目的  分析1990—2021年中国真菌性下呼吸道感染（lower respiratory tract infection，LRTI）的疾病负担现状，并预测未来发展趋势，以期为制定真菌性LRTI防控策略提供参考。

方法  基于2021年全球疾病负担研究（Global Burden of Disease Study 2021，GBD 2021）数据库获取1990—2021年中国真菌性LRTI的疾病负担数据，包括死亡率、伤残调整生命年（disability-adjusted life year，DALY）等指标。采用年龄标准化方法计算年龄标准化死亡率（age-standardized mortality rate，ASMR）和年龄标准化DALY率（age-standardized DALY rate，ASDR），并利用Joinpoint回归模型分析真菌性LRTI疾病负担变化的时间趋势，计算年度变化百分比（annual percent change，APC）、平均年度变化百分比（average annual percent change，AAPC）及其95%置信区间（confidence interval，CI）。通过分解分析评估老龄化、人口增长和流行病学变化趋势对真菌性LRTI疾病负担的影响，并基于自回归移动平均模型（autoregressive integrated moving average model，ARIMA）预测2022—2036年的疾病负担。

结果  2021年中国真菌性LRTI死亡人数为3 856例（95%CI：3 126~4 831），ASMR为0.237/10万；DALY为71 006人年，ASDR为4.374/10万。1990—2021年中国真菌性LRTI的ASMR（AAPC=-3.682，95%CI：-4.033~-3.331）和ASDR（AAPC=-5.025，95%CI：-5.353~-4.695）总体呈下降趋势，但在2019—2021年有所上升（APC分别为4.61和5.50）。1990—2021年中国真菌性LRTI疾病负担年龄分布呈U型，9岁以下及50岁以上人群疾病负担较高，男性疾病负担显著高于女性。分解分析显示，老龄化和人口增长驱动了中国真菌性LRTI疾病负担的增加，而流行病学变化趋势则减缓了这种增长趋势。预测结果显示，2022—2036年中国真菌性LRTI的ASMR和ASDR均呈上升趋势。

结论  1990—2021年中国真菌性LRTI疾病负担总体呈下降趋势，但近年有所上升，未来可能持续加重。应根据不同年龄段和性别特点实施个性化的预防和干预措施，从而降低中国真菌性LRTI疾病负担。

下呼吸道感染（lower respiratory tract infection，LRTI）是全球范围内导致发病和死亡的主要疾病之一，其病原谱复杂多样，包括细菌、病毒、非典型病原菌和真菌等[1]。2021年全球疾病负担研究（Global Burden of Disease Study 2021，GBD 2021）数据 [2]显示，2021年全球LRTI发病例数约为3.44亿例，死亡例数约为218万例，LRTI的高致病性和高死亡率使其成为公共卫生领域亟需关注和解决的问题。细菌性和病毒性LRTI已得到广泛研究，但真菌性LRTI由于其机会性感染特性，往往在临床诊断和流行病学检测中被低估。真菌性LRTI的发病通常与宿主防御机制受损相关，如长期使用免疫抑制剂、广谱抗生素或存在基础免疫缺陷等，这使得该疾病的流行病学特征和疾病负担评估面临独特挑战。

目前，真菌性LRTI相关研究主要集中在特定高危人群（如艾滋病病毒感染者、移植受者）或院内感染，而基于人群水平的流行病学研究相对缺乏，且现有文献多为区域性或特定病原体（如曲霉菌、隐球菌）的临床分析[3]。中国真菌病流行病学数据仍存在“碎片化”和地区差异等问题，缺乏全国系统性流行病学调查[4]。本研究基于GBD 2021数据库对1990—2021年中国真菌性LRTI的流行病学及疾病负担相关数据进行分析，并对其变化趋势进行预测，以期为我国真菌性LRTI的防治提供参考，指导高危人群的早期识别和干预。

1 资料与方法

1.1 数据来源

本研究数据来源于GBD 2021数据库（https://ghdx.healthdata.org/gbd-2021）。该数据库由美国华盛顿大学卫生计量与评估研究所（Institute for Health Metrics and Evaluation，IHME）牵头完成，涵盖了1990—2021年204个国家和地区的371种疾病负担及各种风险因素的数据[5]。GBD 2021疾病负担估计所需的LRTI数据及估算方法已在相关文献中详细描述[5]。本研究根据《国际疾病分类》第10版（ICD-10）和第11版（ICD-11）标准对真菌性LRTI进行编码，具体编码范围可参考世界卫生组织官方网站（https://www.who.int/standards/classifications/classification-of-diseases）。研究收集了病因学为真菌、国籍为中国的LRTI患者资料，以全面评估真菌性LRTI的疾病负担。本研究中所使用的疾病负担数据及其95%不确定性区间（95%UI）均由IHME进行估算。

1.2 统计分析

死亡和伤残调整生命年（disability-adjusted life year，DALY）的绝对值是通过将所有相关年龄组的相应值相加而获得。使用年龄标准化方法消除年龄差异对结果的影响，年龄标准化的标准人口参数参考GBD 2021研究中的WHO世界标准人口[6]。年龄标准化的计算公式：Σ（各年龄组率×标准人口数）/Σ（标准人口数），其中，各年龄组率由GBD 2021提供的分年龄死亡或DALY数据计算，标准人口数取自WHO公布权重[7]。为证实年龄与疾病负担U型关系的统计学意义，在模型中加入年龄的二次项及其与分段节点的交互项，并对二次项系数进行Wald检验。使用Joinpoint 5.1.0软件评估时间趋势，通过计算年度变化百分比（annual percent change，APC）、平均年度变化百分比（average annual percent change，AAPC）及其95%置信区间（confidence interval，CI）来评价真菌性LRTI的时间趋势。若AAPC的95%CI的上限为负值表示下降趋势，若下限为正值表示上升趋势[8]。使用分解分析评估老龄化、人口增长和流行病学变化趋势对真菌性LRTI的影响[9]。使用自回归移动平均模型（autoregressive integrated moving average model，ARIMA）预测2022—2036年真菌性LRTI的疾病负担。

2 结果

2.1 1990—2021年中国真菌性LRTI的疾病负担

1990年中国真菌性LRTI死亡人数为4 606例（95%CI：3 681~5 481），年龄标准化死亡率（age-standard mortality rate，ASMR）为0.742/10 万（95%CI：0.587/10万~0.88/10万），DALY为195 986人年（95%CI：153 714~243 108），年龄标准化DALY率（age-standard DALY rate，ASDR）为21.166/10万（95%CI：16.83/10万~ 25.752/10万）。2021年中国真菌性LRTI死亡人数为3 856例（95%CI：3 126~4 831），ASMR为0.237/10万（95%CI：0.192/10万~ 0.294/10 万），DALY为71 006人年（95%CI：58 167~ 87 516），ASDR为4.374/10万（95%CI：3.62/10 万~5.303/10万。1990年和2021年男性死亡人数、ASMR、DALY及ASDR均高于女性，详见表1。

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  表格1 1990—2021年中国真菌性下呼吸道感染疾病负担

  Table 1.Disease burden of fungal lower respiratory tract infection in China from 1990 to 2021

  注：ASMR，age-standard mortality rate，年龄标准化死亡率；DALY，disability-adjusted life year，伤残调整生命年；ASDR，age-standard DALY rate，年龄标准化伤残调整生命年率；AAPC，average annual percent change，平均年度变化百分比；CI，confidence interval，置信区间。

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回归分析结果显示，1990—2021年中国真菌性LRTI的ASMR和ASDR总体呈下降趋势，总体ASMR的AAPC为-3.682 （95%CI：-4.033~-3.331），其中男性为-3.167 （95%CI：-3.626~-2.707），女性为-4.233（95%CI：-4.642~-3.821）。总体ASDR的AAPC为-5.025（95%CI：-5.353~-4.695），其中男性为-4.471（95%CI：-4.800~-4.140），女性为-5.658（95%CI：-6.013~-5.302）。值得注意的是，2019—2021年ASMR和ASDR均呈上升趋势。总体ASMR的APC为4.61，其中男性为6.30，女性为4.57；总体ASDR的APC为5.50，其中男性为5.50，女性为5.69，详见图1。

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  图1 1990—2021年中国真菌性下呼吸道感染疾病负担变化趋势

  Figure 1.The changing trends of disease burden of fungal lower respiratory tract infection in China from 1990 to 2021

  注：A. 总体年龄标准化发病率；B. 女性年龄标准化发病率；C. 男性年龄标准化发病率；D. 总体年龄标准化死亡率；E. 女性年龄标准化死亡率；F. 男性年龄标准化死亡率。APC，annual percent change，年度变化百分比。

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2.2 不同年龄段患者的疾病负担

1990年和2021年中国不同年龄段患者真菌性LRTI死亡人数、死亡率、DALY、DALY率均呈U型曲线，9岁以下及50岁以上人群明显高于10~49岁人群。U型年龄分布通过显著的二次项（β2=3.9×10-3，P＜0.001）及非线性检验（χ2= 11.7，P＜0.001）得到证实。在50岁以上人群中，死亡率及DALY率与年龄段呈正相关关系，死亡人数及DALY随年龄增长呈上升趋势，并于80~89岁达到峰值，90岁以上人群死亡人数及DALY呈下降趋势，详见表2、图2。

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  表格2 1990—2021年中国不同年龄段真菌性下呼吸道感染疾病负担

  Table 2.Disease burden of fungal lower respiratory tract infection in different age groups in China from 1990 to 2021

  注：DALY，disability-adjusted life year，伤残调整生命年；ASDR，age-standard disability-adjusted life year rate，年龄标准化伤残调整生命年率；CI，confidence interval，置信区间。

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  图2 1990—2021年中国不同年龄段真菌性下呼吸道感染疾病负担

  Figure 2.Disease burden of fungal lower respiratory tract infection in different age groups in China from 1990 to 2021

  注：A. 不同年龄段的死亡人数与死亡率；B. 不同年龄段的伤残调整生命年数与伤残调整生命年率。

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2.3 不同性别患者的疾病负担

1990—2021年中国男性及女性真菌性LRTI的死亡率及DALY率均呈下降趋势。男性死亡人数、死亡率、DALY、DALY率等疾病负担指标均高于同时期的女性，见图3。

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  图3 1990—2021年中国不同性别真菌性下呼吸道感染疾病负担

  Figure 3.Disease burden of fungal lower respiratory tract infection by gender in China from 1990 to 2021

  注：A. 不同性别死亡人数及死亡率； B. 不同性别伤残调整生命年总数及伤残调整生命年率。

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2.4 分解分析

1990—2021年中国真菌性LRTI疾病负担的分解分析显示，人口老龄化和人口增长加剧了真菌性LRTI的疾病负担，而流行病学变化趋势则降低了疾病负担。在死亡人数方面，老龄化和人口增长对总体死亡人数增加的贡献度分别为250.43%和88.48%，对男性死亡人数增加的贡献度分别为384.13%和127.48%，对女性死亡人数增加的贡献度分别为183.58%和66.02%；流行病学变化趋势对死亡人数有降低效应，对总体、男性和女性的贡献度分别为438.91%、611.61%和349.6%。在DALY方面，老龄化和人口增长对总体DALY增加的贡献度分别为98.63%和45.37%，对男性DALY增加的贡献度分别为144.38%和59.5%，对女性DALY增加的贡献度分别为183.58%和66.02%；流行病学变化趋势对DALY有降低效应，对总体、男性和女性的贡献度分别为243.99%、303.88%和218.76%，详见图4。

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  图4 1990—2021年中国真菌性下呼吸道感染疾病负担的分解分析

  Figure 4.Decomposition analysis of disease burden of fungal lower respiratory tract infection in China from 1990 to 2021

  注：A. 伤残调整生命年变化的分解分析；B. 死亡人数变化的分解分析。

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2.5 2022—2036年中国真菌性LRTI疾病负担趋势预测

基于ARIMA 模型对2022—2036年中国真菌性LRTI的ASMR及ASDR进行预测，结果表明，ARIMA [男性（0，2，1），女性（0，2，0），总体（0，2，0）]模型适合预测中国真菌性LRTI的疾病变化，男性赤池信息准则（Akaike information criterion，AIC）值为-164.25，女性AIC值为-214.1，总体AIC值为-6.06，残差检验提示均符合正态分布（P ＞0.05）。预测结果显示，2022—2036年中国真菌性LRTI的ASMR和ASDR均呈上升趋势，其中ASMR上升较为平缓，ASDR上升趋势较明显，见图5。

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  图5 2022—2036年中国真菌性下呼吸道感染疾病负担趋势预测

  Figure 5.Trend prediction of fungal lower respiratory tract infection in China from 2022 to 2036

  注：A. 男性年龄标准化死亡率预测；B. 女性年龄标准化死亡率预测；C. 总体年龄标准化死亡率预测；D. 男性年龄标准化伤残调整生命年率预测；E.  女性年龄标准化伤残调整生命年率预测；F. 总体年龄标准化伤残调整生命年率预测。ASMR，age-standard mortality rate，年龄标准化死亡率；ASDR，age-standard disability-adjusted life year rate，年龄标准化伤残调整生命年率。

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3 讨论

本研究基于GBD 2021数据库对中国1990—2021年真菌性LRTI的疾病负担及发展趋势进行了系统分析。结果显示，中国真菌性LRTI的ASMR和ASDR总体均呈下降趋势。分解分析结果显示，人口结构变化（老龄化及人口增长）驱动真菌性LRTI的疾病负担上升，而流行病学变化趋势显著降低了疾病负担。人口增长（因生育率变化或迁移导致的总体人口增加）和老龄化（老年人口比例上升）扩大了易感人群规模，从而加重了疾病负担。流行病学变化趋势包括医疗水平的提高、公共卫生体系的建设、居民公共卫生意识的增强和医疗机构中日益强化的感染防控措施等，这些因素通过降低发病风险、优化疾病管理而减轻了疾病负担。总体而言，这些因素相互作用形成了一个“拉力效应”，人口增长和老龄化拉动疾病负担上升，流行病学变化趋势推动疾病负担下降[10]。老龄化对男性和女性疾病负担的影响存在显著差异，主要体现在年龄相关发病率、负担水平和特定疾病易感性上。贡献度数值表示因素对负担增加的“超额贡献”，例如老龄化对死亡人数贡献度达250.43%，意味着老龄化单独导致的变化量大于总增长量。

值得注意的是，2019—2021年中国真菌性LRTI的ASMR和ASDR均呈上升趋势，这可能与此时间段COVID-19流行有关。在此期间，真菌感染的住院率每年增加8.5%，尤其是与COVID-19相关的真菌感染者，其住院死亡率高达48.5%，远高于非COVID-19相关的真菌感染患者（12.3%）[11]。这表明COVID-19可能加剧了真菌感染，导致更高的住院率和死亡率，尤其是念珠菌和曲霉菌引起的感染。这两种真菌在COVID-19相关的真菌死亡病例中占据了较高的比例，分别为27.1%和23.3%[12]。这种趋势可能与以下因素相关：COVID-19患者的免疫系统受损，重症患者常因病毒感染和治疗（如糖皮质激素、免疫抑制剂）导致免疫力下降，易发生侵袭性真菌感染（如曲霉病、念珠菌病、毛霉菌病），同时广谱抗生素（如碳青霉烯类、三唑类）的预防性使用比例增加，可能破坏呼吸道微生态平衡，促进条件致病真菌定植。此外，医疗资源紧张、对真菌感染的监测不足、人口增长与老龄化加剧、免疫抑制个体数量增加及侵入性操作广泛开展，也可能共同导致真菌感染的发病率和死亡率呈上升趋势[13]。

在年龄及性别分布方面，本研究发现真菌性LRTI的疾病负担在不同年龄段呈现U型曲线，9岁以下及50岁以上人群明显高于10~49岁人群。这可能与儿童的免疫系统发育不完善和老年人免疫功能衰退有关。儿童主要依靠先天免疫系统（如吞噬细胞、Toll样受体等）识别和清除真菌，但这种防御相对有限[14]。在健康成人中，CD4⁺ T细胞（尤其是Th1型）对清除曲霉菌和念珠菌至关重要，能促进巨噬细胞和中性粒细胞杀菌。但儿童因T细胞数量和功能不足，适应性免疫反应较弱[15]。此外，记忆T细胞可在再次感染时快速应答，提供长期保护。儿童期记忆T细胞储备不足，导致对反复或持续真菌感染的防御力较低[16]。老年人CD8⁺ CD28-终末分化T细胞的累积、白细胞介素-2和干扰素γ分泌能力下降，以及B细胞抗体类别转换缺陷和IgG亚群失衡，均削弱了抗真菌免疫[17]。老年人的医疗资源使用率常较高，长期住院、低蛋白血症、使用广谱抗生素和糖皮质激素，及侵入性操作的机会（如静脉置管、机械通气）也更多，这些因素进一步增加了真菌感染的风险[18-19]。本研究结果显示，男性真菌性LRTI的死亡率和DALY率均高于女性。GBD 2021等全球疾病负担模型和相关研究[20]显示，男性吸烟率和由于吸烟导致的疾病负担长期高于女性，吸烟可通过抑制肺泡巨噬细胞功能显著增加曲霉菌定植风险。此外，男性从事农业及建筑作业（粉尘/霉变环境接触）的比例更高，这些职业环境中曲霉孢子的暴露风险显著增加，曲霉孢子吸入量与职业暴露时长呈剂量-反应关系[21]。同时，男性可能在健康意识和健康管理方面弱于女性，导致疾病发现和治疗的延迟，从而加重了疾病的严重程度[22]。

基于ARIMA模型对2022—2036年中国真菌性LRTI的疾病负担进行预测，结果显示2022—2036年中国真菌性LRTI的ASMR及ASDR均呈上升趋势，其中ASMR上升较为平缓，而ASDR上升趋势较明显。这种“死亡与DALY趋势分离”的现象可能与以下因素有关：医疗水平进步使急性期病死率降低，更多患者得以存活，但常遗留慢性呼吸功能损害、反复感染或长期免疫抑制状态，从而将“死亡损失”转化为“残疾损失”；真菌性 LRTI 负担呈U型年龄分布，50岁以上人群占主导，随着老龄化加剧，≥65岁人口比例迅速上升，而GBD对老年呼吸疾病赋予的残疾权重较高，导致DALY中伤残所致健康生命损失年部分快速增加，进而推高了ASDR。这一预测结果提示，未来我国在真菌性LRTI防控方面将面临更大的挑战。随着社会人口增长、老龄化的加剧、慢性疾病负担的增加及抗生素耐药性问题的日益严重，我国真菌性LRTI的疾病负担可能进一步加重。因此，加强公共卫生体系建设、优化抗生素使用策略、增强公众健康意识及强化慢性疾病管理将成为未来防控真菌性LRTI的关键措施。针对优化抗菌药物使用，建议制定分级使用标准，限制高等级抗菌药物的非必要使用，优先使用一线药物，减少耐药风险；通过药代/药效学（PK/PD）指导，结合患者特征、感染部位和病原体敏感性，个体化调整剂量；建立细菌耐药监测系统，定期分析耐药趋势，及时调整用药策略，防止耐药菌株扩散；药师参与处方审核，开展用药合理性评估和反馈，显著降低不合理用药和药物费用；推广快速诊断和药敏检测，减少经验性广谱用药，提升治疗精准性。

本研究存在一定局限性：首先，GBD对真菌性LRTI的估算主要依赖死因集合模型与贝叶斯Meta回归工具，可能因中国基层医疗机构诊断能力差异（如缺乏血清学检测或影像学验证）导致漏报或误分类；其次，中国不同地区对真菌性LRTI的诊断标准存在差异，如侵袭性肺曲菌病需满足“宿主因素+临床特征+微生物学证据”的欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组（EORTC/MSG）标准，但基层医院可能仅依赖影像学检查，导致发病率被低估；第三，因各国针对真菌感染临床指南推荐的检测手段存在差异，导致诊断标准不统一，目前GBD研究主要通过多模态检测、流程标准化和应用新兴分子技术，协调各国真菌性LRTI诊断标准差异，未来需加强国际合作和新技术应用，以实现更高的一致性和可比性；第四，由于目前缺乏真菌性LRTI亚型（如念珠菌、曲霉菌、毛霉菌）的详细数据，尚无法准确评估不同亚型对真菌性LRTI发病率的具体影响；最后，有研究显示在全球范围，真菌性LRTI的ASDR和ASMR与社会人口指数（socio-demographic index，SDI）呈负相关关系[23]。但GBD 2021未能提供详细的中国各省份数据，难以深入分析中国真菌性LRTI发病和死亡在不同省份及社会经济层面的差异情况。因此，迫切需要在国家层面开展大规模流行病学调查，以完善相关数据并制定综合性防控策略，从而更有效地应对我国真菌性LRTI的挑战。

综上，本研究结果显示，1990—2021年中国真菌性LRTI的ASMR和ASDR总体呈下降趋势，但自2019年后出现回升，预测2022—2036年将持续上升。疾病负担呈U型年龄分布，集中于低龄儿童与中老年人群，且男性高于女性。老龄化和人口增长是推动疾病负担上升的主要因素，而流行病学变化趋势则减缓了这种趋势。未来需加强高危人群筛查、规范抗真菌药物使用，并完善真菌感染监测体系，以应对日益加重的真菌性LRTI疾病负担。

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