急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia, APL）是急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）的一种特殊亚型，具有特定的分子发病机制及预后，在获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency syndrome, AIDS）个体中较少见。由于其罕见性和复杂性，AIDS合并APL患者通常需要采用个体化、精准化的治疗策略。本文报道了1例AIDS合并APL的患者，给予拉米夫定、依非韦伦、替诺福韦抗病毒及三氧化二砷（arsenic trioxide, ATO）10 mg·d^-1联合口服全反式维甲酸（all-trans retinoic acid, ATRA）60 mg·d^-1的诱导治疗后，骨髓提示完全缓解。

人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）攻击CD4+T淋巴细胞，导致宿主免疫力进行性恶化，可能发展为获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS），并伴随恶性肿瘤风险增加[1]。高效抗逆转录病毒治疗（high active antiretroviral therapy，HAART）显著改善了HIV感染患者的结局，即使在AIDS发病后，患者也能预期长期生存[2]。急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）是一种血液系统恶性肿瘤，具有特定的分子发病机制及临床表现。AIDS合并APL在临床上较罕见，由于病例数量有限，目前尚无统一的治疗标准，预后也不明确[2]。随着HAART在AIDS患者中取得了显著疗效，AIDS合并APL患者的治疗受到越来越多的关注。本研究报告了1例AIDS合并APL患者的临床资料，以期为AIDS合并恶性血液病的基础研究与临床诊疗提供参考。

1 病例报告

患者，男，42岁，以“肛周脓肿伴发热1月余”为主诉于2019年1月20日入住武汉大学中南医院治疗。2018年12月，患者无明显诱因出现肛周脓肿，有触痛，触之有波动感，无破溃出血，伴全身发热，体温最高达40 ℃，无头痛、皮肤粘膜瘀点瘀斑、牙龈出血、腹痛、腹泻等，于当地医院就诊，予以全身抗感染及脓肿穿刺引流治疗，住院期间查血小板和白细胞低于极限（具体不详），遂行骨髓穿刺术，结果示APL。查体：体温38.8 ℃，脉搏80次/分，呼吸26次/分，血压130/80 mmHg；神清，皮肤巩膜无黄染，无肝掌、蜘蛛痣，浅表淋巴结无肿大，双肺呼吸音清晰，未闻及干湿啰音，心率80次 /分，律齐，未闻及病理性杂音；腹部软，腹部无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，腹水征阴性，双下肢无水肿；肛门周围未见脓肿。患者于2006年被确诊为AIDS，规律服用抗病毒药物（拉米夫定、依非韦伦、替诺福韦），其余无特殊。2019年1月8日行骨髓穿刺，可见异常早幼粒细胞和早幼红细胞，成熟红细胞大小不等，血小板散在可见。荧光原位杂交技术（fluorescence in situ hybridization，FISH）分析可见：PML/RARA易位探针可见融合信号，提示可能存在t（15；17），阳性率88%，其余检测位点未见异常。血液肿瘤免疫分型报告单示：急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）。患者后续治疗不详。2019年1月20日入我院后血常规：白细胞4.36×10⁹·L^-1，红细胞1.30×10¹²·L^-1，血红蛋白45.1 g·L^-1，血小板60×10⁹·L^-1，中性粒细胞百分比90.1%，中性粒细胞绝对值3.93×10⁹·L^-1；凝血功能：凝血酶原时间13.5秒，凝血酶原标准化比值1.23，凝血酶原时间活动度78%，纤维蛋白原-C 687 mg·dL^-1，CD4+T细胞137个/uL，降钙素原0.34 ng·mL^-1；其余生化指标、心电图、超声心动图未见明显异常；胸部CT：双肺感染灶；骨髓穿刺：异常骨髓早幼粒细胞占25%，见图1-A。主要考虑诊断为APL、AIDS、肺部感染，给予抗感染、抗病毒、输注红细胞、调节免疫等对症治疗，患者于2019年2月1日开始行三氧化二砷（arsenic trioxide，ATO）10 mg·d^-1联合口服全反式维甲酸（all-trans retinoic acid，ATRA）60 mg·d^-1治疗，化疗过程顺利。

2019年4月12日，患者复查骨髓穿刺及相关检查，提示完全缓解（complete response，CR），治疗后骨髓涂片瑞氏-吉姆染色结果见图1-B。后陆续完成四个疗程巩固治疗（ATO联合口服ATRA，治疗同前），同时继续抗病毒治疗（治疗同前）。患者于2021年5月13日再次入院全面复查，骨髓形态学及骨髓活检仍提示CR，随访至2022年10月1日，患者病情稳定，后因不明原因失访。

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  图1 治疗前后骨髓涂片瑞氏-吉姆染色结果（1 000×）

  Figure 1.Results of Rachel-Giem staining of bone marrow smears before and after treatment （1 000×）

  注：A. 缓解前骨髓涂片，图中箭头所示为异常早幼粒细胞；B. 缓解后骨髓涂片，图中未见异常早幼粒细胞，以各阶段中性粒细胞及幼红细胞为主。

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2 讨论

AIDS合并APL在临床较罕见。HIV可导致骨髓发育及增生异常，继而导致血液系统肿瘤的患病率增加，较常见的是非霍奇金淋巴瘤、淋巴细胞白血病等，髓系肿瘤的发生率较低[3-5]。有研究表明，HIV感染不影响非洲AIDS患者患白血病的风险[6-7]。然而，美国一项研究发现，AIDS患者的白血病发病率相较健康人群增加了2.5倍[8]。日本一项全国范围的流行病学调查显示，HIV患者白血病（慢性淋巴细胞白血病、慢性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病及AML）预计年发病率约17.6/10万，为普通人群的2.2倍，其中AML为8.0/10万[9]。有数据显示，在HIV感染者中，女性和AIDS患者更容易患上AML，但HIV与特定白血病亚型之间的确切关联机制尚未明确[6, 10]。在HIV阳性患者中，AML的发病与年龄无明显关联，可在任何年龄段出现。既往研究显示，HIV感染者被诊断为AML时的中位年龄约为40岁[4]。鉴于当前的研究现状，有待开展前瞻性研究进一步准确评估AIDS患者中APL的发病率。

目前关于AIDS合并AML的致病机制尚未明确，且HIV感染本身可能并无直接致突变及致癌变作用，但HIV合并其他病毒感染（如EB病毒）与非霍奇金淋巴瘤的发生相关。HIV攻击人体的CD4+T细胞，长期免疫抑制可能损害机体对骨髓突变克隆的免疫监视作用，导致基因异常的白血病细胞出现[11-12]，本例患者CD4+T细胞仅137个/uL，免疫功能受损较重，与上述研究结论一致。有研究表明，HIV可感染并潜伏于骨髓造血干细胞中，间接增加HIV感染者AML的易感性[13]。首先，在CD4+T细胞的急性感染期间，反式激活蛋白Tat蛋白在细胞外释放，诱导血管增生和造血干细胞分化，这可能与白血病发生有关。其次，HIV可破坏骨髓的微环境，通过感染单核细胞和巨噬细胞引发炎症环境，进而激活细胞因子，特别是粒细胞刺激因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子或白介素6，这些细胞因子可能参与白血病干细胞的发育和生长[14-15]。此外，HIV感染与慢性免疫激活和全身炎症有关，同时伴有免疫衰老和T细胞衰竭，这可能也与AML风险增加有关[12]。

在AML病例中，血象异常改变呈现出显著特点，其中白细胞增多尤为普遍。贫血和血小板减少症作为血象异常的另一种表现形式，在AML患者中也相对常见[4]。由于HIV对正常造血系统的破坏，AIDS患者常出现血象异常改变，如三系细胞减少[16-17]。在临床上，对于AIDS合并APL的患者，其表现出的血细胞减少症状容易被误判为单纯由HIV病毒引起的骨髓造血功能障碍所致，而并发恶性肿瘤的可能性可能被忽视[18]。为避免病情延误，对于出现血象改变的AIDS患者，进行骨髓穿刺检查以明确诊断尤为必要。早期诊断及尽早干预是制定治疗策略和评估预后的关键，本例患者因血象异常而行骨髓穿刺检查，最终确诊为合并APL，由于诊治及时，患者在诱导治疗期间即达到了CR，病情得到了有效控制。

HIV合并AML患者的治疗通常是标准的AML诱导和巩固化疗，该方案患者达到CR的比例为73%~83%[19]。然而，有文献报道AML复发率较高，这与难以充分进行强化巩固治疗有关[4]。APL约占AML病例的10%，其恶性克隆的特征是形成诱发细胞转化的PML-RARA融合基因，而ATRA联合ATO治疗对干扰PML-RARA基因表达具有特别的敏感性，是分子靶向治疗的典型案例，极大地改变了APL的治疗方式[14, 20]。ATRA联合ATO治疗APL的效果也较为显著，已成为APL患者的标准一线治疗方案，患者生存率超过90%[21]。既往研究发现，ATRA能够以剂量依赖的方式降低AIDS患者HIV感染细胞的病毒DNA载量，这表明ATRA可能是一种既能治疗APL又能对抗HIV感染的有效药物[22]。另一项研究表明，ATO可以下调CD4+T细胞上CC趋化因子受体5的表达，从而降低HIV感染的易感性[12]。此外，Yang等通过两只感染HIV的猕猴实验，发现ATO有助于抑制病毒反弹[23]。有研究表明，HAART的应用使AIDS患者预后得以改善，患者在接受化疗前后需坚持HAART治疗[24-25]。值得注意的是，在选择HAART方案时，应考虑药物间的相互作用，避免不良反应及骨髓抑制。本例患者在接受ATRA联合ATO及HAART方案（拉米夫定、依非韦伦、替诺福韦）治疗后，疗效尚可，达到CR。

综上所述，尽管AIDS合并APL的病例较为罕见，但血液学异常在HIV感染者中仍是一个需要临床医生高度警惕的征象，必要时可予完善骨髓穿刺术检查以明确是否合并血液系统肿瘤。患者一经确诊后应尽早治疗，在ATRA联合ATO诱导缓解方案的基础上联合HAART，可获得较好的疗效，并改善其预后。

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