目的  分析1990—2021年中国喉癌的疾病负担现状，并预测2022—2050年喉癌疾病负担的变化趋势。

方法  从全球疾病负担（Global Burden of Disease，GBD）数据库收集1990—2021年中国喉癌疾病的患病率、发病率和死亡率数据，采用Joinpoint回归模型分析喉癌负担变化的时间趋势，采用贝叶斯年龄-时期-队列（Bayesian age-period-cohort，BAPC）模型预测2022—2050年喉癌疾病负担的变化趋势。

结 果  与1990 年相比，2021年中国喉癌的年龄标准化患病率增加了0.26%（95%CI：- 0.05%~0.64%），年龄标准化发病率下降了0.02%（95%CI：-0.26%~0.30%），年龄标准化死亡率下降了0.41%（95%CI：-0.55%~-0.23%）。风险因素分析显示，与职业暴露于石棉和硫酸相比，吸烟和饮酒对喉癌的死亡率负担贡献更为显著。2022—2050年中国喉癌的年龄标准化发病率预计将继续增加，而年龄标准化死亡率将继续下降。2050年男性年龄标准化发病率将增加至3.98/10万，女性年龄标准化发病率将增加至0.82/10万，男性年龄标准化死亡率将下降至1.05/10万，女性年龄标准化死亡率将下降至0.17/10万。

结论  中国喉癌的疾病负担存在显著的性别差异，预计到2050年，中国喉癌的年龄标准化发病率将持续上升。应全面研究喉癌的疾病模式和风险因素，及时制定干预措施，以有效减轻喉癌的疾病负担。

喉癌是头颈部常见的恶性肿瘤，主要病理组织学类型为喉鳞状细胞癌，其对传统化疗不敏感 [1]。手术结合放疗或化疗已成为治疗喉癌的主要方法[2]。喉癌的预后与肿瘤的原发部位、侵袭范围、病理分型、分化程度、淋巴结转移以及临床治疗方案密切相关。对于早期喉癌患者，通过手术和放疗可以显著提高其生存率和生活质量，但晚期喉癌患者的5年生存率仍较低[1]。喉癌的发病风险与吸烟、饮酒、性激素、HPV感染、空气污染以及职业暴露因素（如石棉和硫酸）密切相关，这些风险因素可能随着年龄、时期和出生队列的变化而有所不同[3-7]。

喉癌在耳鼻喉科恶性肿瘤中占比为7.9%~ 35%，在颈部恶性肿瘤中排名第三，对全球尤其是男性的生命健康构成了严重威胁[8]。2017年全球疾病负担研究（Global Burden of Disease，GBD）数据显示，1990—2017年全球及多数国家的喉癌发病率和死亡率显著下降[9]。在过去30年中，全球21个GBD地区中，仅东亚、加勒比地区和大洋洲的喉癌年龄标准化发病率显著上升 [8]。中国喉癌的发病率和死亡率低于全球平均水平，2021年中国分别占全球喉癌新发病例和死亡病例的0.67%和0.57%[10]。然而，目前尚无研究分析中国喉癌的长期疾病负担变化趋势。本研究基于GBD 2021数据，分析1990—2021年中国喉癌发病率和死亡率的时间趋势，并采用贝叶斯年龄-时期-队列（Bayesian age-period-cohort，BAPC）模型预测2022—2050年中国喉癌的发病率和死亡率，以期为喉癌疾病负担及其趋势变化的研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

GBD 2021对1990—2021年间204个国家和地区的369种疾病和伤害的发病率、患病率、死亡率和伤残调整生命年进行了量化[11]。本研究从GBD 2021官方网站（https://vizhub.healthdata.org/gbd-results/）获取了中国喉癌的患病率、发病率、死亡率和伤残调整生命年（disability-adjusted life years, DALYs）数据，从中提取按性别和年份划分的年龄标准化率，以及四种风险因素（吸烟、饮酒、职业性石棉和硫酸接触）对喉癌死亡率的贡献百分比，以反映中国喉癌的疾病负担变化趋势。年龄标准化率基于GBD 2021全球年龄标准人口计算。

1.2 疾病定义

根据《国际疾病分类》第10版，所有编码为C32-C32.9、D02.0、D14.1和D38.0的癌症均被视为喉癌[12]。

1.3 Joinpoint回归分析

采用Joinpoint回归程序软件（版本4.7.0.0）分析发病率和死亡率随时间变化的趋势，该软件通过在对数刻度上连接线段进行分析[13]。最佳拟合点称为连接点，通过连接点分析确定统计显著变化的位置[14]。使用日历年作为回归变量，将观察到的比率的自然对数拟合到回归线上。Joinpoint回归模型公式通常写作：E[y/x]= β₀+β₁x+δ₁(x-τ₁)⁺+…+δ_k(x-τ_k)⁺，在该模型中，y为因变量，即发病率或死亡率；x为自变量，即年份；β表示模型中的常数项；δ_i (i=1, 2, …, k) 代表每个分段函数的回归系数；τ_i (i=1, 2, …, k) 表示转折点；k代表转折点的数量。该回归模型用于计算年度百分比变化（annual percent change，APC）、平均年度百分比变化（average annual percent change，AAPC）及其对应的95%置信区间（confidence interval，CI），以反映观察期内每个分段的趋势。如果AAPC或APC＞0，且其95%CI不包含0，则对应时期的年龄标准化率逐年上升；相反，如果AAPC或APC＜0，且其95%CI不包含0，则表示年龄标准化率逐年下降。否则，年龄标准化率被视为在时间上保持稳定。

1.4 年龄-时期-队列模型

基于泊松分布的年龄-时期-队列（age-period-cohort，APC）模型可以同时估计年龄、时期和队列对疾病负担的净效应[15]。APC模型的表达式通常写作：Y=log(M)=μ+α×age1+β×period1+ γ×cohort1+ϵ，其中，M表示对应年龄组的率，μ表示截距项，α、β、γ分别表示年龄、时期和队列效应，ϵ为随机误差。APC模型要求年龄、时期和队列的时间间隔相等。在GBD 2021数据库中，喉癌的发病率和死亡率未记录0~19岁人群的数据，因此年龄分析从20岁开始。同时，由于95岁及以上年龄组不符合APC模型的数据格式要求，该年龄组被排除在分析之外。因此，年龄组被划分为15组（从20岁开始，每5 岁为一个年龄组）。为匹配年龄分类，将数据进一步整理为6个时期（1992—1996年、1997—2001年、2002—2006年、2007—2011年、2012—2016年和2017—2021年）和20个等间隔的出生队列（从1902年开始，每5年为一个出生队列）。

1.5 发病率和死亡率预测

基于1990—2021年喉癌疾病负担的趋势，采用BAPC模型预测2022—2050年喉癌的发病率和死亡率[16]。BAPC模型通过R 4.1.2软件的INLA包运行。模型基于每个年龄组、时期和性别的病例数构建，假设其服从泊松过程，均值为受风险人群数量与估计发生率的乘积。发生率的对数被估计为性别特异截距、过度离散效应、年龄效应、时期效应和队列效应的线性组合。对于年龄、时期和队列效应，采用二阶随机游走先验，且其总和为零[17]。对精度参数应用对数伽马先验，其中年龄、时期和队列效应的尺度参数和形状参数分别为1和0.000 05，而过度离散效应的尺度参数和形状参数分别为1和0.005。过度离散参数采用均值为零的高斯先验分布。

2 结果

2.1 1990—2021年中国喉癌疾病负担变化趋势

图1展示了1990—2021年我国男性和女性喉癌的年龄标准化发病率和年龄标准化死亡率。总体来看，1990—2021年男性和女性喉癌的年龄标准化死亡率均呈下降趋势，男性喉癌的年龄标准化发病率呈下降趋势，而女性的发病率则保持稳定。在整个观察期内，男性喉癌的年龄标准化发病率明显高于女性。如表1所示，1990—2021年我国喉癌的年龄标准化患病率增加了0.26%（95%CI：- 0.05%~0.64%），从7.83/10万上升至9.86/10万，年龄标准化发病率下降了0.02% （95%CI：- 0.26%~0.30%），从1.82/10万降至1.79/10万，年龄标准化死亡率下降了0.41%（95%CI：-0.55%~-0.23%），从1.59/10万降至0.94/10万。同时，年龄标准化伤残调整生命年率从40.37/10万下降至22.73/10万，其中年龄标准化因病致残年率（years lived with disability，YLDs）略有增加（从0.89/10万增至1.00/10 万），而年龄标准化过早死亡损失年率（years of life lost，YLLs）显著减少（从39.48/10万降至21.73/10万），这表明疾病负担总体下降，过早死亡的减少是主要贡献因素。

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  图1 1990—2021年中国喉癌按性别划分的负担变化趋势

  Figure 1.The changing trends of laryngeal cancer burden by sex in China from 1990 to 2021

  注：A. 年龄标准化发病率；B. 年龄标准化死亡率。

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  表格1 1990和2021年中国喉癌的疾病负担

  Table 1.The laryngeal cancer burden in China in 1990 and 2021

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2.2 Joinpoint回归分析

1990—2021年，我国男性喉癌的年龄标准化发病率下降了0.06%（95%CI：-0.15%~-0.01%），而女性则下降了0.31%（95%CI：-0.42%~0.00%）。同时，喉癌的年龄标准化死亡率在男性中下降了1.67%（95%CI：-1.80%~-0.60%），而女性则下降了2.01%（95%CI：-2.80%~-1.60%）。与男性相比，女性在过去二十年中喉癌死亡率的下降幅度更为显著。见图2。

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  图2 1990—2021年中国喉癌的性别特异性负担Joinpoint回归分析

  Figure 2.Joinpoint regression analysis in sex-specific burden of laryngeal cancer in China from 1990 to 2021

  注：A. 年龄标准化发病率；B. 年龄标准化死亡率；*表示对应时期的年龄标准化率变化具有统计学意义（P＜0.05）。

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2.3 不同风险因素导致的喉癌疾病负担

图3展示了喉癌四种风险因素（吸烟、饮酒、接触石棉和硫酸）的性别特异性年龄标准化死亡率的Joinpoint回归分析结果。1990—2021年，在中国男性中，与吸烟、饮酒、接触石棉、接触硫酸四种风险因素相关的喉癌年龄标准化死亡率的AAPC分别为-1.69%（95%CI：-1.75%~- 1.64%）、- 1.37%（95%CI：-1.42%~-1.31%）、-1.05%（95%CI：-1.16%~- 0.95%）、-1.39%（95%CI：-1.44%~-1.34%）。在观察期间，与吸烟、饮酒、接触石棉和硫酸相关的女性喉癌负担呈持续下降趋势，AAPC分别为-2.49%（95%CI：- 2.61%~-2.38%）、-1.86%（95% CI：-1.92%~-1.80%）、-1.09%（95%CI：-1.17%~-1.02%）、-1.38%（95%CI：-1.45%~-1.31%）。1990—2021年，吸烟和饮酒在年龄标准化死亡率方面带来的疾病负担仍显著高于接触石棉和硫酸。

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  图3 1990—2021年中国喉癌危险因素的性别特异年龄标准化死亡率的Joinpoint回归分析

  Figure 3.Joinpoint regression analysis in sex-specific age-standardized mortality rate of risk factors of laryngeal cancer in China from 1990 to 2021

  注：A. 归因于吸烟的死亡率；B. 归因于饮酒的死亡率；C. 归因于职业暴露石棉的死亡率；D. 归因于职业暴露硫酸的死亡率；*表示对应时期的年龄标准化率变化具有统计学意义（P＜0.05）。

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2.4 年龄-时期-队列分析

图4展示了喉癌发病率和死亡率因年龄、时期和队列效应所导致的相对危险度（relative risk，RR）。在控制时期和队列效应后，男性喉癌发病率的年龄效应RR值从20~24岁组的0.04（95%CI：0.03~0.05，P＜0.001）增加到90~94岁组的3.54（95%CI：3.27~3.83，P＜0.001）；女性喉癌发病率的年龄效应RR值从20~24岁组的0.09（95%CI：0.07~0.10，P ＜0.001）增加到90~94岁组的2.69（95%CI：2.37~3.05，

P＜0.001）（图4-A）。男性喉癌死亡率的年龄效应RR值从20~24岁组的0.04（95%CI：0.03~0.05，P＜0.001）增加到90~94岁组的6.05（95%CI：5.58~6.55，P ＜0.001）；女性喉癌死亡率的年龄效应RR值从20~24岁组的0.10（95%CI：0.07~0.13，P ＜0.001）增加到90~94岁组的4.80（95%CI：4.22~5.46，P＜0.001）（图4-D）。

男性喉癌发病率的时期效应RR值从1992—1996年的0.72（95%CI：0.71~0.74，P＜0.001）增加到2017—2021年的1.50（95%CI：1.47~1.53，P＜0.001）；女性喉癌发病率的时期效应RR值从1992—1996年的0.77（95%CI：0.75~0.81，P ＜0.001）增加到2017—2021年的1.38（95%CI：1.33~1.43，P＜0.001）（图4-B）。男性喉癌死亡率的时期效应RR值从1992—1996年的0.88（95%CI：0.86~0.91，P ＜0.001）增加到2017—2021年的1.21（95%CI：1.18~1.24，P＜0.001）；女性喉癌死亡率的时期效应RR值从1992—1996年的0.98（95%CI：0.94~1.03，P=0.494）增加到 2017—2021年的1.10（95%CI：1.05~1.15，P＜0.001）（图4-E）。

对于出生队列效应，晚出生队列的喉癌发病率和死亡率风险低于早出生队列。男性喉癌发病率的RR值从1902—1906年出生队列的3.93（95%CI：2.96~5.22，P＜0.001）下降至1997—2001年出生队列的0.29（95%CI：0.19~0.44，P ＜0.001）；女性喉癌发病率的RR值从1902—1906年出生队列的2.94（95%CI：1.86~4.66，P＜0.001）下降至1997—2001年出生队列的0.33（95%CI：0.18~0.61，P ＜0.001）（图 4-C）。男性喉癌死亡率的RR值从1902—1906年出生队列的3.86（95%CI：3.00~4.96，P＜0.001）下降至1997—2001年出生队列的0.23（95%CI：0.13~0.43，P ＜0.001）；女性喉癌死亡率的RR值从1902—1906年出生队列的2.86（95%CI：1.91~4.28，P ＜0.001）下降至1997—2001年出生队列的0.28（95%CI：0.12~0.67，P=0.004）（图4-F）。

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  图4 中国喉癌的年龄-时期-队列模型效应

  Figure 4.The age-period-cohort modeling effects of laryngeal cancer in China

  注：A. 喉癌发病风险的年龄效应；B. 喉癌发病风险的时期效应；C. 喉癌发病风险的队列效应；D. 喉癌死亡风险的年龄效应；E. 喉癌死亡风险的时期效应；F. 喉癌死亡风险的队列效应。

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2.5 2022—2050年中国喉癌发病率和死亡率的预测

预测分析显示，未来中国喉癌的发病率将继续上升，而死亡率将继续下降。具体而言，男性喉癌的年龄标准化发病率将从2021年的3.78/10 万增加到2050年的3.98/10万，女性的发病率则将从2021年的0.61/10万增加到2050年的0.82/10 万（图5-A、图5-B）。相反，男性喉癌的年龄标准化死亡率将从2021年的1.85/10万下降到2050 年的1.05/10万，女性的死亡率将从2021年的0.35/10万下降到2050年的0.17/10万（图5-C、图5-D）。尽管女性的发病率和死亡率的变化趋势与男性相似，但女性的发病率和死亡率显著低于男性。

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  图5 2022—2050年中国喉癌年龄标准化发病率和死亡率的预测

  Figure 5.Prediction of age-standardized incidence and mortality rates of laryngeal cancer from 2022 to 2050 in China

  注：A. 男性年龄标准化发病率；B. 女性年龄标准化发病率；C. 男性年龄标准化死亡率；D. 女性年龄标准化死亡率。

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3 讨论

本研究发现，1990—2021年中国男性喉癌年龄标准化发病率呈上升趋势，可能与多种风险因素的增加暴露有关。既往研究表明，吸烟和饮酒是喉癌的两个最重要的风险因素[18]，与本研究的发现一致。根据一项纳入19 600例病例和25  566例对照的国外综合分析研究，与非吸烟者相比，吸烟者患喉癌的风险显著增加[19]。此外，研究发现，饮酒虽然是与喉癌弱相关的因素，但与吸烟有显著的协同作用[20]。作为一种致癌的促进剂，乙醇可能增强细胞对其他环境致癌物，尤其是烟草烟雾的渗透性[21]。长期职业暴露于石棉和硫酸同样可能增加喉癌的发病风险。一项关于法国1  833名头颈部鳞状细胞癌患者的病例对照研究发现，石棉暴露增加了喉癌的发病风险，且这种风险随着石棉暴露的时间和严重程度而增加[22]。此外，石棉在咽喉中的滞留更为明显[23]。与石棉纤维类似，暴露于硫酸雾和吸烟对喉癌有协同作用[24]。本研究显示，与职业暴露相关的喉癌负担虽有下降趋势，但仍需要关注高风险人群，尤其是在工业生产、建筑和化工等领域工作的人员。建议加强工作场所安全防护措施，实施职业病防护法规，并定期进行健康检查，以早期发现职业暴露相关的喉癌病例。

1990—2021年喉癌年龄标准化死亡率整体呈下降趋势，可能与医疗服务覆盖范围的扩大，以及国家健康意识、医疗技术的提升和癌症筛查预防体系的改进有关。就性别差异而言，中国男性喉癌的发病率和死亡率显著高于女性，可能与男性在吸烟、饮酒等高危行为中的参与率更高有关。同时，男性职业暴露于石棉和硫酸等有害物质的机会较多。此外，性激素水平的差异也可能是性别差异的生物学机制之一。

本研究发现，中国喉癌的发病和死亡风险在50~69岁显著上升，并在70岁以上达到峰值。老年人群喉癌发病率和死亡率高的原因可能是生理功能和免疫系统的衰弱[1]。中国老龄化进程持续加速，第七次全国人口普查显示，60岁及以上人口的比例已达18.70%，65岁及以上人口的比例已达13.50%[25]。老龄化将带来一系列健康问题，包括恶性肿瘤疾病负担的增加。因此，应坚持早发现、早诊断、早治疗的疾病防治策略，以有效降低喉癌的疾病负担。关于时期效应，男性喉癌的发病风险随时间显著增加,可能是由于不健康行为和有害环境因素的暴露增加。随着社会经济的发展和生活节奏的加快，男性面临比以往更大的社会和生活压力，更倾向于通过吸烟和饮酒来缓解压力[26]。随着社会工业化的推进，职业危害的暴露也逐渐增加。为减轻由风险因素引起的疾病负担，应采取有效的干预措施。一方面，针对高危人群，开展控烟限酒的定向教育，提高其疾病预防意识；改进酒精控制策略并坚持现有的控烟政策。另一方面，应加强职业病暴露的合理防护措施，包括对可能导致职业危害的材料和设备制定适当的保护措施，建立工人的职业健康监测档案，并定期进行体检。关于队列效应，晚出生队列的喉癌发病风险低于早出生队列。其原因之一可能是筛查技术的进步，使癌前病变能够及时被发现，从而降低了喉癌在人群中的发病率。先进的成像技术在早期喉癌的识别中逐渐发挥重要作用。窄带成像是一种高度特异且敏感的检测方法，在识别喉部癌前和恶性病变方面表现出卓越的准确性[27]。晚出生队列喉癌死亡风险的下降可归因于手术和非手术治疗技术的空前进步。对于晚期喉癌，与全喉切除术相比，内镜部分喉切除术结合术后放疗能够在治疗癌症的同时尽可能保留部分器官功能，从而减少治疗并发症，提高患者的生存率和生活质量。

吸烟是包括喉癌在内的呼吸道肿瘤的重要危险因素[28]。中国是烟草消费大国，男性的烟草消费量占全球的三分之一以上，远高于女性，导致男性喉癌的发病率高于女性[29]。同样，饮酒的男性也多于女性。《中国居民膳食指南科学研究报告（2021）》显示，男性饮酒率为64.5%，女性为23.1%，而男性吸烟率为50.5%，女性为11.8%[30]。除了吸烟和饮酒，性激素也是喉癌的风险因素之一[31]。与正常对照组相比，喉癌患者的睾酮水平较高，但雌激素水平相同，表明睾酮可能促进喉癌的发展[32]。大多数女性喉癌患者多发生在更年期和老年期，可能是由于雌激素水平下降，提示雌激素可能对喉癌有保护作用[33]。研究表明，睾酮可能促进喉癌的发展，而雌激素可能具有保护作用[34]。未来研究可以进一步探讨性激素对喉癌的潜在影响及其性别特异性机制。此外，女性长期暴露于有害物质的机会较小以及HPV疫苗接种的增加也可能是女性喉癌发病率较低的原因[35]。此外，社会经济水平对喉癌的发病率和死亡率具有重要影响。低收入人群可能因经济条件限制，更易接触廉价烟草和酒精，且缺乏职业保护和医疗资源。城市化进程和环境污染也可能加剧喉癌的发生发展。未来研究应关注不同经济水平人群的疾病负担差异，制定更具针对性的公共健康政策以减少健康不平等。

2022—2050年中国喉癌的发病率将继续上升，而死亡率将持续下降，表明喉癌患者的生存时间将延长。因此，提高喉癌患者的生活质量尤为重要。首先，临床医生应改进治疗技术，减少治疗副作用，如在手术切除过程中保护或重建喉功能，以及减少放疗的不良反应[2]。其次，医务人员应加强对喉癌术后患者的心理疏导和功能锻炼指导[36]。最后，支持性的社会互动（如倾听、回应和鼓励）可以帮助提高患者的自我效能感和自信心，缓解抑郁和疼痛，促进功能恢复，从而改善患者的生活质量[37]。此外，有必要进一步探索喉癌的危险因素，尤其是可改变的危险因素，并制定个性化的风险量化策略，以鼓励人们改变不良生活方式，早期发现癌前病变，减轻喉癌的疾病负担。喉癌的防控需要综合多种策略，包括控烟控酒、改善职业防护和推广HPV疫苗接种等。针对男性高危人群应实施定向干预措施。同时，应普及早期筛查和诊断技术，以实现喉癌的早发现、早诊断和早治疗。提高公众对喉癌相关风险因素的认知，加强健康教育和行为干预，以进一步减轻喉癌的社会和经济负担。

本研究存在一定局限性：首先，由于GBD研究数据的不足，无法根据喉癌的临床特征进行进一步的亚组分析；其次，由于信息不足，未能通过分层分析来探讨中国喉癌的负担，如按省份、经济发展水平和种族进行分析。

综上所述，1990—2021年中国喉癌的疾病负担存在显著的性别差异，预计到2050年，中国喉癌的年龄标准化发病率将持续上升。因此，有必要了解喉癌的风险因素和疾病模式，并采取有效的干预措施以减轻喉癌的疾病负担。

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