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获得性免疫缺陷综合征合并急性早幼粒细胞白血病1例

发表时间:2024年06月28日阅读:137次 下载:56次 下载 手机版

作者: 徐丽华 吕小艳 周芙玲

作者单位: 武汉大学中南医院血液科(武汉 430071)

关键词: 获得性免疫缺陷综合征 人类免疫缺陷病毒 急性早幼粒细胞白血病 急性髓系白血病 治疗

DOI: 10.12173/j.issn.1004-4337.202402106

引用格式: 徐丽华, 吕小艳, 周芙玲. 获得性免疫缺陷综合征合并急性早幼粒细胞白血病1例[J]. 数理医药学杂志, 2024, 37(6): 470-474. DOI: 10.12173/j.issn.1004-4337.202402106

Xu LH, Lyu XY, Zhou FL. Acquired immunodeficiency syndrome complicated with acute promyelocytic leukemia: a case report[J]. Journal of Mathematical Medicine, 2024, 37(6): 470-474. DOI: 10.12173/j.issn.1004-4337.202402106[Article in Chinese]

摘要| Abstract

急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia, APL)是急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)的一种特殊亚型,具有特定的分子发病机制及预后,在获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome, AIDS)个体中较少见。由于其罕见性和复杂性,AIDS合并APL患者通常需要采用个体化、精准化的治疗策略。本文报道了1例AIDS合并APL的患者,给予拉米夫定、依非韦伦、替诺福韦抗病毒及三氧化二砷(arsenic trioxide, ATO)10 mg·d-1联合口服全反式维甲酸(all-trans retinoic acid, ATRA)60 mg·d-1的诱导治疗后,骨髓提示完全缓解。

全文| Full-text

人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)攻击CD4+T淋巴细胞,导致宿主免疫力进行性恶化,可能发展为获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS),并伴随恶性肿瘤风险增加[1]。高效抗逆转录病毒治疗(high active antiretroviral therapy,HAART)显著改善了HIV感染患者的结局,即使在AIDS发病后,患者也能预期长期生存[2]。急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)是一种血液系统恶性肿瘤,具有特定的分子发病机制及临床表现。AIDS合并APL在临床上较罕见,由于病例数量有限,目前尚无统一的治疗标准,预后也不明确[2]。随着HAART在AIDS患者中取得了显著疗效,AIDS合并APL患者的治疗受到越来越多的关注。本研究报告了1例AIDS合并APL患者的临床资料,以期为AIDS合并恶性血液病的基础研究与临床诊疗提供参考。

1 病例报告

患者,男,42岁,以“肛周脓肿伴发热1月余”为主诉于2019年1月20日入住武汉大学中南医院治疗。2018年12月,患者无明显诱因出现肛周脓肿,有触痛,触之有波动感,无破溃出血,伴全身发热,体温最高达40 ℃,无头痛、皮肤粘膜瘀点瘀斑、牙龈出血、腹痛、腹泻等,于当地医院就诊,予以全身抗感染及脓肿穿刺引流治疗,住院期间查血小板和白细胞低于极限(具体不详),遂行骨髓穿刺术,结果示APL。查体:体温38.8 ℃,脉搏80次/分,呼吸26次/分,血压130/80 mmHg;神清,皮肤巩膜无黄染,无肝掌、蜘蛛痣,浅表淋巴结无肿大,双肺呼吸音清晰,未闻及干湿啰音,心率80次 /分,律齐,未闻及病理性杂音;腹部软,腹部无压痛及反跳痛,肝脾肋下未及,腹水征阴性,双下肢无水肿;肛门周围未见脓肿。患者于2006年被确诊为AIDS,规律服用抗病毒药物(拉米夫定、依非韦伦、替诺福韦),其余无特殊。2019年1月8日行骨髓穿刺,可见异常早幼粒细胞和早幼红细胞,成熟红细胞大小不等,血小板散在可见。荧光原位杂交技术(fluorescence in situ hybridization,FISH)分析可见:PML/RARA易位探针可见融合信号,提示可能存在t(15;17),阳性率88%,其余检测位点未见异常。血液肿瘤免疫分型报告单示:急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)。患者后续治疗不详。2019年1月20日入我院后血常规:白细胞4.36×109·L-1,红细胞1.30×1012·L-1,血红蛋白45.1 g·L-1,血小板60×109·L-1,中性粒细胞百分比90.1%,中性粒细胞绝对值3.93×109·L-1;凝血功能:凝血酶原时间13.5秒,凝血酶原标准化比值1.23,凝血酶原时间活动度78%,纤维蛋白原-C 687 mg·dL-1,CD4+T细胞137个/uL,降钙素原0.34 ng·mL-1;其余生化指标、心电图、超声心动图未见明显异常;胸部CT:双肺感染灶;骨髓穿刺:异常骨髓早幼粒细胞占25%,见图1-A。主要考虑诊断为APL、AIDS、肺部感染,给予抗感染、抗病毒、输注红细胞、调节免疫等对症治疗,患者于2019年2月1日开始行三氧化二砷(arsenic trioxide,ATO)10 mg·d-1联合口服全反式维甲酸(all-trans retinoic acid,ATRA)60 mg·d-1治疗,化疗过程顺利。

2019年4月12日,患者复查骨髓穿刺及相关检查,提示完全缓解(complete response,CR),治疗后骨髓涂片瑞氏-吉姆染色结果见图1-B。后陆续完成四个疗程巩固治疗(ATO联合口服ATRA,治疗同前),同时继续抗病毒治疗(治疗同前)。患者于2021年5月13日再次入院全面复查,骨髓形态学及骨髓活检仍提示CR,随访至2022年10月1日,患者病情稳定,后因不明原因失访。

  • 图1 治疗前后骨髓涂片瑞氏-吉姆染色结果(1 000×)
    Figure 1.Results of Rachel-Giem staining of bone marrow smears before and after treatment (1 000×)
    注:A. 缓解前骨髓涂片,图中箭头所示为异常早幼粒细胞;B. 缓解后骨髓涂片,图中未见异常早幼粒细胞,以各阶段中性粒细胞及幼红细胞为主。

2 讨论

AIDS合并APL在临床较罕见。HIV可导致骨髓发育及增生异常,继而导致血液系统肿瘤的患病率增加,较常见的是非霍奇金淋巴瘤、淋巴细胞白血病等,髓系肿瘤的发生率较低[3-5]。有研究表明,HIV感染不影响非洲AIDS患者患白血病的风险[6-7]。然而,美国一项研究发现,AIDS患者的白血病发病率相较健康人群增加了2.5倍[8]。日本一项全国范围的流行病学调查显示,HIV患者白血病(慢性淋巴细胞白血病、慢性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病及AML)预计年发病率约17.6/10万,为普通人群的2.2倍,其中AML为8.0/10万[9]。有数据显示,在HIV感染者中,女性和AIDS患者更容易患上AML,但HIV与特定白血病亚型之间的确切关联机制尚未明确[6, 10]。在HIV阳性患者中,AML的发病与年龄无明显关联,可在任何年龄段出现。既往研究显示,HIV感染者被诊断为AML时的中位年龄约为40岁[4]。鉴于当前的研究现状,有待开展前瞻性研究进一步准确评估AIDS患者中APL的发病率。

目前关于AIDS合并AML的致病机制尚未明确,且HIV感染本身可能并无直接致突变及致癌变作用,但HIV合并其他病毒感染(如EB病毒)与非霍奇金淋巴瘤的发生相关。HIV攻击人体的CD4+T细胞,长期免疫抑制可能损害机体对骨髓突变克隆的免疫监视作用,导致基因异常的白血病细胞出现[11-12],本例患者CD4+T细胞仅137个/uL,免疫功能受损较重,与上述研究结论一致。有研究表明,HIV可感染并潜伏于骨髓造血干细胞中,间接增加HIV感染者AML的易感性[13]。首先,在CD4+T细胞的急性感染期间,反式激活蛋白Tat蛋白在细胞外释放,诱导血管增生和造血干细胞分化,这可能与白血病发生有关。其次,HIV可破坏骨髓的微环境,通过感染单核细胞和巨噬细胞引发炎症环境,进而激活细胞因子,特别是粒细胞刺激因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子或白介素6,这些细胞因子可能参与白血病干细胞的发育和生长[14-15]。此外,HIV感染与慢性免疫激活和全身炎症有关,同时伴有免疫衰老和T细胞衰竭,这可能也与AML风险增加有关[12]。

在AML病例中,血象异常改变呈现出显著特点,其中白细胞增多尤为普遍。贫血和血小板减少症作为血象异常的另一种表现形式,在AML患者中也相对常见[4]。由于HIV对正常造血系统的破坏,AIDS患者常出现血象异常改变,如三系细胞减少[16-17]。在临床上,对于AIDS合并APL的患者,其表现出的血细胞减少症状容易被误判为单纯由HIV病毒引起的骨髓造血功能障碍所致,而并发恶性肿瘤的可能性可能被忽视[18]。为避免病情延误,对于出现血象改变的AIDS患者,进行骨髓穿刺检查以明确诊断尤为必要。早期诊断及尽早干预是制定治疗策略和评估预后的关键,本例患者因血象异常而行骨髓穿刺检查,最终确诊为合并APL,由于诊治及时,患者在诱导治疗期间即达到了CR,病情得到了有效控制。

HIV合并AML患者的治疗通常是标准的AML诱导和巩固化疗,该方案患者达到CR的比例为73%~83%[19]。然而,有文献报道AML复发率较高,这与难以充分进行强化巩固治疗有关[4]。APL约占AML病例的10%,其恶性克隆的特征是形成诱发细胞转化的PML-RARA融合基因,而ATRA联合ATO治疗对干扰PML-RARA基因表达具有特别的敏感性,是分子靶向治疗的典型案例,极大地改变了APL的治疗方式[14, 20]。ATRA联合ATO治疗APL的效果也较为显著,已成为APL患者的标准一线治疗方案,患者生存率超过90%[21]。既往研究发现,ATRA能够以剂量依赖的方式降低AIDS患者HIV感染细胞的病毒DNA载量,这表明ATRA可能是一种既能治疗APL又能对抗HIV感染的有效药物[22]。另一项研究表明,ATO可以下调CD4+T细胞上CC趋化因子受体5的表达,从而降低HIV感染的易感性[12]。此外,Yang等通过两只感染HIV的猕猴实验,发现ATO有助于抑制病毒反弹[23]。有研究表明,HAART的应用使AIDS患者预后得以改善,患者在接受化疗前后需坚持HAART治疗[24-25]。值得注意的是,在选择HAART方案时,应考虑药物间的相互作用,避免不良反应及骨髓抑制。本例患者在接受ATRA联合ATO及HAART方案(拉米夫定、依非韦伦、替诺福韦)治疗后,疗效尚可,达到CR。

综上所述,尽管AIDS合并APL的病例较为罕见,但血液学异常在HIV感染者中仍是一个需要临床医生高度警惕的征象,必要时可予完善骨髓穿刺术检查以明确是否合并血液系统肿瘤。患者一经确诊后应尽早治疗,在ATRA联合ATO诱导缓解方案的基础上联合HAART,可获得较好的疗效,并改善其预后。

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