目的 探讨PIK3CA基因突变在转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）领域的研究现状、热点和趋势。

方法 在Web of Science核心数据库中检索PIK3CA基因突变在mCRC领域相关研究文献。检索时限为建库至2025年7月17日。利用CiteSpace 6.3.R1软件对年度发文量、文献被引频次、国家、机构和关键词等进行可视化分析，并对关键词进行聚类和突现分析。

结果 共纳入514篇文献，该领域年度发文量整体呈平稳趋势。发文量最多的机构是得克萨斯大学系统。美国在发文数量及中心性方面均居首位。当前该领域的研究热点主要集中在PIK3CA在mCRC中的作用机制、其在治疗及耐药方面的应用，以及液体活检技术的相关研究。

结论 PIK3CA在mCRC治疗方面有巨大潜力，通过相关基因研究、联合治疗等方法，或可为mCRC的治疗提供新策略。

转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其5年生存率不足15%^［1］。随着精准医学的发展，磷脂酰肌醇-3-激酶催化亚基α（Phosphatidylinositol-4，5-Bisphosphate 3-Kinase Catalytic Subunit Alpha，PIK3CA），即编码PI3K催化亚基p110α的基因，其异常活化被证实是mCRC的关键驱动因素，约15%～20%的患者携带PIK3CA突变和/或拷贝数扩增，此类变异通过持续激活PI3K/AKT/mTOR信号通路促进肿瘤进展、转移及治疗耐药^［2］。近年来，围绕PIK3CA的多维度研究，包括基因拷贝数变异、表达调控及基于循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）的动态监测已成为靶向治疗和预后评估探索的重要方向^［3-4］。本研究采用文献计量学方法，通过科学知识图谱可视化技术系统梳理PIK3CA基因突变在mCRC领域的研究热点与演进趋势，旨在揭示当前研究的聚类结构与跨主题关联，为未来靶向策略开发与转化研究提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 文献来源与检索策略

在Web of Science^TM数据库中进行检索，选择Web of Science Core Collection和Science Citation Index Expanded（SCI-EXPANDED）作为数据来源。检索方式为TS（主题）。英文检索式为（TS=（metastatic colorectal cancer）） OR TS=（mCRC）） AND （（（TS=（PIK3CA）） OR TS=（PI3K catalytic subunit）） OR TS=（phosphatidylinositol-3-kinase）。检索时限为建库至2025年7月17日。语种选择English，文献类型选择Article和Review。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①研究主题为PIK3CA基因突变在mCRC中相关研究的文献；②文献内容完整；③文献类型为Article或Review。排除标准：①研究内容与PIK3CA基因突变在mCRC中研究不相关的文献；②会议摘要、修订、新闻、个案报道等类型文献；③重复发表的文献。

1.3 数据提取及分析

将检索到的文献以“全记录与引用参考文献”纯文本格式导出。使用CiteSpace 6.3.R1软件去除重复文献。利用Web of Science提供的文献分析功能，对年度发文量和引文量进行统计。通过CiteSpace 6.3.R1软件提取纳入文献的原始数据，提取的信息包括作者、国家、机构、关键词等。对纳入文献的作者、国家、机构、关键词、高被引文献等进行可视化分析。

2 结果

2.1 年发文量分析

共纳入514篇文献，该领域最早的相关文献发表于2001年，年发文量变化趋势呈现显著的阶段性特征。2001—2009年为缓慢积累期，年均发文量不足10篇；2010年起进入快速扩张期；2014—2017年为高峰期，其中2015年达到峰值（48篇）；2018—2024年发文量趋稳（年均约28篇）；2025年仅纳入不足8个月的数据，发文量为11篇，虽不能准确反映全年水平，但具有一定的参考价值。详见图1。

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  图1 2001—2025年PIK3CA基因突变在转移性结直肠癌领域的年度发文量

  Figure 1.Annual publication volume on PIK3CA gene mutations in metastatic colorectal cancer research from 2001 to 2025

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2.2 文献被引频次分析

采用CiteSpace 6.3.R1软件对纳入的514篇文献进行分析。时间跨度设置为2001-01至2025-07，时间切片为1年，使用G-index k =5对参考文献进行分析，设置Top N=50，绘制可视化图谱，节点=298，连线度=1 357，密度=0.030 7，被引频次排名前5的文献见表1。其中De Roock W等^［5］发表的研究为目前引用频次最高的论文，该研究首次通过大样本多中心数据（n=773）证实PIK3CA突变是mCRC患者接受西妥昔单抗联合化疗的独立负向预测标志物，确立了PIK3CA在抗EGFR治疗耐药层级中的关键地位，为后续基于多基因panel的精准治疗决策提供了临床证据基础。

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  表格1 被引次数排名前5的研究

  Table 1.Top 5 studies by citation count

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2.3 发文机构与国家共现分析

在CiteSpace 6.3.R1软件中，选择节点类型为机构（Institution），获得发文机构可视化图谱。图谱显示，节点=295，连接度=953，密度=0.022，见图2。发文量排名前5的机构见表2，发文量较高的机构是得克萨斯大学系统（26篇）和得克萨斯大学MD安德森癌症中心（25篇）。选择国家（Country）为节点类型，获得发文国家可视化图谱。图谱显示，节点=47，连接度=175，密度=0.161 9，见图3。发文量排名前5的国家见表3，发文量最高的国家是美国，共发文140篇，中心性最高（0.64）。

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  图2 机构共现网络

  Figure 2.Co-occurrence network of institutions

  注：节点大小与发文量呈正相关，不同颜色代表不同的年份，连线表示机构间的联系。

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  表格2 发文量排名前5的机构

  Table 2.Top 5 institutions by number of publications

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  图3 国家共现网络

  Figure 3.Co-occurrence network of countries

  注：节点大小与发文量呈正相关，不同颜色代表不同的年份，连线表示国家间的联系。

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  表格3 发文量排名前5的国家

  Table 3.Top 5 countries by number of publications

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2.4 关键词共现和聚类分析

在CiteSpace 6.3.R1软件中选用关键词（Keyword）为节点类型进行可视化分析，关键词共现图谱得到233个节点，1 910条连线，密度为0.070 7，见图4。其中，出现频次 ≥ 70次的关键词有11个，排名前3的依次为colorectal cancer（结直肠癌，199次）、Cetuximab（西妥昔单抗，105次）、metastatic colorectal cancer（转移性结直肠癌，100次），见表4。中介中心性排名前2的关键词是colorectal cancer（结直肠癌，0.21）、expression（表达水平，0.19），见表5。对关键词进行聚类分析，得到5个聚类模块（图5），分别为#0 resistance（耐药性）、#1 liquid biopsy（液体活检）、#2 pi3k（PI3K通路）、#3 colon cancer（结肠癌）、#4 carcinoma cells（癌细胞）。关键词聚类图谱Q值为0.307（ > 0.3），S值为0.770 3（ > 0.7），说明聚类效率准确可信^［10］。时间线图将抽象的时间逻辑转化为直观视觉模式，能体现各个聚类在不同时间的研究状况，如图6所示，可见多个聚类模块相互重叠，提示聚类之间联系相对紧密。

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  图4 关键词共现网络

  Figure 4.Co-occurrence network of keywords

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  表格4 出现频次 ≥ 70次的关键词

  Table 4.Keywords with freguercy ≥ 70

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  表格5 中心性排名前11的关键词

  Table 5.Top 11 keywords by centrality

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  图5 关键词聚类可视化

  Figure 5.Visualization of keyword clustering

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  图6 关键词聚类时间线图

  Figure 6.Timeline of keyword clustering

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2.5 关键词突现分析

突现词在某种程度上可以预测该领域的研究前沿^［11］。利用CiteSpace 6.3.R1软件中的Burstness（突现）功能，对关键词进行突现分析，见图7。结果显示，突现词强度排名前3的依次为gene copy number（基因拷贝数，9.93）、cetuximab plus irinotecan（西妥昔单抗联合伊立替康方案，9.77）、growth factor receptor（生长因子受体，8.51）。根据突现词分析，早期主要为靶向治疗探索期（2005—2014年），其后为耐药机制深化期（2014—2020年），近年进入精准干预新时期（2020—2025年）。

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  图7 关键词突现分析

  Figure 7.Burst analysis of keywords

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3 讨论

近年来，PIK3CA基因突变在mCRC中的相关研究发文量基本处于稳定趋势，提示学术界对该研究领域持续关注，反映了mCRC研究领域的一种热门研究方向。从发文国家来看，美国发文量（140篇）居世界首位，国家共现分析显示美国的发文量及中心性均占据首位，表明美国在国际合作、跨学科协作及高影响力论文产出方面具有显著优势；中国发文量（72篇）居第三位，说明中国在该领域具有一定国际影响力，但中国的中心性较低，可能与研究机构间合作网络分散、国际交流不足有关。从发文机构看，该领域发文量最多的机构是得克萨斯大学系统，但整体机构间合作较分散。提示国家、机构间应增加合作交流，博采众长，开拓思维。

关键词是论文内容的高度概括及核心主题，关键词共现、聚类和突现分析能够反映相关领域的研究热点，对预测未来研究方向具有重要意义。结合关键词分析结果可知，PIK3CA基因突变在mCRC中的研究热点主要集中在PIK3CA在mCRC中的作用机制研究、PIK3CA在mCRC治疗及耐药的机制研究，以及液体活检技术相关研究。

关键词聚类#2 pi3k及突现分析中的PIK3CA突变，提示目前PIK3CA基因在mCRC中的作用机制研究是热点方向。磷脂酰肌醇激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）位于细胞质中，由两个亚基组成，分别是调控亚基p85和催化亚基p110。PIK3CA基因编码PI3K蛋白的催化亚基（p110α），参与调控细胞生长、增殖、存活和代谢的PI3K/AKT/mTOR信号通路，其突变导致PI3K/AKT/mTOR信号通路持续激活，促进肿瘤增殖、转移和耐药^［12］。PIK3CA突变常与KRAS/BRAF野生型共存，且与表观遗传修饰基因（如DNA损伤应答基因）突变相关^［13-14］。PIK3CA介导的肿瘤转移机制，离不开PI3K/AKT通路的调控作用。一方面，LIN28B通过PI3K/AKT通路驱动结直肠癌细胞的肝转移^［15］；另一方面，CXCL16通过PI3K/AKT/FOXO3a轴诱导Kupffer细胞极化，促进结直肠癌细胞的肝定植^［16］。Wang等^［17］的一项最新研究显示，结直肠癌细胞通过外泌体将PIK3CA H1047R突变DNA递送至正常成纤维细胞，诱导其转化为癌相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs），CAFs分泌白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）激活STAT3通路，促进肿瘤上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）和肺转移前肿瘤微环境形成。这些研究共同提示了PIK3CA突变在mCRC中不仅发挥经典的信号通路激活作用，而且可通过多层次（细胞内、细胞间、器官间）及多机制（信号通路、免疫调节、外泌体通讯、微环境重塑）协同驱动肿瘤进展和转移。值得关注的是，PIK3CA突变可通过外泌体传递其遗传信息，重塑转移前微环境，这一发现颠覆了传统认知，凸显了其在介导肿瘤-宿主互作，促进肿瘤全身性播散中的重要作用。

结合关键词聚类#0 resistance（耐药性）及突现分析中出现的多个靶向治疗药物，提示目前PIK3CA基因在mCRC中的治疗及耐药方面的研究也是热点方向。PIK3CA基因与mCRC相关研究主要集中在化疗、靶向治疗方面。在化疗方面，Liu等^［18］研究发现PIK3CA E545K突变通过抑制细胞凋亡和增加细胞活力，在体外和体内实验中均显示出对奥沙利铂的耐药性，揭示了PIK3CA E545K突变可通过上调APOA5转录促进L-OHP耐药性，提示APOA5或可作为提高奥沙利铂化疗敏感性的潜在靶点。在靶向治疗方面，对PI3K抑制剂的开发研究及相关药物耐药性研究是重点，PI3K抑制剂主要包括泛PI3K抑制剂、mTOR/PI3K双重抑制剂、选择性PI3K抑制剂等^［19］。关于PIK3CA突变对西妥昔单抗疗效的影响，现有证据尚存争议。有研究显示单纯PIK3CA突变可能不影响西妥昔单抗疗效^［20］。但PIK3CA突变型肿瘤常伴其他表观遗传修饰基因突变（如ARID1A），这会显著加剧耐药^［14］。因此，针对PIK3CA突变型mCRC的联合治疗策略备受关注。PI3Kα抑制剂联合卡培他滨在PIK3CA突变mCRC的Ib期试验中显示可控毒性，但疗效有限^［21］。而PI3K抑制剂联合MEK/BRAF抑制剂可克服旁路激活，临床前模型证实该联合治疗策略对BRAF V600E / PIK3CA双突变有效^［22］。

新型联合方案在mCRC中的治疗已成为研究热点，抗EGFR（表皮生长因子受体）疫苗联合PI3K/MAPK抑制剂可增强抗体依赖性细胞毒性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）发挥抗肿瘤作用^［23］。中药成分（如枸杞多糖）通过抑制PI3K/AKT依赖的磷酸甘露糖异构酶逆转奥沙利铂耐药^［24］。此外，PIK3CA突变可能增强PD-L1表达，提示免疫联合靶向治疗的潜力^［25］。鉴于PIK3CA H1047R突变在肿瘤进展中的重要性，目前的研究聚焦于靶向该突变作为潜在的治疗干预手段，有研究结果表明，外泌体PIK3CA H1047R突变可激活成纤维细胞促进结直肠癌转移，靶向特定的CAFs或释放特定的外泌体可以阻断PIK3CA H1047R的选择性包装或递送，提示了联合靶向PIK3CA H1047R突变与IL-6信号通路可能成为新的治疗策略^［17］。目前已有大量研究靶向IL-6用于肿瘤治疗，但同时与PIK3CA H1047R突变联合靶向的策略尚未见报道。因此，精确地同时靶向PIK3CA H1047R突变和IL-6信号通路对于指导个体化治疗至关重要。PIK3CA在mCRC治疗领域的研究，揭示了肿瘤耐药的本质是肿瘤微环境的适应性重塑。克服PIK3CA相关耐药，需将治疗策略从单纯清除突变癌细胞，拓展到瓦解其赖以生存的微环境，而多通路靶向策略研究正是实现这一目标的前沿方向。

突现分析结果显示liquid biopsy（液体活检）及circulating tumor dna（循环肿瘤DNA，ctDNA）分别自2020年和2021年突现后持续至今，结合关键词聚类#1 liquid biopsy（液体活检）提示目前液体活检技术是近年来PIK3CA基因在mCRC中的研究热点。液体活检通过ctDNA实现无创性基因分型，可以克服肿瘤异质性。高灵敏度高通量测序技术（next-generation sequencing，NGS）panel可同时检测PIK3CA、KRAS、BRAF等多基因突变^［26］。通过动态监测ctDNA，可在影像学发现病灶进展之前检出耐药突变^［27］。ctDNA中PIK3CA突变与组织活检一致性达89%，尤其适用于无法获取组织的患者^［28］。基于ctDNA的PIK3CA突变监测可预测抗EGFR治疗后继发性耐药^［29］。ctDNA动态分析可筛选PIK3CA抑制剂获益人群，避免无效治疗^［30］。液体活检需要统一ctDNA检测阈值和NGS panel设计，此外，原发灶与转移灶PIK3CA突变存在异质性，需要通过多部位液体活检来优化检测策略，而非仅依赖单一部位标本^［31］。液体活检在PIK3CA突变mCRC领域的研究，推动了肿瘤诊疗向动态基因组监测模式转变。其实时监测能力为耐药机制的动态解析提供了技术支撑，也为临床治疗的主动干预创造了条件。未来可重点发展整合AI的液体活检平台、探索液体活检引导的适应性临床试验，并整合多组学液体标志物，进一步优化mCRC患者个性化治疗方案。

结合关键词突现结果，未来该领域的研究趋势主要集中在以下几个方面：①靶向治疗深化与耐药机制探索：pik3ca（突现强度4.79）和pik3ca mutations（PIK3CA突变，突现强度3.34）持续处于活跃状态，表明针对该基因的靶向药物开发（如PI3K抑制剂）仍是热点研究方向。heterogeneity（异质性，突现强度6.58）和evolution（进化，突现强度3.48）关键词的突现，提示肿瘤异质性和克隆进化所驱动的耐药机制仍需深入解析，未来研究将聚焦联合用药策略（如抗EGFR与PI3K通路）以期有效克服耐药。②液体活检技术驱动精准诊疗：liquid biopsy（液体活检，突现强度4.33）和circulating tumor DNA（循环肿瘤DNA，突现强度4.1）均持续突现至2025年，反映无创动态监测已成为重要发展趋势。未来研究将进一步整合ctDNA检测技术，实时追踪PIK3CA等基因突变动态，以指导治疗方案调整及预后评估，从而推动个体化医疗。③RAS通路交叉研究与临床转化：ras mutations（RAS突变，突现强度6.91）呈现长期突现（2016—2021年），提示PIK3CA与RAS/KRAS通路的交互作用需进一步阐明。同时，open label（开放标签，突现强度5.59）的兴起（2020—2025年）表明，未来应加强针对PIK3CA靶向治疗的临床试验设计，验证其与现有疗法（如抗EGFR单抗）之间的协同效应。综上，未来mCRC的PIK3CA研究将形成“机制探索—技术应用—临床验证”的闭环，深入耐药与异质性机制，依托液体活检实现动态基因组监测，并通过创新临床试验推动联合治疗策略的临床转化。

本研究基于Web of Science数据库进行文献可视化分析，在一定程度上揭示了该领域的研究现状、热点和发展趋势。由于本研究数据仅来自单个数据库，得出的结论可能具有一定局限性，今后可在PubMed、中国知网等中外文数据库中进行补充检索。近年来，mCRC治疗一直是医学领域的研究热点，其中PIK3CA基因展现出重要的靶向治疗潜力，但其临床应用需综合考虑基因组背景、肿瘤微环境及动态克隆演化等因素。未来研究需整合多组学数据与液体活检等实时监测技术，探索PI3K抑制剂与免疫/代谢调节剂的联合策略，通过多学科交叉创新，加速靶向治疗从基础向临床的转化，给患者带来更多生存获益。

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