阿利西尤单抗、PCSK9抑制剂、PCSK9i、心肌梗死等;英文检索词包括alirocumab、PCSK9 inhibitor、PCSK9i、myocardial infarction等。检索时限为各数据库建库至2024 年5月31日,采用主题词与自由词相结合的检索方式。以PubMed为例,具体检索策略见框1。本Meta分析是根据系统评价和荟萃分析首选报告项目(PRISMA)声明[7]进行的。

  • 框图1 PubMed检索策略
    Box 1.Search strategy in PudMed

1.3 文献筛选、资料提取及质量评价

由两名研究人员按照纳入和排除标准独立进行文献筛选和资料提取,如有分歧则与第三位研究人员讨论解决。资料提取内容包括第一作者、发表年份、研究对象、年龄、样本量、干预措施、随访时间、结局指标等。使用Cochrane评价手册的质量评估标准对所纳入文献的偏倚进行评估[8]。

1.4 统计分析

采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。二分类变量采用比值比(odds ratio,OR)表示,连续性变量采用均值差(mean difference,MD)表示,并用95%置信区间(confidence interval,CI)分别描述。采用χ2检验和I2分析各研究间的异质性。当P>0.1且I2<50%,表明多项研究之间的异质性相对较低,采用固定效应模型进行分析;当P≤0.1或I2≥50%,表明多项研究存在显著的异质性,采用随机效应模型进行分析。基于各研究的样本量差异进行亚组分析,并对具有较大异质性的指标进行敏感性评估。对于包含≥10篇文献的结局指标,采用漏斗图定性分析、运用StataMP 17进行Begg检验和Egger检验定量分析方法进行偏倚分析。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

检索共获得文献1 675篇,经逐层筛选,最终纳入13篇文献[9-21],文献筛选流程见图1。

  • 图1 文献筛选流程图
    Figure 1.Flow chart of literature screening
    注:*检索的数据库及具体的文献检索数为中国知网(n=48)、万方(n=85)、维普(n=25)、PubMed(n=194)、Embase(n=808)、Web of Science(n=402)、the Cochrance Library(n=113)。

2.2 纳入文献的基本特征

纳入的13项研究包括患者1 217例,其中试验组608例、对照组609例,研究对象为ST段抬高型心梗及非ST段抬高型心梗,治疗时间最短为2周,最长为52周,8项研究[9-13, 15-16, 18]使用阿托伐他汀,2项研究[17, 20]使用瑞舒伐他汀,3项研究[14, 19, 21]他汀种类使用不详,研究发表年份为2019—2024年,见表1。

  • 表格1 纳入文献的基本特征
    Table 1.Basic characteristics of included studies
    注:-:无数据;①临床有效率;②血脂达标率;③冠状动脉血流分级;④MACE发生率;⑤药物不良反应发生率;⑥LDL-C,低密度脂蛋白胆固醇;⑦TC,总胆固醇;⑧TG,甘油三酯;⑨LVEF,左室射血分数;⑩IL-6,白介素-6;⑪hs-CRP,高敏C反应蛋白。

2.3 文献质量偏倚评价结果

纳入的13项研究均采用了随机分组的方法,2项研究[13-14]在随机分配方法方面存在高风险,仅2项研究[20-21]提及了分配隐藏操作,见图2。

  • 图2 文献质量评价结果
    Figure 2.Results of literature quality evaluation

2.4 有效性

2.4.1 临床有效率

4篇文献[9, 11-12, 18]报道了临床有效率,研究间无明显的异质性(I2=0%,P=0.79),采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果表明,试验组在提高临床有效率方面优于对照组[OR=4.71,95%CI(2.49,8.94),P<0.001],见图3-A。

2.4.2 血脂达标率

2篇文献[14, 16]报道了血脂达标率,研究间无明显的异质性(I2=38%,P=0.21),采用固定效应模型进行分析,结果显示,试验组的血脂达标率优于对照组 [OR=29.87,95%CI(12.45,71.68),P<0.001],见图3-B。

  • 图3 比率结局指标森林图
    Figure 3.Forest plot for ratio outcome indicator
    注:A. 临床有效率;B. 血脂达标率。

2.4.3 冠状动脉血流分级

4篇文献[9, 13, 17-18]报道了治疗后冠状动脉血流TIMI分级达到3级,研究间无明显的异质性(I2=0%,P=0.91),采用固定效应模型进行分析,结果显示,试验组在提高患者冠脉血流分级水平上优于对照组[OR=2.73,95%CI(1.74,4.30),P<0.001],见图4-A。

2.4.4 LVEF水平

7篇文献[9-13, 17-18]报道了LVEF水平,研究间存在显著的异质性(I2=92%,P<0.001)。随机效应模型分析结果显示,试验组在提高LVEF水平上优于对照组 [MD=7.31,95%CI(4.47,10.15),P<0.001],见图4-B。

  • 图4 心脏结局指标森林图
    Figure 4.Forest plot of cardiac outcome indicators
    注:A. 冠状动脉血流分级;B. LVEF水平。

2.4.5 LDL-C水平

11篇文献[11-21]报道了LDL-C水平,研究间存在显著的异质性(I2=96%,P<0.001)。随机效应模型分析结果显示,试验组在降低LDL-C水平上明显优于对照组 [MD=-1.00,95%CI(-1.34,-0.67),P<0.001],见图5-A。

2.4.6 TC水平

7篇文献[12-13, 15-17, 20-21]报道了TC水平,研究间存在显著的异质性(I2=93%,P <0.001)。随机效应模型分析结果显示,试验组在降低患者TC水平方面优于对照组 [MD=- 0 .89,95%CI(-1.19,-0.59),P<0.001],见图5-B。

2.4.7 TG水平

8篇文献[11-14, 16-17, 20-21]报道了TG水平,研究间存在异质性(I2=69%,P=0.002)。随机效应模型分析结果显示,试验组在降低TG水平方面优于对照组[MD=-0.22,95%CI(-0.34,-0.10),P<0.001],见图5-C。

  • 图5 血脂指标森林图
    Figure 5.Forest plot of lipid indicators
    注:A.LDL-C水平;B.TC水平;C.TG水平。

2.4.8 IL-6水平

4篇文献[13, 15, 17, 19]报道了IL-6水平,研究间存在一定的异质性(I2=75%,P=0.008)。随机效应模型分析结果显示,试验组在降低IL-6水平方面优于对照组[MD=-3.58,95%CI(-5.03,- 2.14),P<0.001],见图6-A。

2.4.9 hs-CRP水平

3篇文献[14, 17, 20]报道了hs-CRP水平,研究间存在明显的异质性(I2=95%,P<0.001)。随机效应模型分析结果显示,试验组与对照组在降低hs-CRP水平方面的差异无统计学意义[MD=- 0.89,95%CI(-2.24,-0.46),P=0.20],见图6-B。

  • 图6 炎症指标森林图
    Figure 6.Forest plot of inflammation indicators
    注:A. IL-6水平;B.hs-CRP水平。

2.5 安全性

2.5.1 MACE发生率

4篇文献[10, 12, 14-15]报道了MACE发生率,研究间无显著的异质性(I2=11%,P=0.34),采用固定效应模型分析,结果表明,试验组的MACE发生率明显低于对照组[OR=0.16,95%CI(0.09,0.29),P<0.001],见图7-A。

2.5.2 药物不良反应发生率

2篇文献[14-15]报道了药物不良反应发生率,研究间无明显的异质性(I2=0%,P=0.90),采用固定效应模型分析,结果显示,试验组与对照组在不良反应发生率方面的差异无统计学意义[OR=0.77,95%CI(0.32,1.85),P=0.56],见图7-B。

  • 图7 安全性结局指标森林图
    Figure 7.Forest plot of safety outcome indicators
    注:A.MACE发生率;B.药物不良反应发生率。

2.6 亚组分析

亚组分析结果显示,试验组在降低LDL-C水平和提高LVEF方面均优于对照组。但在TG的亚组分析中发现,75 mg组与150 mg组的异质性检验结果存在差异;阿托伐他汀组的试验组与对照组在降低TG方面差异无统计学意义,瑞舒伐他汀组的试验组在降低TG方面优于对照组,而在TC的亚组分析中结论则与之相反。对于IL-6,≤40例组与>40例组的异质性检验结果存在明显差异,且≤40例组的试验组与对照组在降低IL-6方面差异无统计学意义,而>40例组的试验组在降低IL-6方面优于对照组。因此,对于结局指标TG而言,阿利西尤单抗使用剂量、他汀种类的差异可能是其异质性来源,而他汀种类的不同、样本数量的差异可能分别是TC、IL-6的异质性来源之一。未知他汀种类以及两种他汀皆使用的研究不纳入亚组分析,详见表2。

  • 表格2 亚组分析结果
    Table 2.Results of subgroup analysis

2.7 敏感性分析

对异质性显著且具有统计学意义的结局指标进行敏感性分析,在逐一剔除LDL-C、TG、TC、LVEF四个结局指标的文献后,发现合并效应量的变化较小,异质性的变化不明显,表明结果具有较好的稳定性。但对于结局指标IL-6,在逐一剔除文献后,发现异质性来源于Trankle等[19]的研究,剔除文献前的异质性检验结果为I2=75%、P=0.008,剔除文献后为I2=0%、P=0.930;剔除文献前的合并效应量为[MD=- 3.58,95%CI(-5.03,-2.14),P<0.001],剔除文献后为[MD=-4.40,95%CI(-5.12,-3.68),P <0.001],前后变化不大,提示Meta分析结果稳定。

2.8 发表偏倚

对11项研究LDL-C治疗前后变化绘制的漏斗图显示,散点存在一定的分布不均,见图8。结合Begg检验(P=0.436)、Egger检验(P=0.511),提示Meta分析的结果稳定可靠。对纳入文献较少的结局指标,不进行发表偏倚评价。

  • 图8 LDL-C水平漏斗图
    Figure 8.Funnel plot of LDL-C level

3 讨论

本研究结果显示,对于急性心肌梗死患者,PCI术后是否联合阿利西尤单抗治疗并不会对药物不良反应发生率以及hs-CRP水平产生影响。然而,阿利西尤单抗联合治疗可以显著提高患者的临床有效率、血脂达标率、冠状动脉血流分级和LVEF水平,并降低MACE发生率以及LDL-C、TG、TC、IL-6水平,其临床效果明显优于仅使用他汀类药物。

现有研究已证实,动脉粥样硬化与LDL-C及其他富含胆固醇的载脂蛋白在血管壁上的积聚密切相关[22]。国内指南推荐急性心肌梗死无明显禁忌症者应尽早开始高强度他汀类药物治疗,以期将LDL-C降到理想范围[4]。但相当多的高危胆固醇血症患者尽管给予他汀类药物强化治疗,LDL-C仍未达到目标值[23]。PCSK9是一种前蛋白转化酶,能够加速LDL受体的降解,从而抑制LDL从循环中去除,因此,阿利西尤单抗通过抑制PCSK9水平,控制肝细胞表面LDL-C受体的表达,从而达到降脂、减小斑块体积、改善动脉粥样硬化并降低MACE发生率的目的[3, 24]。最小纤维帽厚度(fibrous cap thickness,FCT)、动脉粥样硬化斑块体积百分比(percent atheroma volume,PAV)与冠状动脉血流密切相关。Räber等的研究发现,与对照组相比,阿利西尤单抗联合高强度他汀治疗1年后,FCT增加约2倍,PAV消退了2.13%[20]。而LVEF与冠状动脉狭窄程度呈负相关关系[25-26],因此,联合阿利西尤单抗治疗可提高冠脉血流分级水平及LVEF水平。炎症是除脂质代谢异常以外促进动脉粥样硬化发生、发展的重要危险因素[27]。IL-6参与了大多数炎症状态,已成为动脉粥样硬化进展中的关键细胞因子[28-29]。本研究中,阿利西尤单抗联合治疗降低了IL-6水平,这与既往研究[30]的结论一致。研究显示,PCSK9抑制剂发挥抗炎作用可能是通过抑制促炎过程、抗氧化应激等机制[31]。

在安全性方面,阿利西尤单抗组降低了MACE发生风险,但并未降低药物不良反应发生率,这与王凡等[31]、张磊等[32]的研究结论一致。王凡等的研究发现,PCSK9抑制剂组与对照组在心源性死亡发生率方面的差异无统计学意义[OR=1.13,95%CI(0.88,1.44),P=0.33][31]。而张磊等的研究发现,PCSK9抑制剂组与对照组在注射部位反应发生率上的差异具有统计学意义[RR=1.57,95%CI(1.40,1.76),P<0.01][32],故未对具体某个MACE事件和药物不良反应进一步深入分析是本研究的局限性之一。

目前已有同类Meta分析发表,王凡等纳入了依洛尤单抗的干预措施及非急性心肌梗死(稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛)患者,研究结果表明,冠心病PCI术后运用PCSK9抑制剂,能够降低血脂相关指标、炎症因子水平、某些MACE发生风险,对药物不良反应发生率未产生积极影响[31],以上与本Meta分析结论一致。相较于王凡等的研究[31],本研究具有以下优势:一是纳入了最新、全面的相关文献,研究结果更具有时效性;二是仅纳入急性心肌梗死患者,研究结果对急性心梗PCI术后运用PCSK9抑制剂更具有临床参考意义,以及可能减少纳入非急性心肌梗死患者后所带来的异质性增加。本研究存在一定局限性:一是纳入研究的数量相对较少,且包含小样本、短期研究,可能影响研究结果的有效性及异质性增加;二是纳入的部分文献在文献质量评价细节方面未作详尽描述,且具有高风险随机分配文献,无法排除存在发表偏倚的可能性;三是其他结局指标因纳入文献数量较少未进行偏倚分析,可能存在异质性;四是阿利西尤单抗对ST段抬高型心梗及非ST段抬高心梗的治疗效果可能存在差异,对合并后结果的可靠性可能产生影响。

综上所述,对于接受PCI术后的急性心肌梗死患者,在常规治疗的基础上联合使用阿利西尤单抗显示出更优的临床效果。由于研究质量和数量的限制,上述结论有待更多高质量的研究加以证实。

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