良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）是一种常见的男性泌尿系统疾病，其发病机制复杂。磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositide 3-kinases，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）信号通路的活化与前列腺细胞增殖、凋亡、迁移及炎症反应等密切相关，通过调节该信号通路，可以有效控制前列腺组织的异常增生。中医药作为一种重要的替代疗法，具有多成分、多通路、多靶点的优势，并具有调节机体内平衡的特点，临床上被广泛应用于BPH的治疗。近年来研究表明，中医药可通过抑制PI3K/AKT信号通路的表达和活化以及调节相关调控因子的表达以改善BPH。本综述通过综合分析和总结PI3K/AKT信号通路在BPH中的作用，并从BPH的病因病机、中医内治法、中医外治法等方面提供一种全面了解BPH病理机制和中医药干预治疗的途径，以期为BPH的防治提供新的策略。

良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）是指前列腺体积逐渐增大并产生一系列临床症状的过程[1]。BPH的具体病因尚未明确，目前学界公认的主要是激素水平改变和年龄增长。睾酮是男性主要的性激素，在体内可被转化为二氢睾酮（dihydrotestosterone，DHT），而DHT是促进BPH的关键因素[2]。另外，雌激素在一定程度上也与BPH有关，由于年龄增长和睾酮水平下降，雌激素在体内的相对比例增加，可能促进前列腺细胞的增生[3]。目前，除对症治疗外，学界尚未提出针对BPH有效的保守治疗方案。中医药在治疗泌尿系疾病领域具有悠久的历史和丰富的经验。无论是理论层面还是临床维度，中医药治疗泌尿系疾病均具有显著优势。磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositide 3-kinases，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）信号通路在BPH中具有重要的介导作用，参与调控前列腺细胞的生长、分化、存活和凋亡等过程。近年来研究发现，中医药可调控PI3K/AKT信号通路治疗BPH，为BPH的防治提供新导向和新策略[4-5]。

1 PI3K/AKT信号通路概述

1.1 PI3K/AKT信号通路的结构

PI3K/AKT信号通路主要由PI3K酶、PI3K激活的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate，PIP2）、磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate，PIP3）、AKT激酶及多种下游效应蛋白组成。PI3K/AKT信号通路的起始物质是PI3K，PI3K是一种生物酶，可在细胞膜上活化，并将细胞膜上的磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）转化为PIP2[6]。PI3K有多个亚型，其中最重要的是类I型PI3K，分为IA和IB两个亚型。在类IA PI3K中，p110α、p110β和p110δ是常见的亚型，它们可与p85α、p85β和p55γ结合形成稳定复合物。PI3K激活产生的PIP2可进一步被PI3K磷酸化而形成PIP3。PIP3是PI3K/AKT信号通路的核心介质，存在于细胞膜内[7]。PIP3的产生激活了多种蛋白激酶，其中最重要的是AKT。AKT激酶是细胞内的重要信号调节蛋白，包括AKT1、AKT2和AKT3三个亚型[8]。

1.2 PI3K/AKT信号通路的活化

AKT蛋白激酶的活化经历多个步骤，最常见的是通过PI3K介导的受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTKs）激活。RTKs受体发生泛素化后，与类I PI3K亚单位结合并活化PI3K。PI3K的活化进一步导致PIP2转化为PIP3，使得PIP3在细胞膜上大量积累。AKT激酶的前体形式包括无磷酸化的失活化态（PDK1和PDK2）[9]。AKT激酶的激活需要经历两个磷酸化步骤，首先，AKT的第308位丝氨酸残基由PDK1磷酸化，然后AKT的第473位苏氨酸由PDK2磷酸化，激活AKT激酶。磷酸化后的AKT激酶通过改变其结构释放出AKT激酶的激活站点，活化后的AKT可调控多种细胞过程[10]。

2 PI3K/AKT信号通路在BPH中的病理作用

2.1 调控雄激素水平

PI3K/AKT信号通路参与了BPH中的激素依赖性。雄激素在BPH中起到关键的调节作用，而PI3K/AKT信号通路的激活可以进一步加强对雄激素的信号转导[11-12]。Arias-Chávez等的研究发现，AKT蛋白可以磷酸化和抑制雄激素受体（androgen receptor，AR），增加其在胞浆中的水平，从而增强雄激素的转录活性[13]。这一机制使得前列腺细胞对雄激素的敏感性增加，进而促进前列腺的增生。

2.2 调控细胞增殖和细胞凋亡

首先，PI3K/AKT信号通路的异常激活导致细胞增殖的增强和细胞凋亡的抑制，从而促进BPH的进展。一方面，PI3K/AKT信号通路可以通过增加细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）、细胞周期蛋白E（Cyclin E）和周期素依赖性激酶4 （cyclin-dependent kinase 4，CDK4）等的表达来促进细胞增殖。这些蛋白参与细胞周期的调控，促进细胞向S期的转变和细胞分裂[14]。PI3K/AKT信号通路还可以通过促进核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）信号通路的激活，增加细胞存活因子（如Bcl-2和Bcl-xL）的表达，抑制细胞凋亡。这些抗凋亡蛋白簇抑制了细胞凋亡通路的激活，增强了细胞生存和增殖[15]。另一方面，PI3K/AKT信号通路的异常激活还可以通过下调细胞凋亡相关蛋白，抑制细胞凋亡的发生。Wang 等的研究发现，PI3K/AKT信号通路能够下调p53基因的表达，进而降低细胞凋亡的敏感性 [16]。p53是一个重要的抑癌基因，其通过调控细胞凋亡相关蛋白（如Bax和Bid）的表达，参与细胞凋亡的调控。Wang等的研究发现，PI3K/AKT信号通路的激活还可以通过上调转录因子forkhead box O（FoxO）的磷酸化和细胞核外排除，减少其对凋亡相关基因的调控，从而抑制细胞凋亡[17]。

2.3 调控炎症反应

炎症反应是BPH发展过程中的一个重要环节。在炎症反应中，炎症介质（如细胞因子和趋化因子）的释放可以激活PI3K。PI3K是一种磷脂酰肌醇激酶，可以将磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）转化为PIP3，进而激活AKT [18]。AKT是PI3K信号通路的下游效应物，可以通过激活多种信号分子以调控细胞的多个生理过程，而AKT的激活可以调节炎症介质的表达和分泌，进而影响炎症反应的程度和持续时间 [19]。其次，在BPH组织中，炎症细胞的浸润是其特征之一。PI3K/AKT信号通路的激活可以通过增强NF-κB的活性，促进炎症介质如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）的表达和分泌。这些炎症介质进一步激活炎症反应，导致前列腺组织的炎症反应和增生[20]。

2.4 调控血管生成

Wang等的研究表明，血管新生是BPH重要的促进因素之一[21]。PI3K/AKT信号通路可通过促进血管新生促进BPH的发生。血管新生是指在正常生理和病理状态下产生新的血管，并且是BPH过程中缺血状态下的常见现象。血管新生的过程主要包括血管内皮细胞迁移、血管内皮细胞增殖和管腔形成三个基本步骤。PI3K/AKT信号通路可以促进血管内皮细胞的迁移。AKT激活后通过磷酸化下游分子增强细胞骨架的重塑能力，使细胞具有更强的迁移能力。此外，AKT还能够促进基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）的合成和分泌，进一步加速血管内皮细胞的迁移。Li等的研究发现，激活的AKT还能够通过下游因子Cyclin D1的表达，进一步促进血管内皮细胞的增殖[22]。Sreenivasulu等的研究发现，PI3K/AKT信号通路能够促进管腔的形成，AKT的激活通过磷酸化下游分子GSK-3β来抑制其活性，从而促进血管内皮细胞的管腔形成[23]。

2.5 调控磷酸酶-张力蛋白基因

PTEN基因是PI3K/AKT信号通路的负调节因子，其可通过去磷酸化的方式将PIP3转化为PI，从而抑制AKT的激活。当PTEN功能发生异常，失去其对PIP3的去磷酸化作用时，会导致AKT受到持续的磷酸化激活，引发细胞过度增殖和生长[17]。Liu等通过实验证实，PTEN的功能丧失是BPH和前列腺癌发生的主要原因之一[24]。PTEN的功能失调可以通过多种方式发生，包括基因突变、表达水平下调、表观遗传学调控等。Chen等的研究表明，在BPH病例中，PTEN的基因突变频率显著增加[20]。此外，PTEN的表达水平降低也与BPH相关。Li等的研究表明，PTEN表达水平的下调可以通过DNA甲基化和组蛋白乙酰化等表观遗传学调控方式实现[22]。除了直接影响PI3K/AKT信号通路外，PTEN还可以通过与其他信号通路的相互作用来调节BPH。Caggia等的研究发现，PTEN与p53通路的相互作用与前列腺细胞的生长和凋亡有关[25]。p53作为细胞凋亡的重要调节因子，在与PTEN相互调控的情况下，可以进一步影响前列腺细胞的增殖和存活。Hu等的研究显示，PTEN功能异常与多个调控因子和通路的相互作用也可能参与了BPH的发生过程[26]。例如，炎症因子和前列腺癌相关基因的异常表达可能与PTEN的功能失调相互作用，进一步加剧了BPH的发展。

3 BPH的中医理解

在中医理论中，BPH被归为“癃闭”的范畴，主要是因为其症状与“癃闭”类似，如尿道炎、尿频、尿急、尿痛等[27]。正如《证治汇补》所记载 ：“膀胱者，州都之官，津液藏焉，气化则能出矣，故膀胱不利为癃；三焦者，决渎之官，水道出焉，故三焦实则闭癃”。《黄帝内经》记载：“癃与闭，二症也，暴病为溺闭；小便点滴，内急胀满而难通，久病为溺癃，欲解不解。屡出而短少”[28]。中医认为BPH的病因主要有外感邪气、内伤情志、脾肾虚损等因素。根据中医理论，前列腺是水道（泌尿系统）的要害之地，是肾藏精而泌尿的协同器官，主要与肾、膀胱相互关联，与肾阳和肾阴密切相关。在中医理论中，BPH被认为是脾肾功能失调导致气滞、湿阻、血瘀而发生的病理变化[29]。癃闭常见的病机类型主要有气滞型、湿热型、血瘀型、肾阳虚型和肾阴虚型等。气滞型主要表现为尿频、尿急、尿痛、尿道刺激感等，治疗上可采用活血化瘀、理气导滞的方法，如使用活血化瘀的中药，如桃仁、红花、川芎等[30]。湿热型主要表现为尿糖、尿滞、尿道口红肿疼痛等，治疗上可采用清热利湿、清热解毒的方法，如使用石斛、黄芩、枸杞等[31]。血瘀型主要表现为尿红或黑、尿后滴沥、舌黯黑、脉涩等，治疗上可采用活血化瘀、软坚散结的方法，如使用赤芍、桃仁、土丁等[32]。肾阳虚型主要表现为尿频、尿急、小便不爽、畏寒、体倦、阳痿早泄等，治疗上可采用温阳壮肾、固精止遗的方法，如使用肉桂、干姜、淫羊藿等[33]。肾阴虚型主要表现为夜尿增多、尿热、舌红少津、脉细数等，治疗上可采用滋阴养肾、润燥通便的方法，如使用黑芝麻、山药、龟板等[34]。

4 中医内治法治疗BPH

4.1 中药单体

肖金国等的研究表明，中药海金沙具有多种活性成分，可以通过调节PI3K/AKT信号通路来治疗BPH，这些成分包括黄酮类化合物、植物甾醇和多糖等[35]。黄酮类化合物具有抗氧化、抗炎和抗肿瘤等多种生物活性。倪京丽等的研究表明，海金沙中的黄酮类化合物可以抑制前列腺细胞的增殖，并诱导其凋亡[36]。这些效应部分是通过抑制PI3K/AKT信号通路而实现。黄酮类化合物可以通过抑制PI3K的激活，阻断AKT的磷酸化，从而减少AKT的活性。因此，海金沙中的黄酮类化合物可以通过干预PI3K/AKT信号通路来调控前列腺细胞的生长和凋亡。其次，海金沙中含有丰富的植物甾醇，如β-谷甾醇和β-麦芽甾醇等。植物甾醇具有多种生物活性，包括抗炎、抗肿瘤和抗前列腺增生等作用。边虹铮等的研究发现，海金沙中的植物甾醇可以通过抑制PI3K/AKT信号通路来诱导前列腺细胞的凋亡[37]。

车前子中有多种活性成分，包括甲基黄酮类、萜类、生物碱类、多糖类等。木犀草素属甲基黄酮类，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤等多种药理活性。蒋鹏等的研究发现，木犀草素可以抑制PI3K的活性，阻断其催化产生的次级信号分子PIP3，进而抑制AKT的激活[38]。AKT是PI3K/AKT信号通路的下游效应器，它的磷酸化活性是该信号通路调控细胞存活和增殖的关键。木犀草素的抑制作用可以直接降低AKT的激活程度，从而抑制前列腺细胞的增殖。除直接作用于PI3K/AKT信号通路的上游分子，木犀草素还可以通过调节该信号通路的下游效应子来发挥抑制前列腺增生的作用,其可通过下调PI3K/AKT信号通路的下游效应分子mTOR和GSK-3β的磷酸化水平，进而发挥抑制前列腺细胞增殖和诱导细胞凋亡的作用。此外，木犀草素还可以通过其他途径调控PI3K/AKT信号通路来抑制前列腺增生,其可以通过抑制NF-κB信号通路降低PI3K/AKT信号通路的活性，从而发挥抑制前列腺细胞增生的作用[39]。

金银花以其抗炎和抗菌特性而闻名，其有效活性成分主要为黄酮类化合物。陈腾飞等的研究发现，金银花中的黄酮类化合物可以通过调控PI3K/AKT信号通路来抑制前列腺增生[40]。首先，金银花中的黄酮类化合物可以抑制PI3K的激活，PI3K是PI3K/AKT信号通路中的重要酶，它的激活是信号通路正常运转的关键步骤。Liu等的研究发现，金银花中的黄酮类化合物可以与PI3K结合，阻断其活化的过程，从而降低PI3K的活性[41]。其次，AKT是PI3K/AKT信号通路中的另一种重要酶，在细胞增殖和存活中起到重要的调节作用。Guo等通过研究证明，金银花中的黄酮类化合物可以直接抑制AKT的激活，从而阻断信号通路的传导[42]。此外，PTEN是PI3K/AKT信号通路中的一个抑制因子，它可以通过降解PI3K信号分子PIP3来抑制信号通路的活动。Han等的研究发现，金银花中的黄酮类化合物可以增加PTEN的表达和活性，从而增强PTEN对信号通路的抑制作用[43]。

4.2 中药复方

灵泽片、升降通癃方及益肾通淋方均为临床上治疗BPH的常用复方。邝浩等基于PI3K/AKT通路对灵泽片治疗BPH大鼠模型的干预机制进行研究发现，灵泽片高剂量组大鼠前列腺指数及Bcl-2、PI3K及AKT蛋白表达水平下降，Bax蛋白表达水平上升，说明灵泽片可能通过抑制PI3K/AKT信号通路对下游的Bcl-2蛋白表达水平进行下调，以及提升Bax蛋白表达水平[44]。Bcl-2蛋白可以抑制细胞凋亡，Bax蛋白可以促进细胞凋亡，两者可以结合成二聚体，不仅可以抑制前列腺细胞增殖，还可以促进前列腺细胞凋亡，从而改善BPH。郑靓怡等的研究发现，升降通癃方可明显降低大鼠的前列腺指数和DHT水平，并降低CRYAB、Bcl-2、PI3K及AKT蛋白的表达水平，提高Caspase-3及Bax蛋白的表达水平 [45]。CRYAB蛋白能与Caspase-3蛋白活化的中间产物P24结合并抑制自体水解，抑制Caspase-3蛋白的活化，Caspase-3蛋白的活化可以促进细胞凋亡。说明升降通癃方可通过抑制PI3K/AKT信号通路，不仅抑制Bcl-2蛋白表达、提升Bax蛋白表达的作用，还能抑制CRYAB蛋白表达，促进Caspase-3蛋白活化，从而促进细胞凋亡，发挥对BPH的治疗作用。周宇等的研究发现，益肾通淋方干预BPH大鼠模型后，可显著降低大鼠前列腺指数和前列腺腺体，降低PI3K、AKT和mTOR蛋白磷酸化水平，下调mRNA表达[46]。PI3K/AKT/mTOR信号通路的活化有抑制前列腺癌细胞凋亡，促进其增殖、转移的作用，说明益肾通淋方能够通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路，促进细胞凋亡，从而改善BPH。

5 中医外治法治疗BPH

5.1 针刺疗法

在临床实践中，针刺疗法因其具有疗效显著、副作用小等特点而被广泛应用于治疗BPH[47]。研究表明，针刺疗法具有抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路的作用[48]，而该信号通路的抑制能够促进细胞凋亡，从而改善BPH。针刺疗法常用方法包括毫针刺法、电针和火针等[49]。刘豫林等以毫针益肾行气活血刺法治疗BPH，取穴关元、中极、血海、三阴交、太溪、太冲，治疗总有效率为86.67%，且患者的国际前列腺症状评分（international prostate symptom score，IPSS）、生活质量指数（quality of life，QOL）评分、排尿评分等相关指标与治疗前相比明显降低[50]。韩波以电针联合药物治疗BPH，在服用中药的基础上，通过在患者会阳穴、肾俞穴针刺得气后，连接电疗仪以舒波治疗BPH，结果显示，电针联合口服中药的治疗效果明显优于单纯口服中药[51]。张涛等使用火针针刺关元、水道、曲骨治疗肾阳亏虚型BPH，结果显示，相比对照组的“观察等待”，火针组患者的IPSS、QOL评分明显降低，且每日夜尿次数明显减少[52]。上述研究表明，针刺疗法治疗BPH不仅疗效显著、安全性高，还具有种类多、穴位选择个性化强的特点。

5.2 灸法

艾灸疗法在临床实践中也常用于治疗BPH，借助艾绒燃烧的热力，在相关穴位或经脉区操作，使热力能够深入患病部位，具有温经通络、消瘀散结的功效。有研究表明，BPH患者采用艾灸法治疗后，其IPSS、QOL评分及排尿评分等均有不同程度的降低[53]。曹艳敏等采用督脉隔药饼灸法治疗肾虚血瘀型BPH，选取督脉穴位之命门、腰阳关、腰俞、长强，以金匮肾气丸合并少腹逐瘀汤加减制成药饼，艾柱置于药饼上而灸，结果显示，与对照组口服坦索罗辛胶囊相比，治疗组患者的IPSS、QOL评分、中医证候评分及膀胱残余尿量明显降低，最大尿流率提高[32]。董莹等采用督灸半灸法治疗肾阳亏虚型BPH，治疗组用隔姜灸法，部位选取双侧膀胱经第一侧线的肾俞至膀胱俞之间，包含督脉膀胱经，对照组口服非那雄胺及盐酸坦索罗辛胶囊，结果显示治疗组的总有效率为91.4%，高于对照组的77.1%[54]。

5.3 推拿疗法

推拿治疗BPH常以督脉、膀胱经以及部分腹部任脉穴位为主，采用摩、揉、按、擦、一指禅推法等操作，具有疏通经脉、活血化瘀、舒筋散结、扶正祛邪的功效[55-56]。孙新民以气海、关元、中极等为主穴，采用指振法推拿治疗BPH，对照组口服非那雄胺，结果显示，治疗组的IPSS、QOL评分、中医证候评分及膀胱残余尿量测定与对照组相比无明显差异，说明推拿疗法与常规药物治疗BPH的效果类似[57]。刘焰刚等以背俞穴法、指柔法、八髎法、中极指颤法等操作手法治疗BPH，对照组口服金匮肾气丸，结果显示治疗组的总有效率为86.7%，高于对照组的80.0%，患者的膀胱残余尿量测定明显改善 [58]。

5.4 其他

BPH的其他外治疗法包括中药坐浴、穴位贴敷、低频脉冲等。中药坐浴疗法是指药液通过长时间直接作用于病变部位，并借热力使皮肤黏膜吸收，从而发挥清热除湿、活血化瘀的功效。黄翔等采用自拟方坐浴联合药物内服法治疗BPH，对照组仅用热水坐浴联合内服法，结果显示治疗组的有效率为86.79%，高于对照组（69.81%），疗效显著[59]。穴位贴敷疗法是将饼剂或膏状的药物直接贴敷穴位或患处（阿是穴），发挥穴位调节作用和药物治疗作用，还可发挥二者的综合叠加作用。刘世敏等将自拟方调为糊状，制成直径2  cm、厚0.5 cm的药饼，置于神阙、关元、中极等穴，辅料覆盖并以胶布固定，结果显示治疗总有效率为83.7%，患者症状明显改善[60]。低频脉冲疗法是将低频电流接通穴位、经脉，以达到促进血液循环、镇痛、改善免疫力的功效。方恋的研究在盆底肌功能恢复训练的基础上，采用低频脉冲治疗BPH术后患者，取得了明显的效果[61]。

6 小结

PI3K/AKT信号通路在BPH中起着重要的调节作用，在BPH的发生发展过程中，该通路的异常激活通过抑制细胞凋亡、促进细胞增殖等多重机制，调控前列腺腺体的增生。许多中药及其有效成分能够调控PI3K/AKT信号通路，促进细胞凋亡，抑制前列腺腺体的增生，从而改善BPH。中医药作为一种有效的干预方法，在BPH的治疗中展现出巨大潜力。但目前的研究仍存在一些问题，首先，对于PI3K/AKT信号通路治疗BPH的研究集中在细胞或动物实验阶段，样本量小且相关机制尚未完全明确，缺乏相应的临床证据；其次，中医药的质量把控和标准化管理存在相关研究的跨学科合作不足等问题，未来有待进行更深入的动物、细胞实验研究和长期、高质量以及一定规模多学科结合的临床试验，验证PI3K/AKT信号通路治疗BPH的有效性和安全性。另外，还可以通过AI技术探索更有潜力的中医药靶向制剂或疗法，为BPH的治疗提供更多的思路及选择，同时提高中医药实验的标准化和质量管理水平，以确保相关实验的科学性和可重复性，促进中医药在干预PI3K/AKT信号通路治疗BPH领域的发展。

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