目的  基于网络药理学、分子对接探讨藏药鬼箭锦鸡儿治疗高原红细胞增多症（high altitude polycythemia，HAPC）的分子机制。

方法  通过文献检索寻找鬼箭锦鸡儿的活性成分，采用SwissTargetPrediction数据库预测其潜在靶点，采用OMIM和GeneCards数据库筛选HAPC靶点，并将药物作用靶点和疾病靶点取交集，构建蛋白质互作网络（protein-protein interaction networks，PPI networks），借助DAVID数据库进行基因功能和通路富集分析，并采用AutoDock软件对关键活性成分和核心靶点进行分子对接，筛选鬼箭锦鸡儿活性成分潜在的作用靶点及相关信号通路。

结果  得到鬼箭锦鸡儿的有效活性成分25种，成分对应的靶点401个。连接度最高的前8种化学成分为7, 3', 4'-Trihgdroxy flavone、Geraldone、Quercetin、biochanin A、lsorhamnetin、7, 4'-Dihydroxyflavone、Formononetin、Afrormosin。HAPC的疾病靶点共261个；药物成分与HAPC的交集靶点共41个，作用核心靶点包含VEGFA、AKT1、TNF、HAP90AA1、ESR1、MMP9、ACE、F2、CYP3A4、REN；参与的生物过程、细胞复合物、分子功能主要有缺氧反应生物过程、蛋白质磷酸化正调控过程、细胞表面、大分子复合体、类固醇结合、酶结合等；关键信号通路主要涉及Pathways in cancer、Chemical carcinogenesis-receptor activation、Fluid shear stress and atherosclerosis等。分子对接结果显示，8种主要活性成分与ACE、CYP3A4的结合情况很好，结合能均小于-8.5 kcal·mol-1。

结论  鬼箭锦鸡儿的活性成分可以通过多通路作用于多靶点来治疗HAPC，为基础实验研究和临床应用提供一定的科学依据。

藏药经典著作《晶珠本草》中记载鬼箭锦鸡儿（学名：Caragana jubabt（Pall）Poir.）可以破血活血并治疗血热症，其功效为降低血液粘稠度、治疗血管闭塞和血热病[1]。高原红细胞增多症（high altitude polycythemia，HAPC）是以高海拔缺氧引起血红蛋白含量增加、血细胞增生、血液粘稠度增加为特征的疾病。藏药处方佐木阿汤散由藏锦鸡儿、巴夏嘎、矮紫堇、松生等组成，具有清血、降血压、降血脂的功效，用于治疗多血症、高血脂等，最早记载于藏医典籍《米旁临床集萃·医方甘露精华》[2-3]。研究发现，鬼箭锦鸡儿中含有槲皮素，具有扩张血管、降血压、降血脂等功效[4]；贺春荣等建立大鼠下腔静脉血栓和小鼠急性肺血栓模型，证实鬼箭锦鸡儿醇提物具有显著的抗血栓形成作用，并进行大鼠颈总动脉实验和下腔静脉实验，认为鬼箭锦鸡儿的抗血栓活性可能是通过抑制血小板聚集和作用于凝血系统而发挥作用[5-6]。因此，鬼箭锦鸡儿可能通过抑制血小板聚集、降低血液粘稠度，以及降低血压来发挥抗HAPC作用。目前，鬼箭锦鸡儿治疗HAPC的作用机制尚未全面证实，本研究旨在探讨鬼箭锦鸡儿治疗HAPC的作用靶点及潜在机制，为后续基础研究和临床验证提供理论和实践依据。

1 资料与方法

1.1 鬼箭锦鸡儿有效活性成分的获取

检索中国知网（https://www.cnki.net/）、NCBI（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/)、SymMap（http: //www.symmap.org/）、HERB（http://herb.ac. cn/）、TCSMP（https://old.tcmsp-e.com/tcmsp.php）等数据库，初步统计鬼箭锦鸡儿的化学成分，依据Lipinski五原则[7]，在Pubchem（https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）上查询化学成分SMILES，然后导入SwissADME（http://www.swissadme.ch/），以GI absorption、Lipinski、Ghose、Veber、Egan、Muegge为筛选条件（GI absorption为High，其他五个≥3个“Yes”），得到有效活性成分。

1.2 鬼箭锦鸡儿有效活性成分的基因靶点获取

将筛选出的有效活性成分依次输入SwissTargetPrediction（http://www.swisstargetprediction.ch/），在“Select a species”中选择“Homo sapiens”，下载CVS文件并保存。设置条件为Probability＞0，得到主要化学成分对应的基因靶点，去除重复基因并整理。

1.3 HAPC疾病靶点的获取

登录OMIM数据库（https://omim.org）和GeneCards（https://www.genecards.org），输入HAPC的英文名称“high altitude potycythemia”，分别得到HAPC相关基因靶点，进行删除重复项处理。

1.4 建立Venn图

登录微生信官网（http://www.bioinformatics.com.cn/），输入鬼箭锦鸡儿有效活性成分的作用靶点和HAPC的作用靶点，获取药物-疾病共同基因靶点的数目，同时使用Excel表格筛选交集基因的名称，得到交集靶点。

1.5 构建蛋白质互作网络图

将筛选出的药物-疾病交集靶点导入String数据库（https://cn.string-db.org/），条件设置：在“Required score”中选择“advanced settings”，置信度选择“Muitiple proteins”，限定物种为“Homo sapiens”，输入相关药物-疾病共同作用的交集靶点基因且“FDR stringency”设置为“Medium 5 percent”，下载“.tsv”格式文件，导入Cytoscape，绘制蛋白质互作网络（protein-protein interaction networks，PPI）图。

1.6 基因本体功能分析与京都基因和基因组百科全书富集分析

通过DAVID数据库（https://david.ncifcrf.gov/），设置“Official gene symbol”“Homo sapiens”“gene list”分析条件，对交集靶点进行基因本体（Gene Ontology，GO）功能分析与京都基因和基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）富集分析。条件设定为P＜0.05，在生物过程（biological process，BP）、细胞组分（cellular component，CC）、分子功能（molecular function，MF）中分别筛选与HAPC治疗相关的前10个条目，通过微生信官网制图。在KEGG通路中筛选出与HAPC作用相关的前20条通路，绘制富集气泡图。

1.7 分子对接与热聚图绘制

将鬼箭锦鸡儿中化学成分连接度最高的前几种潜在有效活性成分分别与前几个关键靶点蛋白进行分子预处理后，在Auto Dock软件中进行分子对接，并将所得结果导入Graphad Prism软件，绘制热聚图。

2 结果

2.1 鬼箭锦鸡儿有效活性成分及靶点获取

通过筛选，共得到25种鬼箭锦鸡儿的有效活性成分[6-13]，见表1，25种成分对应的靶点共401个。鬼箭锦鸡儿有效活性成分与蛋白质的连接度越高，其化学成分的体积越大，越有可能是鬼箭锦鸡儿发挥治疗HAPC作用的主要活性成分。如图1所示，连接度最高的前8种化学成分为7, 3', 4'-Trihgdroxy flavone、Geraldone、Quercetin、biochanin A、lsorhamnetin、7, 4'-Dihydroxyflavone、Formononetin、Afrormosin。

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  表格1 鬼箭锦鸡儿的有效活性成分

  Table 1.Active ingredients of Caragana jubabt (Pall) Poir

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  图1 有效活性成分-靶点图

  Figure 1.Active ingredient-target map

  注：该图仅选取连接度较高（＞10）的前41个相关蛋白质，与筛选出的25种有效活性成分构建鬼箭锦鸡儿的化学成分-靶点图。

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2.2 HAPC的疾病靶点分析

从OMIM和 GeneCards数据库获取鬼箭锦鸡儿治疗HAPC的靶点，分别得到56、209个HAPC相关疾病基因，删除重复基因，共得到261个疾病靶点。

2.3 Venn图分析

鬼箭锦鸡儿有效活性成分的主要作用靶点与HAPC的主要疾病作用靶点取交集，共得到41个药物-疾病交集靶点，见图2。

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  图2 药物成分-疾病靶点图

  Figure 2.Drug component-disease target map

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2.4 PPI网络分析

鬼箭锦鸡儿的有效成分可能通过交集基因发挥抗HAPC作用。如图3所示，连接度最高的前10位蛋白为VEGFA、AKT1、TNF、HAP90AA1、ESR1、MMP9、ACE、F2、CYP3A4、REN，是鬼箭锦鸡儿有效成分发挥抗HAPC作用的主要核心蛋白。

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  图3 PPI网络

  Figure 3.PPI networks

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2.5 GO功能分析及KEGG富集分析

采用DAVID数据库对鬼箭锦鸡儿活性成分-疾病作用的交集基因进行GO功能分析，共获得298条GO功能条目，包括209个BP、29个CC、60个MF。从中筛选出与HAPC作用相关且差异更显著的BP、CC、MF前10个条目。如图4所示，鬼箭锦鸡儿活性成分发挥治疗HAPC的BP主要富集在response to hypoxia（缺氧反应生物过程）、positive regulation of protein phorylation（蛋白磷酸化正调节过程）、response to xenobiotic stimulus（对外源性刺激的反应生物过程）、negative regulation of apoptotic process（负调节凋亡过程）、positive regulation of peptidy-serine phosphorylation（肽基丝氨酸磷酸化的正调节生物过程）等；CC主要富集在cell surface（细胞表面）、macromolecular complex（大分子复合物）、neuronal cell body（神经元细胞体）、plasma membrane（质膜）、membrane raft（膜筏）等；MF主要富集在steroid binding（类固醇结合）、enzyme binding（酶结合）、oxidoreductase activity（氧化还原酶活性）等。

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  图4 GO富集分析

  Figure 4.GO enrichment analysis

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通过DAVID数据库对交集基因进行KEGG分析，共获得81条通路。选择与HAPC作用相关且差异更显著的前20条通路制作气泡图进行可视化分析，如图5所示，鬼箭锦鸡儿发挥抗HAPC作用的主要通路包括Pathways in cancer（癌症通路）、Chemical carcinogenesis-receptor activation（化学致癌受体活化通路）、Fluid shear stress and atherosclerosis（流体剪切应力和动脉粥样硬化）、Lipid and atherosclerosis（脂质

和动脉粥样硬化）、Prostate cancer（前列腺癌）等。

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  图5 KEGG富集分析

  Figure 5.KEGG enrichment analysis

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2.6 分子对接与热聚图分析

将鬼箭锦鸡儿中化学成分连接度最高的前8种潜在有效活性成分分别与核心蛋白进行分子预处理后，在Auto Dock软件中进行分子对接，具体自由结合能见图6。一般来说，结合能小于-5  kcal·mol^-1表明结合情况优异，小于-7  kcal·mol^-1 表明结合作用强烈。热聚图显示， 8 种主要活性成分与ACE、CYP3A4的结合情况很好，结合能均小于-8.5  kcal·mol^-1。

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  图6 热聚图

  Figure 6.Thermal aggregation diagram

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3 讨论

HAPC是以高海拔缺氧引起人体红细胞数量增生，血红蛋白浓度和血液粘稠度显著增加为特征的一种高原性疾病，后期由于血液粘稠度增加，血流减慢，可能引起全身器官组织灌流量不足，引起组织严重缺氧，造成恶性循环。鬼箭锦鸡儿为豆科锦鸡儿属植物，具有降低血液粘稠度的作用，可用于治疗HAPC，且现代藏药研究中发现其具有活血散瘀、治疗高血压多血症的功效，然而，其治疗HAPC的作用机制尚未明确。

本研究共获取25种鬼箭锦鸡儿的有效活性成分。Isorhamnetin具有广泛的药理活性，有保护心脑血管、抗肿瘤、抗炎、抗氧化、预防肥胖等作用，相关机制涉及磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/AKT）、核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）等信号通路的调控以及相关细胞因子和激酶的表达[14]。有研究发现，Isorhamnetin可通过抑制细胞增殖和迁移发挥其独特的抗炎活性[15]。在对心血管疾病的研究中发现，Isorhamnetin具有良好的抗血小板聚集和抗血栓形成能力[16]。Quercetin可以通过抗炎和抗氧化作用改变血管顺应性、外周血管阻力和总血容量等，从而达到降血压的目的，具体机制可能与Quercetin激活肾上皮细胞中的Na⁺-K⁺-2Cl-协同转运蛋白1相关[17]。Popiolek-Kalisz等的实验进一步证明了Quercetin的降血压作用[18]。biochanin A的主要作用机制为抑制L型钙通道，诱导内皮非依赖性血管松弛，最终引起血管舒张[19]。Formononetin是黄酮家族的成员之一，具有抗氧化、抗高血压、抗肿瘤和抗感染的药理学作用[20]。研究表明，Formononetin可以通过增加大鼠内皮一氧化氮合酶的表达来减少大鼠急性深静脉血栓形成诱导的血管内皮损伤[21]。有关研究表明，7, 3', 4'-Trihydroxyflavone通过白介素-17（interleukin17，IL-17）和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）信号通路发挥抗炎活性[22]。

本研究发现，VEGFA、AKT1、TNF、HAP90AA1、ESR1、MMP9、ACE、F2、CYP3A4、REN是鬼箭锦鸡儿有效活性成分发挥抗HAPC作用的主要核心蛋白。VEGFA的主要功能为诱导参与缺氧反应和血管生成，参与保护细胞免受缺氧介导的细胞死亡[23]。AKT1为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，调节许多BP，包括代谢增殖、细胞存活、生长和血管生成[24]。TNF通过抑制胰岛素诱导的IRS1酪氨酸磷酸化和胰岛素诱导的葡萄糖摄取来诱导脂肪细胞中的胰岛素拮抗，包括诱导脂肪细胞中的GKAP42蛋白降解，这就是TNF诱导的胰岛素拮抗，可以抑制血液中葡萄糖的摄取利用[25]。HSP90AA1的主要功能为促进特定靶点的成熟、结构维持和适当调节分子伴侣[26]。ACE的主要功能为通过血管紧张素-肾素系统将血管紧张素I转化为血管紧张素II，调节肾脏的血压和钠潴留，使得血管收缩活性增加，进而调节肾脏的血压增加，灭活缓激肽，从而增加血压反应[27]。CYP3A4的功能为参与甾醇、类固醇激素、类维生素A和脂肪酸代谢[28]。

通过GO功能分析和KEGG富集分析发现，鬼箭锦鸡儿可能主要通过细胞表面、大分子复合物等与类固醇和酶结合，从而参与缺氧反应、蛋白磷酸化正调控过程、对外源性刺激的反应等BP，涉及的主要通路为癌症通路、化学致癌受体活化通路、流体剪切应力和动脉粥样硬化、脂质和动脉粥样硬化等。对KEGG信号通路进行功能分析，在缺氧条件下，HIF-1信号通路激活了HIF-1α基因，促进EPO和VEGFA基因的转录及表达，促进红细胞生成和血管生成[29]；松弛素信号通路可以通过表达分泌松弛素-2舒张血管[30]。依据HIF-1信号通路和松弛素信号通路的功能，推测鬼箭锦鸡儿可能通过影响红细胞增生、血管舒张及血管生成，达到降低血液粘稠度和降血压的目的，从而发挥治疗HAPC的作用。通过分子对接结果可知，8种主要活性成分与ACE、CYP3A4的结合情况很好，结合能均小于-8.5  kcal·mol^-1，进一步验证了本研究预测鬼箭锦鸡儿的主要化学成分可能通过与ACE、CYP3A4的结合发挥治疗HAPC的作用。本研究存在一定局限性，通过网络药理学的方法探索鬼箭锦鸡儿抗HAPC的潜在作用机制，基于不同数据库收录靶点基因、疾病基因及算法等存在诸多不同，结论有待后期分子实验加以验证。

综上所述，本研究对鬼箭锦鸡儿治疗HAPC的分子机制进行了初步预测，基于网络药理学和分子对接技术预测鬼箭锦鸡儿可能通过其主要化学成分Geraldone、Quercetin、Isorhamnetin等作用于ACE、CYP3A4相关信号通路，通过调节血管紧张素、影响造血干细胞的分化及血管生成，从而抑制血液红细胞的过度增生和降低血压，发挥治疗HAPC的作用。

1.帝玛尔·丹增彭措. 晶珠本草[M]. 上海: 上海科学技术出版社, 1986: 73. [Dimar Tenzin Pengcuo. Jing Zhu Materia Medica[M]. Shanghai: Shanghai Scientific and Technical Publishers, 1986: 73.]

2.巴桑德吉, 索朗. 藏药佐木阿汤散制剂的研究进展[J]. 西藏科技, 2018, (6): 53-55. [Pasong Dekyi, Sonam. Progress of research on the preparation of Tibetan medicine Zomuatang San[J]. Tibet's Science & Technology, 2018, (6): 53-55.] DOI: 10.3969/j.issn.1004-3403.2018.06.016.

3.四川少数民族古迹文献整理组及德格藏医院. 米旁临床集萃[M]. 成都: 四川人民出版社, 1977: 543. [Sichuan Minority Monuments Documentation Group and Dege Tibetan Hospital. Mepan Clinical Collections[M]. Chengdu: Sichuan People's Publishing House, 1977: 543.]

4.宋萍, 马欢, 田娅. 藏药鬼箭锦鸡儿化学成分及药理作用的研究进展[J]. 中国药物与临床, 2009, 9(12): 1149-1151. [Song P, Ma H, Tian Y. New research advances on chemical components and pharmarcological acteions of Caragana jubocta(Pall.) Poir[J]. Chinese Remedies & Clinics, 2009, 9(12): 1149-1151.] DOI: 10.3969/j.issn.1671-2560.2009.12.001.

5.贺春荣, 郭丽娜, 张怡, 等. 鬼箭锦鸡儿抗血栓活性部位筛选[J]. 中国中药杂志, 2016, 41(13): 2473-2480. [He CR, Guo LN, Zhang Y, et al. Screening of active fractions with antithrombotic effect from Caragana jubata[J]. China Journal of Chinese Materia Medica, 2016, 41(13): 2473-2480.] DOI: 10.4268/cjcmm20161317.

6.贺春荣. 鬼箭锦鸡儿的抗血栓作用研究[D]. 天津: 天津大学, 2016. [He CR. Study on the antithrombotic effects of Caragana jubata (Pall.) Poir[D]. Tianjin: Tianjin University, 2016.] DOI: 10.7666/d.D01192561.

7.Chen X, Li H, Tian L, et al. Analysis of the physicochemical properties of acaricides based on Lipinski's Rule of Five[J]. J Comput Biol, 2020, 27(9): 1397-1406. DOI: 10.1089/cmb.2019.0323.

8.汪秋林. 藏药藏锦鸡儿的分析方法及质量评价研究[D]. 天津: 天津大学, 2020. [Wang QL. Analytical methods and quality evaluation of Tibetan materia medica, Lignum Caraganae[D]. Tianjin: Tianjin University, 2020.] DOI: 10.27356/d.cnki.gtjdu.2020.002599.

9.宋萍, 田娅, 马欢. 藏药鬼箭锦鸡儿的开发应用研究 [J]. 北京中医药, 2010, 29(2): 128-130. [Song P, Tian Y, Ma H. Exploitation and application research of Tibetan medicine Caragana Jubata[J]. Beijing Journal of Traditional Chinese Medicine, 2010, 29(2): 128-130.] DOI: 10.16025/j.1674-1307.2010.02.001.

10.Wang L, Yang X, Zhang Y, et al. Anti-inflammatory chalcone-isoflavone dimers and chalcone dimers from Caragana jubata[J]. J Nat Prod, 2019, 82(10): 2761-2767. DOI: 10.1021/acs.jnatprod.9b00365.

11.宋萍, 李小娟, 贾岩岩. 鬼箭锦鸡儿化学成分的研究[J]. 中成药, 2011, 33(11): 1934-1936. [Song P, Li XJ, Jia YY. Chemical constituents of Caragana jubata (Pall.) Poir.[J]. Chinese Traditional Patent Medicine, 2011, 33(11): 1934-1936.] DOI: 10.3969/j.issn.1001-1528.2011.11.023.

12.Kakorin PA, Tereshkina OI, Ramenskaya GV. Potential biological activity and chemical composition of Caragana Jubata (Pall.) Poir. (Review)[J]. Pharm Chem J, 2018, 52(6): 531-535. DOI: 10.1007/s11094-018-1854-x.

13.杨新洲, 吕静南, 徐婵, 等. 鬼箭锦鸡儿细胞毒活性成分研究[J]. 云南大学学报（自然科学版）, 2015, 37(1): 134-139. [Yang XZ, Lyu JN, Xu C, et al. Cytotoxic chemical constituents from Caragana jubata (pall) Poir[J]. Journal of Yunnan University (Natural Sciences Edition), 2015, 37(1): 134-139.] DOI: 10.7540/j.ynu.20120364.

14.Gong G, Guan YY, Zhang ZL, et al. Isorhamnetin: a review of pharmacological effects[J]. Biomed Pharmacother, 2020, 128: 110301. DOI: 10.1016/j.biopha.2020.110301.

15.Ren X, Han L, Li Y, et al. Isorhamnetin attenuates TNF-α-induced inflammation, proliferation, and migration in human bronchial epithelial cells via MAPK and NF-κB pathways[J]. Anat Rec (Hoboken), 2021, 304(4): 901-913. DOI: 10.1002/ar.24506.

16.Li WQ, Li J, Liu WX, et al. Isorhamnetin: a novel natural product beneficial for cardiovascular disease[J]. Curr Pharm Des, 2022, 28(31): 2569-2582. DOI: 10.2174/1381612828666220829113132.

17.Hosseini A, Razavi BM, Banach M, et al. Quercetin and metabolic syndrome: a review[J] Phytother Res, 2021, 35(10): 5352-5364. DOI: 10.1002/ptr.7144.

18.Popiolek-Kalisz J, Fornal E. The effects of quercetin supplementation on blood pressure- meta-analysis[J]. Curr Probl Cardiol, 2022, 47(11): 101350. DOI: 10.1016/j.cpcardiol.2022.101350.

19.Migkos T, Pourová J, Vopršalová M, et al. Biochanin A, the most potent of 16 isoflavones, induces relaxation of the coronary artery through the calcium channel and cGMP-dependent pathway[J]. Planta Med, 2020, 86(10): 708-716. DOI: 10.1055/a-1158-9422.

20.Machado Dutra J, Espitia PJP, Andrade Batista R. Formononetin: biological effects and uses-a review[J]. Food Chem, 2021, 359: 129975. DOI: 10.1016/j.foodchem.2021.129975.

21.Zhou Z, Zhou H, Zou X, et al. Formononetin regulates endothelial nitric oxide synthase to protect vascular endothelium in deep vein thrombosis rats[J]. Int J Immunopathol Pharmacol, 2022, 36: 3946320221111117. DOI: 10.1177/03946320221111117.

22.Wang X, Cao Y, Chen S, et al. Antioxidant and anti-inflammatory effects of 6, 3', 4'- and 7, 3', 4'-trihydroxyflavone on 2D and 3D RAW264.7 models[J]. Antioxidants (Basel), 2023, 12(1): 204. DOI: 10.3390/antiox12010204.

23.Katsman M, Azriel A, Horev G, et al. N-VEGF, the autoregulatory arm of VEGF-A[J]. Cells, 2022, 11(8): 1289. DOI: 10.3390/cells11081289.

24.Parkman GL, Turapov T, Kircher DA, et al. Genetic silencing of AKT induces melanoma cell death via mTOR suppression[J]. Mol Cancer Ther, 2024, 23(3): 301-315. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-23-0474.

25.Tosta BR, de Almeida IM, da Cruz Pena L, et al. MTOR gene variants are associated with severe COVID-19 outcomes: a multicenter study[J]. Int Immunopharmacol, 2023, 125(Pt B): 111155. DOI: 10.1016/j.intimp.2023. 111155.

26.Suzuki M, Takeshita K, Kitamura Y, et al. In vitro exposure to glucose alters the expression of phosphorylated proteins in platelets[J]. Biomedicines, 2023, 11(2): 543. DOI: 10.3390/biomedicines11020543.

27.Arejano GG, Hoffmann LV, Ferreira Wyse L, et al. Genetic polymorphisms in the angiotensin converting enzyme, actinin 3 and paraoxonase 1 genes in women with diabetes and hypertension[J]. Arch Endocrinol Metab, 2023, 68: e210204. DOI: 10.20945/2359-4292-2021-0204.

28.Reed JR, Guidry JJ, Eyer M, et al. The influence of lipid microdomain heterogeneity on protein-protein interactions: proteomic analysis of co-immunoprecipitated binding partners of P450 1A2 and P450 3A in rat liver microsomes[J]. Drug Metab Dispos, 2023, 51(9): 1196-1206. DOI: 10.1124/dmd.123.001287.

29.Ke Q, Costa M. Hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1)[J]. Mol Pharmacol, 2006, 70(5): 1469-1480. DOI: 10.1124/mol.106.027029.

30.Nair VB, Samuel CS, Separovic F, et al. Human relaxin-2:historical perspectives and role in cancer biology[J]. Amino Acids, 2012, 43(3): 1131-1140. DOI: 10.1007/s00726-012-1375-y.