川崎病是儿童最常见的以全身性血管炎为主要特征的心血管疾病，其主要并发症冠状动脉病变（coronary artery lesions，CAL）显著增加了长期心血管事件的风险。CAL的发病机制复杂，涉及炎症反应、免疫调控及内皮损伤等多个信号通路，但其潜在机制仍未完全阐明。近年来，关于核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）、S100钙结合蛋白A12（S100A12）、钙调神经磷酸酶（calcineurin，CaN）/活化T细胞核因子（nuclear factors of activated T cells，NFAT）信号通路在川崎病中的作用研究取得了一定进展，为揭示川崎病CAL的发病机制提供了重要线索。本文就上述信号通路的研究进展做一综述，旨在深化对川崎病CAL分子机制的理解，并为未来的临床干预提供参考依据。

川崎病是一种以全身性血管炎为主要特征的儿童疾病，由日本儿科医生Tomisaku Kawasaki于1967年首次报道[1]。该病主要发生于5岁以下儿童，是儿童获得性心血管疾病的首要原因 [2]。尽管其病因尚未完全明确，但现有研究普遍认为，川崎病的发生可能与环境因素、遗传易感性、感染性病原体及免疫异常有关[3]。川崎病的临床表现包括发热、皮疹、结膜充血、口腔黏膜改变、手足红肿及淋巴结肿大等[4]。若川崎病患儿未能及时接受治疗，约20%的病例可能发展为冠状动脉病变（coronary artery lesions，CAL），表现为冠状动脉扩张、冠状动脉瘤（coronary artery aneurysm，CAA），甚至可能引发血栓形成和心肌梗死。其中，6个月以下的婴儿和冠状动脉异常的儿童患大或巨型CAA的风险最高，需及早识别并积极治疗[5]。即使采用标准治疗，如静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobin，IVIG）和阿司匹林，部分患儿仍可能出现IVIG抵抗，使CAL风险显著增加[6]。这些病变可能在急性期后长期存在，严重影响患儿的预后。近年来，随着对川崎病CAL机制研究的深入，川崎病冠状动脉损伤的发病机制研究方面取得了重要进展，发现核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）、S100钙结合蛋白A12（S100A12）和钙调神经磷酸酶（calcineurin，CaN）/活化T细胞核因子（nuclear factors of activated T cells，NFAT）信号通路通过免疫激化、诱导炎症反应、损伤血管内皮等作用诱导CAL的发生，为揭示川崎病CAL的发病机制提供了重要线索。本文通过回顾相关文献，阐述川崎病CAL分子机制的研究进展，为未来的临床干预和后续研究提供参考依据。

1 核因子κB信号通路在川崎病导致冠状动脉病变中的作用

NF-κB是一个转录因子家族，在多种生理和病理过程中发挥重要作用，可被细菌、病毒产物、细胞因子、紫外线、电离辐射、生长因子等多种刺激激活。NF-κB信号通路分为经典和非经典两种途径，两者机制不同，见表1。在川崎病引起的CAL中，NF-κB信号通路扮演着关键角色，该通路与免疫细胞激化、炎症反应及血管内皮损伤密切相关[7]。

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  表格1 NF-κB经典与非经典通路的区别

  Table 1.Differences between classical and non-classical NF-κB pathways

  注：CAL，coronary artery lesions，冠状动脉病变；TNF-α，tumor necrosis factor-alpha，肿瘤坏死因子α；IL-1，interleukin-1，白细胞介素1；LPS，lipopolysaccharide，脂多糖；BAFF，B-cell activating factor，B细胞激活因子；CD40L，CD40 ligand，CD40配体；LTβ，lymphotoxin-beta，淋巴毒素β；IκB，inhibitor of nuclear factor，核因子κB抑制因子。

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在免疫反应过程中，NF-κB参与T细胞的发育与激活。NF-κB被激活后进入细胞核，促进特定基因的转录，从而启动T细胞的增殖和分化[8]。在抗原刺激下，NF-κB被激活，诱导B细胞增殖与分化[9]。除此之外，NF-κB的激活还会促进自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）功能及血管生成 [10- 12]。NF-κB还能控制适应性免疫中促炎细胞因子的表达，当免疫细胞受到感染或损伤时，NF-κB被激活，诱导肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）等促炎因子的合成。这些因子引发炎症反应，并吸引其他免疫细胞参与病原体清除或组织修复[13]。在川崎病急性期，促炎细胞因子的血浆水平显著升高，提示先天性免疫反应的过度激活[14]。NF-κB信号通路在炎症反应中同样占据核心地位，通过Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）和NOD样受体（NOD-like receptors，NLRs）等模式识别受体，NF-κB通路被激活。激活后的NF-κB通路释放p50/p65二聚体及激活p52/RelB二聚体，从而增强炎症信号的持续性，诱导早期炎症因子的表达，如TNF-α、IL-1和白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6），通过正反馈机制进一步放大炎症反应[15]，引发冠脉血管炎症。有研究表明，在川崎病及其动物模型中，肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）和IL-1信号传导在心脏炎症的驱动中起重要作用，TNF主要参与急性心肌炎，而IL-1则在冠状动脉血管炎的形成中占主导地位[16]。川崎病患者CAL及CAA的发生与涉及血管所有层的强烈炎症过程有关，在川崎病患者中，炎症反应的表达可引起血管炎症，血管炎可导致长期心血管后遗症，伴有持续和严重的CAA、腹主动脉扩张伴持续的炎症浸润、心肌炎、心肌纤维化等，冠状动脉中炎性细胞浸润会破坏血管壁，尤其是破坏弹性层和介质，逐渐导致冠状动脉的结构支撑分解，进而导致动脉瘤形成，加速疾病的发生和发展[17-18]。有研究表明，由炎性细胞因子和细胞应激介导的细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）和血管细胞粘附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）上调与白细胞诱导的内皮功能障碍、血管血栓形成及血管壁破坏密切相关[14]。在川崎病发病过程中，NF-κB信号通路被激活后，诱导炎症因子IL-1、IL-6和TNF-α的产生与释放，使ICAM-1和VCAM-1表达上调，其中ICAM-1使炎症细胞与内皮细胞之间的粘附性增强，炎症因子更易穿过血管内皮屏障，导致内皮细胞损伤。VCAM-1则在白细胞迁移至内皮细胞过程中发挥重要作用，它能够选择性地与单核细胞、淋巴细胞进行结合，使其向血管壁粘附和迁移，致使内皮细胞损伤。两者通过协同效应发挥作用，出现血管内皮功能障碍，进而加快川崎病患者CAL的发生和发展。

由此可见，NF-κB信号通路通过免疫反应、诱导冠脉血管炎症及损伤血管内皮等机制引发CAL，并且炎性细胞浸润会导致细胞外基质破坏，尤其是血管中的弹性组织，从而可能导致CAA形成。但目前关于NF-κB信号通路和CAL的研究仍存在一定局限性，现有大多研究主要集中于动物实验，未来应扩展研究范围，进一步明确其在川崎病不同阶段的作用。总的来说，NF-κB是一个重要的治疗靶点，针对NF-κB信号通路的干预可能为预防和治疗CAL提供新途径。

2 S100钙结合蛋白A12在川崎病导致冠状动脉病变中的作用

S100A12属于S100蛋白家族，其基因定位于1q21.3，与其他两个S100基因相邻，共编码91个氨基酸[19]。S100A12主要由中性粒细胞表达，少部分由单核细胞分泌，同样也在一些组织和器官表达。分泌的S100A12通过激活先天免疫反应发挥作用，其靶蛋白为晚期糖基化终末产物受体（receptor for advanced glycation end-products，RAGE）。S100A12与RAGE结合后可激活NF-κB通路，进而促进TNF-α和白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）等大量炎症因子的生成，增强ICAM-1和VCAM-1的表达，进而引发炎症及血管并发症（图1）[20]；此外，S100A12释放后，可通过模式识别Toll样受体4（Toll like receptor 4，TLR4）介导促炎性细胞反应[21]。有研究表明，S100A12以RAGE依赖的方式在小鼠血管平滑肌细胞中进行转基因表达，促进主动脉壁重塑和主动脉瘤形成[22]，表明S100A12-RAGE轴同样是引发血管并发症的重要因素。一项基于临床指标和S100A12/Toll样受体 2（Toll like receptor 2，TLR2）信号通路建立的新型评分模型显示，发热时间≥6.5天、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）≥46.5 mm/h、天冬氨酸氨基转移酶/丙氨酸氨基转移酶（aspartate transferase/alanine aminotransferase，AST/ALT）≤1.51及S100A12浓度≥10.02是川崎病发生CAL的独立危险因素[23]。另外，Wu等的研究进一步揭示了Fcγ受体ⅢB（Fc gamma receptor ⅢB，FCGR3B）-S100A12通路在冠状动脉损伤和血栓形成中的作用，通过外周血单核细胞数据分析表达差异，结合表达数量性状位点（expression quantitative trait loci，eQTL）数据及孟德尔随机化分析，确定了FCGR3B和S100A12与川崎病之间的因果关系，随后通过基因富集分析阐明该通路对冠状动脉损伤及血栓形成的正向调节作用，FCGR3B与其配体结合可提高细胞内钙离子浓度，加速中性粒细胞分泌S100A12，从而加剧心血管损伤[24]。另一项研究显示，S100A12能够以依赖IL-1β的方式间接诱发人类冠状动脉内皮细胞的无菌性炎症反应，S100A12的血清浓度在川崎病治疗前显著升高，并随着治疗的积极反应而下降，且在干酪乳杆菌细胞壁提取物（lactobacillius casei cell wall extract，LCWE）诱导的川崎病小鼠模型中，研究者同样发现在由S100A12诱导的无菌性炎症过程中，冠状动脉内皮中的IL-1β信号尤为重要[21]。然而，当前研究仍存在一些不足，主要局限于动物模型实验，需要进一步进行体外实验及临床试验进行验证。目前研究结果强调了S100A12在导致川崎病CAL形成中的关键作用，为进一步探索川崎病CAL的发病机制提供了重要线索，并为S100A12相关通路的靶向治疗提供了理论支持。

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  图1 S100A12-RAGE在川崎病冠状动脉病变中的作用机制

  Figure 1.Mechanism of S100A12-RAGE in coronary artery lesions of Kawasaki disease

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3 钙调神经磷酸酶/活化T细胞核因子信号通路在川崎病导致冠状动脉病变中的作用

CaN由两个亚基组成，包括催化亚基CaNA（60  kDa）和钙结合亚基CaNB（19 kDa）。CaNA包含催化磷酸酶结构域、Ca²⁺/钙调蛋白（CaM）结合结构域和自身抑制结构域，而CaNB亚基具有四个EF手结构域，可结合钙离子。当细胞内钙浓度升高时，Ca²⁺与CaM结合后可激活CaN，进而启动下游信号通路，激活NFAT[25]。CaN信号对于多种细胞类型和组织的正常发育至关重要，如淋巴细胞发育与活化、心肌肥大、心力衰竭及冠状动脉疾病等[26]。NFAT是一个转录因子家族，包含NFAT1、NFAT2、NFAT3、NFAT4和NFAT5五个成员。所有NFAT成员均具有相似的DNA结合结构域，并通过CaN进行调节。NFAT的主要功能是调控免疫因子的表达，当细胞内Ca²⁺内流增加时，钙调蛋白被激活，使NFAT去磷酸化，转位至细胞核。NFAT的下游靶标包括白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、白细胞介素-7（interleukin-7，IL-7）、白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10）及环加氧酶-2等，这些生长因子通过促进调节性T细胞（regulatory T cells，Treg）的扩增、分化和存活来维持免疫平衡并参与血管生成及炎症反应[27]。有研究显示，CASP3和ITPKC的两个功能性单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）已被确认与川崎病的易感性显著相关，其中，ITPKC通过CaN-NFAT信号通路负向调节T细胞和B细胞的活化，使川崎病患者的免疫反应性提高[28]。此外，当CaN-NFAT通路被激活时，NFAT去磷酸化并转位至细胞核，进而促进炎性细胞因子的产生和释放，导致血管内皮功能障碍，使川崎病CAL发生概率增加（图2）。一项关于巨噬细胞中CaN- NFAT信号通路导致CAL的小鼠模型研究发现，骨髓来源巨噬细胞中的NFAT1和NFAT2表达升高，并伴随IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子的浓度升高，较对照组显著增加，在加入CaN抑制剂进行干预后，荧光素酶报告显示，环孢素A（cyclosporine A，CsA）可显著抑制NFAT活性（下降65%），且显著降低了IL-1β、IL-6和TNF-α的分泌量[29]，说明CaN-NFAT通路不仅可以提高川崎病患者的免疫反应性，还可以促进炎症因子的释放，最终导致CAL的形成，进一步支持该通路在川崎病CAL形成中的关键作用。一项随机对照试验比较了IVIG联合钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitors，CNI）与单独IVIG治疗IVIG耐药高风险川崎病患者的疗效，结果表明，IVIG联合CsA治疗可显著降低CAL的发生率[25]。同样，最近一项涉及日本22家医院、175名患者参与的随机对照3期临床试验，将患者按照1  ∶  1比例随机分为试验组（给予IVIG联合CsA治疗）和对照组（给予IVIG和阿司匹林治疗），观察两组冠状动脉异常的发生率，结果显示，试验组CAL的发生率显著低于对照组（14%  vs. 31%），通过校正后分析仍有显著差异（9% vs. 27%），在安全性方面，不良事件（如心脏问题、感染等）发生率在两组间无显著差异，表明CsA联合IVIG治疗对于川崎病患者CAL的预防具有显著效果[30]。CNI通过阻断CaN-NFAT信号，阻断NFAT转位至细胞核，从而缓解急性期川崎病的炎症反应，极大地改善了川崎病CAL的预后，表明CaN-NFAT信号通路在川崎病的病理生理学中可能发挥重要作用。然而，现有临床研究虽显示出CNI联合IVIG的治疗优势，但尚缺乏大规模、长期随访的临床研究来验证其远期疗效及安全性。因此，未来应进一步开展更大规模的临床研究，以评估CNI在川崎病患者中的长期治疗价值，并为川崎病CAL的临床治疗提供了新的方向。

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  图2 CaN-NFAT信号通路在川崎病冠状动脉病变中的作用机制

  Figure 2.Mechanism of CaN-NFAT signaling pathway in coronary artery lesions of Kawasaki disease

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NF-κB、S100A12和CaN-NFAT通路在川崎病CAL的发生中发挥着重要作用，三条通路的作用机制及相关性见表2。

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  表格2 三条通路在川崎病冠状动脉病变中的作用及相关性

  Table 2.Roles and correlations of the three pathways in coronary artery lesions of Kawasaki disease

  注：CAL，coronary artery lesions，冠状动脉病变；TPCA-1，TNF-αprocessing inhibitor 1，肿瘤坏死因子α加工抑制剂；IκBα，inhibitor of nuclear factor kappa B alpha，核因子κB抑制蛋白α；RAGE，receptor for advanced glycation end products, 晚期糖基化终末产物受体；CaN，calcineurin，钙调神经磷酸酶；NFAT，nuclear factors of activated T cells，活化T细胞核因子。

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4 小结

川崎病CAL的发生涉及NF-κB、S100A12和CaN-NFAT通路，这些通路发挥着关键作用。NF-κB在川崎病急性期主要通过诱导促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1等）的表达，导致免疫反应失衡和血管内皮损伤，进而促进CAL的发生发展。然而，NF-κB的激活还会促进细胞增殖、NK细胞功能及血管生成，这提示NF-κB在不同疾病中可能具有双重作用。因此，未来研究需进一步区分NF-κB信号通路在川崎病急性期与慢性期的具体作用。S100A12一方面通过激活NF-κB通路放大炎症反应，促进CAL的形成，另一方面则通过识别TLR4增强炎性细胞反应，加剧内皮损伤。CaN-NFAT通路通过参与增强免疫反应性，并进一步促进炎症因子释放，从而导致CAL的形成，其异常激活是CAL形成的重要机制。本文通过系统性阐述NF-κB通路、S100A12及CaN-NFAT通路在川崎病CAL中的作用，为未来的临床干预和后续研究提供了参考依据。

NF-κB、S100A12及CaN-NFAT信号通路间相互联系、相互作用，共同参与炎症反应、血管内皮损伤及重塑过程，进而促进CAL的形成和发展。在未来研究中，可以着眼于开发基于多靶点联合干预的治疗策略，以最大限度地中断炎症-血管重塑的正反馈环，有效预防或逆转川崎病CAL的发生和发展，并可能为IVIG耐药患者提供新的治疗靶点，成为IVIG耐药川崎病患者的重要治疗策略。在临床转化方面，需开展细胞或小鼠模型实验，以验证多靶点治疗策略的安全性和有效性。同时，结合基因组学、遗传学及单细胞测序等技术，深入探索川崎病相关信号通路在疾病不同阶段的动态变化。综上，针对NF-κB、S100A12及CaN-NFAT通路的深入研究，将为川崎病CAL的治疗靶点发现、个体化治疗及预后改善提供重要参考。

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