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目的 了解2019年中国乙型肝炎的疾病负担情况并对2020—2030年乙型肝炎的疾病负担发展趋势进行预测。
方法 在2019全球疾病负担研究数据库（Global Burden of Disease 2019，GBD 2019）中下载中国乙型肝炎数据。利用患病率、发病率、死亡率、伤残调整寿命年（disability-adjusted life year，DALY）、早死损失寿命年（years of life lost，YLL）、伤残损失寿命年（years lived with disability，YLD）及年龄标化率等指标描述2019年中国乙型肝炎的疾病负担情况，利用估计年百分比变化（estimated annual percentage change，EAPC）描述中国乙型肝炎疾病负担1990—2019年的变化趋势。采用R4.2.1构建贝叶斯年龄-时期-队列模型对2020—2030年中国乙型肝炎总体发病、死亡、DALY和YLD情况进行预测。
结果 1990—2019年中国乙型肝炎的总体疾病负担呈下降趋势，中国乙型肝炎的总体标化患病率为6 566.1/10万、标化发病率为1 397.3/10万、标化死亡率为8.1/10万、标化DALY率为247.7/10万、标化YLL率为241.5/10万、标化YLD率为6.2/10万，与1990年相比分别下降2.34%、2.35%、4.92%、5.15%、5.20%、2.71%。女性居民的疾病负担指标均低于同时期的男性居民。乙型肝炎的患病率在20~24岁最高，发病率在25~29岁最高，死亡率随着年龄增长而升高。根据贝叶斯模型预测，2020—2030 年中国乙型肝炎发病人数约为1 486.56万人，死亡人数约为11.18万人，DALY约为634.9万人年，YLD约为12.1万人年。
结论 尽管在1990—2019年之间中国乙型肝炎疾病负担呈下降趋势，但在2030年消除乙型肝炎病毒这一公共威胁的目标仍然面临挑战。因此，有必要扩大诊断覆盖范围、减轻患者经济负担，进一步推进健康中国建设。
乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）是引起人类急性和慢性乙型肝炎的病原体，可导致危及生命的肝脏感染[1-2]。由HBV感染引起的肝病较多，包括急性肝炎、慢性肝炎和肝癌[3]。HBV感染是一个重要的全球健康问题，在全球范围内造成了高死亡率和较重的疾病负担[4]。2016年，世界卫生组织的《病毒性肝炎全球战略》发布了到2030年消除包括乙型肝炎在内的病毒性肝炎的目标[5]。中国是世界上HBV感染负担最重的国家之一，中国HBV相关肝病的死亡率占全球HBV感染死亡率的30%[6]。因此，中国被认为将是2030年消除HBV这一公共卫生威胁目标的主要贡献者。在过去的30年，我国在HBV的防治和乙肝的诊断与治疗方面取得了显著进展[7-9]。2020年，张露等学者利用GBD 2016对1990—2016年中国由乙型肝炎引起的肝硬化及其他慢性肝病的疾病负担变化情况进行了分析，并对中国不同省份的疾病负担变化情况进行了报道[10]；2022年,有学者基于GBD 2019对中国1990—2019年由乙型肝炎引起的肝病疾病负担情况进行了报道，包括肝硬化和由乙型肝炎引起的其他慢性肝病、急性乙型肝炎以及乙型肝炎相关肝癌[11]；同年，有文献利用GBD 2019对中国乙型肝炎和丙型肝炎的疾病负担进行了报道，并对2030—2034年中国乙型肝炎和丙型肝炎的死亡率进行了预测[12] 。虽然目前对中国乙型肝炎引起的相关疾病负担报道较多，但是大部分没有对中国乙型肝炎未来的疾病负担变化趋势进行预测或者仅仅对死亡率进行了预测。因此，本研究从GBD 2019数据库中检索了1990—2019年中国急性乙型肝炎、慢性乙型肝炎、乙型肝炎相关肝癌的疾病负担数据，分析过去30年乙型肝炎肝病的疾病负担变化趋势并对2020—2030年的乙型肝炎发病、死亡等的变化趋势做出预测，以期为我国HBV防治、干预提供更全面的参考。
1 资料与方法
1.1 数据来源
GBD 2019是由华盛顿大学健康指标和评估研究所开发和维护的，目的是为全球重要健康问题提供严格、可比的数据[13]。GBD 2019系统地收集疾病负担数据，并采用标准化方法对各个国家的数据进行疾病负担估计。其中，中国的数据主要来自国家人口普查、疾病监测点系统以及相关疾病流行情况的文献回顾分析[14]，采用贝叶斯Meta回归建模工具进行分析、建模和估算，确保各病种率之间的一致性[15]。从GBD 2019（https://ghdx.healthdata.org/gbd-2019）收集1990—2019年中国乙型肝炎相关肝病的数据，主要包括慢性乙型肝炎、急性乙型肝炎和乙型肝炎相关肝癌。疾病负担的评价指标包括患病率、发病率、死亡率、残疾调整寿命年（disability-adjusted life year，DALY）、早死损失寿命年（years of life lost，YLL）、伤残损失寿命年（years lived with disability，YLD）。2020—2030年中国的人口估计来自GBD 2017—2100年的人口估计（https://ghdx.healthdata.org/record/ihme-data/global-population-forecasts-2017-2100）。世界标准人口数据来自世界卫生组织（https://seer.cancer.gov/stdpopulations/world.who.html）。
1.2 统计分析
利用R语言对中国2019年乙型肝炎的相关数据进行整理分析，按照性别对2019年不同种类乙型肝炎相关疾病进行统计描述，包括绝对数、年龄标准化率（age-standardized rate，ASR）和1990—2019年估计年百分比变化（estimated annual percentage change，EAPC）。采用ASR和EAPC量化肝癌的疾病负担变化趋势[16]。如果EAPC及其95% CI的下限均＞0，则认为ASR呈上升趋势；如果EAPC及其95% CI的上边界均＜0，则ASR呈下降趋势。否则，ASR被认为是随时间的推移而稳定的。利用R 4.2.1中的BAPC和INLA包构建贝叶斯年龄-时期-队列模型（Bayesian age-period-cohort，BAPC），对2020—2030年中国乙型肝炎总体的发病、死亡、DALY和YLD情况进行预测。BAPC模型常用于对疾病的发病、死亡变化趋势分析，其纳入的考虑因素包括年龄、时期和队列。其中，年龄为多数疾病的危险因素，尤其是慢性疾病。在BAPC模型中，时期和出生队列可视为其他某些不能被直接测量到的因素的暂代变量，因此，BAPC模型不仅可用于描述疾病在年龄、时期及出生队列方面的变化趋势，还可以根据其变化趋势预测未来的变化情况[17]。所有的数据统计均采用R4.2.1完成。
2 结果
2.1 2019年中国乙型肝炎疾病负担情况及1990—2019年变化趋势
1990—2019年，中国乙型肝炎总体标化患病率呈下降趋势[EAPC = -2.34%，95%CI（-2.54，-2.14）]，其中慢性乙型肝炎患者占比97.5%，2019年慢性乙型肝炎患病人数为11 131.6万人，慢性乙型肝炎年龄标化患病率为6 396.9/10万。2019年中国急性乙型肝炎发病人数占乙型肝炎相关疾病总发病人数的98.9%，急性乙型肝炎发病人数为2 309.5万人，急性乙型肝炎年龄标化发病率约为1 384.0/10万，急性乙型肝炎男性标化发病率高于女性。2019年约16.2万人因乙型肝炎死亡，因乙型肝炎相关肝癌死亡的人数为11.7万人，占比72.2%，乙型肝炎相关肝癌年龄标化死亡率为8.1/10万（表1）。
2019年中国乙型肝炎总体DALY约为497.9万人年，其中乙型肝炎相关肝癌占比72.3%，约为359.8万人年。2019年我国乙型肝炎的YLL约为486.0万人年，其中乙型肝炎相关肝癌的YLL约为356.6万人年（表2）。2019年中国乙型肝炎的总体疾病负担呈下降趋势，其中急性乙型肝炎的标化死亡率[EAPC = -7.63%，95%CI（-8.23%，-7.03%）]、标化DALY率[EAPC = -7.09%，95%CI =（-7.58%，-6.60%）]、标化YLL率[EAPC = -8.36%，95%CI （-8.94%，-7.77%）]下降趋势较为明显（表2）。
2.2 2019年中国乙型肝炎不同性别、年龄疾病负担情况
2019年乙型肝炎相关疾病的总患病率在男女性中均随着年龄的增长而升高，且男性患病率均高于女性，患病率在20~24岁达到最高，随后趋于稳定。急性乙型肝炎患病率在25~29岁达到峰值后随着年龄的增长而下降，详情见图1A。乙型肝炎在0~9岁发病率较低，乙型肝炎相关疾病总发病率在25~29岁达到峰值后随着年龄的增长而下降，但是乙型肝炎相关肝癌的发病率一直随着年龄增长而增加，且男性发病率高于女性。慢性乙型肝炎的发病率高峰年龄段男性为40~44岁，女性为45~49岁，见图1B。乙型肝炎相关疾病的死亡率在25岁之前较低，但均随着年龄增长而上升，各年龄段的男性死亡率均高于女性，见图1C。乙型肝炎的DALY率先随着年龄的增长而升高，在55~59岁达到最高后随年龄增长逐渐下降，但在85+年龄段突然升高，见图1D。乙型肝炎的YLL率在不同年龄的变化趋势和性别分布与DALY率较为类似，见图1E。乙型肝炎的总YLD率随着年龄的增加而升高，59岁以后趋于稳定，急性乙型肝炎的YLD率在35~39岁达到峰值，随后逐渐下降，见图1F。
2.3 2020—2030年中国不同性别人群乙型肝炎发病、死亡、DALY、YLD情况预测
预计到2030年，乙型肝炎男性标化发病率为1 095.2/10 万，女性标化发病率为 531.8/10 万，与2019年相比分别下降38.4%、47.3%；乙型肝炎男性标化死亡率为13.2/10万，女性标化死亡率为2.3/10万，与2019年相比分别下降4.6%、21.7%。BAPC模型预测结果显示，2030年中国乙型肝炎男性DALY标化率为409.0/10万，女性为59.8/10万，与2019年相比分别下降2.6%、22.6%；2030年中国乙型肝炎男性标化YLD率为8.4/10万，女性为2.8/10万，与2019年相比分别下降6.0%、21.4%。2020—2030年中国乙型肝炎的标化发病率、标化死亡率、标化DALY率和标化YLD率持续下降，且女性群体下降趋势较为明显，见图2、图3。
预测2020—2030年乙型肝炎男性发病人数为1 002.9万人，女性发病人数为483.7万人；乙型肝炎男性死亡人数为18.4万人，较2019年增加5.1万人；女性死亡人数4.0万人，较2019年增加1.1万人；预计共计死亡人数22.4万人。预计到2030年，乙型肝炎男性DALY为545.5万人年，女性DALY为89.4万人年，较2019年分别增加125.9万人年、11.1万人年；乙型肝炎男性YLD为9.1万人年，女性YLD为3.0万人年，与2019年相比，男性YLD增加0.6万人年、女性YLD下降0.3万人年。预测中国乙型肝炎的发病人数在2020—2030年持续下降，但是死亡人数和DALY呈上升趋势，且男性的发病人数、死亡人数、DALY和YLD均大于女性。发病人数、死亡人数、DALY和YLD预测详情见图4。
3 讨论
本研究利用GBD 2019研究我国1990—2019年乙型肝炎疾病负担的情况及中国乙型肝炎疾病负担变化趋势，并对2020—2030年乙型肝炎的发病、死亡、DALY和YLD情况进行了预测。本研究发现，1990年至2019年，中国急性乙型肝炎、慢性乙型肝炎和乙型肝炎相关肝癌年龄标化死亡率每年平均下降7.63%、4.15%和5.17%。2019年，因乙型肝炎引起的肝病死亡的主要原因是由乙型肝炎引起的肝癌，其次是慢性乙型肝炎。这是由于HBV感染后的疾病进展和临床结局有不同的死亡风险[4]。尽管从总体看，1990年至2019年，慢性乙型肝炎和乙型肝炎相关肝癌的死亡率有所下降，但2019年中国大于70岁老年人的死亡率仍处于较高水平。本研究结果显示，中国乙型肝炎的DALY负担以YLL为主（占比97.6%），YLD占比仅为2.4%，乙型肝炎相关肝癌的DALY负担中YLL占比高达99.1%，这提示早亡是造成中国乙型肝炎负担的主要原因，同时说明乙型肝炎相关肝癌的预后相对较差。2019年慢性乙型肝炎的患病人数占比97.5%，而慢性乙型肝炎患者容易进展为肝纤维化和肝硬化，最终进展为失代偿性肝病或肝细胞癌，而乙型肝炎相关肝癌的死亡率较高。因此，要到2030年将全球病毒性肝炎的死亡率降低65%，需要重点关注慢性HBV感染，特别是由乙型肝炎引起的肝癌。
1990年至2019年，中国急性乙型肝炎、慢性乙型肝炎以及乙型肝炎相关肝癌的标化死亡率均有所下降。中国乙型肝炎标化死亡率的降低可能归因于乙型肝炎疫苗接种覆盖率的提高、HBV感染的检测和诊断，以及慢性乙型肝炎患者的抗病毒治疗水平的提高[6]。自1992年以来，中国制定了针对新生儿和婴儿的全民乙肝疫苗接种计划。中国新生儿的乙肝疫苗覆盖率从1992年的22.2%增加到2015年的95.6%[18]，婴儿三剂乙肝疫苗的覆盖率从1992年的30.0%上升到2019年的99.4%[19-22]。医疗机构对接受手术、住院、血液透析的患者以及所有在产前护理期间的孕妇均进行乙肝筛查，这增加了HBV感染检测的覆盖率[6]。而针对HBV感染的治疗，对于急性乙型肝炎没有特定的治疗方法，而对于慢性乙型肝炎患者的抗病毒治疗通常是终身的。自2017年以来，恩替卡韦和替诺福韦等治疗乙型肝炎的常用药物已经纳入国家基本医疗保险报销清单，有助于提高治疗覆盖范围。
本研究利用BAPC模型预测结果显示，未来的标化发病率继续保持下降趋势，标化死亡率和标化DALY率下降趋势并不明显，女性标化YLD率下降趋势大于男性。虽然2020至2030年中国乙型肝炎发病人数持续下降，但是死亡人数和DALY数均会继续增加，且男性增速大于女性。由于基因、激素水平以及生活习惯（如吸毒、不良性行为、喝酒）等原因[23-24]，男性比女性更容易感染乙肝，肝脏负担更大，更容易造成不良结局。因此需要重视对乙型肝炎的防控，特别针对55~69岁的男性群体，需要开展有效预防措施，如健康教育、早期筛查等，可对乙型肝炎高危人群或乙型肝炎高发地区优先开展乙肝筛查与早诊早治工作。
虽然当前的研究使用GBD 2019的数据对乙型肝炎相关的疾病负担进行了分析和预测，但是本研究依旧存在一定的局限性。首先，绝对数、ASR和EAPC表现出了乙型肝炎从1990至2019年的长期变化趋势，但是可能忽略了近些年采取的有效性预防干预措施对趋势变化的影响。其次，由于GBD 2019没有提供中国不同省份的信息，所以无法看到各个省市的相关变化。
综上所述，1990年至2019年，我国乙型肝炎引起肝病的疾病负担指标均呈逐渐下降趋势。但是我国人口基数较大、现存感染者较多，诊断和治疗的覆盖率较低，在实现世界卫生组织到2030年消除HBV作为公共威胁的目标方面仍面临挑战。因此，提高乙型肝炎所致肝病在我国的诊断和治疗覆盖率是十分必要的，特别是乙肝所致肝癌，同时应完善诊疗模式，减轻患者的经济负担。未来有必要研究确定因乙型肝炎导致的肝病相关死亡的危险因素。
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