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NF-κB信号通路在儿童肺炎支原体感染中的研究进展

发表时间:2024年11月29日阅读:258次 下载:67次 下载 手机版

作者: 李淑琼 1 李云翔 1 马亚鑫 1 王建军 2

作者单位: 1. 甘肃中医药大学第一临床医学院(兰州 730000) 2. 甘肃省人民医院儿科(兰州 730000)

关键词: 儿童 肺炎支原体肺炎 NF-κB信号通路 炎症反应 治疗策略

DOI: 10.12173/j.issn.1004-4337.202409058

基金项目: 甘肃省人民医院院内科研基金项目(23GSSYD-4)

引用格式: 李淑琼, 李云翔, 马亚鑫, 等. NF-κB信号通路在儿童肺炎支原体感染中的研究进展[J]. 数理医药学杂志, 2024, 37(11): 873-879. DOI: 10.12173/j.issn.1004-4337.202409058

Li SQ, Li YX, Ma YX, et al. Research progress on the NF-κB signaling pathway in mycoplasma pneumoniae infection in children[J]. Journal of Mathematical Medicine, 2024, 37(11): 873-879. DOI: 10.12173/j.issn.1004-4337.202409058[Article in Chinese]

摘要| Abstract

肺炎支原体肺炎(mycoplasma pneumoniae pneumonia,MPP)是一种常见的社区获得性肺炎,主要影响儿童。MPP的临床症状包括发热和咳嗽等,重症病例可能出现多种并发症。核因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)信号通路在调控炎症反应、免疫应答中发挥重要作用。本文探讨了肺炎支原体感染对NF-κB信号通路的影响,分析了其在细胞生存、凋亡及免疫逃逸机制中的双重角色,并详细讨论了经典与非经典NF-κB途径的调控机制。研究表明,肺炎支原体通过激活Toll样受体2-核因子-κB(Toll-like receptor 2-nuclear factor-kappa B,TLR2-NF-κB)信号通路,促进炎性细胞因子的释放,进一步加剧炎症反应。基于这一机制,本文提出了潜在的治疗策略,包括中医药成分和现代药物的应用,强调NF-κB作为治疗靶点的意义,为理解MPP的病理机制及发展新型治疗方法提供了理论依据。

全文| Full-text

儿童肺炎支原体肺炎(mycoplasma pneumoniae pneumonia,MPP)是中国5岁及以上儿童主要的社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia,CAP),主要表现为发热、咳嗽,伴有头痛、流涕、咽痛、耳痛等症状,重症和危重症病例可能伴有塑型性支气管炎、胸腔积液、肺实变和坏死、肺栓塞等肺内外并发症[1]。全球范围内,MPP的流行间隔为3~7年,占流行年份儿科CAP病例的40%以上[2]。核因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)信号通路是一个关键的促炎信号通路,具有控制促炎基因表达、协调免疫应答、平衡细胞存活与凋亡、影响炎症进程并参与病原体清除等多方面作用,是治疗炎症相关疾病的关键靶点。有研究表明,感染肺炎支原体(mycoplasma pneumoniae,MP)的巨噬细胞通过释放细胞外囊泡,激活Toll样受体2-核因子-κB/c-Jun氨基末端激酶(Toll-like receptor 2-nuclear factor-kappa B/c-Jun N-terminal kinase,TLR2-NF-κB/JNK)信号通路,促进未感染巨噬细胞的炎性细胞因子表达[3]。NF-κB作为新抗炎药物的“圣杯”靶点一直存在,深入研究NF-κB信号通路在MPP中的作用,对于理解其炎症机制和开发针对性的治疗方法具有重要意义。

1 MP感染的病理机制

1.1 MP的生物学特性

MP是一种无细胞壁的细菌,依靠位于其细胞一端的附着器官与宿主细胞紧密结合。附着器官由多种结构组成,包括哑铃形末端按钮和配对板,这些结构有助于其在宿主上皮细胞的粘附与滑动[4]。MP的细胞膜含有多种毒力因子,如膜脂蛋白和多糖,这些因子在感染过程中发挥着重要作用。膜脂蛋白通过Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)(如TLR2)识别宿主细胞,进而引发一系列免疫反应[5]。此外,MP还利用其附着器官的成分激活宿主细胞的信号通路,导致促炎细胞因子的释放,从而影响宿主的免疫反应与炎症状态。这种生物学特性使得MP能够引发严重的上下呼吸道感染,广泛存在于CAP病例中。

1.2 感染过程

在感染过程中,MP通过其附着器官与宿主呼吸道上皮细胞结合,进而引发宿主细胞的信号转导反应。粘附蛋白P1与宿主细胞的唾液酸受体结合,增强了细菌的附着能力,同时延长因子Tu通过结合宿主分子进一步促进了这一过程。这一结合不仅改变了宿主细胞的细胞骨架,还激活了经典NF-κB途径[6]。当MPP的病原体成分与TLRs、白细胞介素-1受体(interleukin-1 receptor,IL-1R)及肿瘤坏死因子受体(tumor necrosis factor receptor,TNFR)结合后,NF-κB经典途径被激活,导致促炎因子的分泌,如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)进一步放大了炎症反应[7]。此外,MP也通过激活非经典途径中的CD40和B-细胞激活因子受体(B-cell activating factor receptor,BAFF-R),调节B细胞的免疫反应,促进抗体的生成。这些机制共同构成了MP感染的致病基础,影响宿主的免疫反应和炎症状态。

2 NF-κB信号通路

2.1 经典途径中的NF-κB调控

经典NF-κB途径在细胞应激响应、免疫防御和细胞稳态维持中发挥着重要作用[8]。该途径主要包括p65(RelA)、p50、c-Rel、p105和p100等成员,其激活机制可分为几个关键步骤。首先,MP的表面成分(如脂蛋白和多糖)与宿主细胞表面的TLRs结合,触发细胞内信号转导[5]。这一结合促进了接头蛋白的招募,如肿瘤坏死因子受体相关因子(TNF receptor associated factors,TRAFs)和受体相互作用蛋白(receptor-interacting proteins,RIPs),这些蛋白在信号转导中起到桥梁作用,将信号传递至核因子κB抑制物激酶(inhibitor of kappa B kinase,IKK)复合物。IKK复合物(由IKKα、IKKβ和NEMO组成)的激活是这一过程的核心,其中IKKβ的活化至关重要,IKK复合物的激活引发IκB蛋白的磷酸化,随后,磷酸化的IκB被蛋白酶体降解,释放出活性NF-κB二聚体(如p50/RelA),它们通过核定位序列进入细胞核,并结合特定DNA序列,启动靶基因的转录[9],这些靶基因编码促炎细胞因子、细胞粘附分子等直接参与免疫和炎症反应。

在先天免疫系统中,经典NF-κB通过诱导促炎细胞因子(如TNF-α、IL-1β)的产生来增强免疫反应。这些促炎因子通过与其受体结合,激活一系列信号转导过程,动员髓系分化主调节基因88(myeloid differentiation primary response gene 88,MYD88)、IRAK和TRAF6等信号分子,进而激活IKK复合物并导致IκB的降解[10]。此外,NF-κB在适应性免疫中的作用同样显著,尤其是在T细胞和B细胞的激活过程中。当T细胞受体(T cell receptor,TCR)识别抗原后,CARD11/Bcl10/MALT1复合物被激活,促进IKK和NF-κB通路的激活,最终导致T细胞的增殖和分化[11]。同样,B细胞通过B细胞受体(B cell receptor,BCR)激活NF-κB,促进抗体的产生,从而有效增强适应性免疫应答。

经典NF-κB在炎性小体的组装与激活中也发挥了重要作用。炎性小体是一种多蛋白复合物,调控促炎细胞因子(如IL-1β、IL-18)的成熟,并介导细胞焦亡(一种新的程序性细胞死亡方式)。在微生物成分或细胞因子的刺激下,经典NF-κB的激活促进了炎性小体传感器受体(如NLRP3)和促炎细胞因子前体(如pro-IL-1β)的表达,为炎性小体的组装提供了分子基础[12]。具体来说,活化后的NF-κB二聚体与这些促炎因子的基因启动子结合,诱导其转录,进一步增强炎症反应。此外,激活的传感器蛋白与ASC蛋白结合,形成复合物,并聚集pro-caspase-1,促进其自切割,生成活性caspase-1,从而裂解pro-IL-1β,触发更强烈的炎症反应[13]。Yang等的研究表明,抑制NLRP3炎性小体的过度激活会缓解MPP[14],也证实了炎性小体的作用。

2.2 非经典途径中的NF-κB调控

非经典NF-κB途径主要由RelB和p52组成,其激活机制较为复杂。在MP感染过程中,特定受体(如CD40、BAFF-R)的激活导致NF-κB诱导激酶(NF-κB-inducing kinase,NIK)的积累和激活。NIK进一步激活IKKα复合物,这一过程是非经典途径的关键步骤。受体激活后,NIK与IKKα复合物结合,磷酸化p100的C端丝氨酸残基,促使其与泛素E3连接酶β-TrCP结合,最终介导p100的泛素化和部分降解,形成p52[15]。去泛素化酶Otub1在这一过程中扮演着重要角色,抑制p100的K48连接泛素化,维持其稳定性,确保在信号诱导和稳态下适当的p100稳定性,为后续的p52生成奠定基础[16]。

加工后的p52与RelB形成异源二聚体,这一复合物随后进入细胞核,结合特定DNA序列,启动靶基因的转录,调控淋巴器官发育、B细胞和T细胞活化等生物学过程。此外,非经典NF-κB途径的激活还受到多种负调节因子的抑制,如TBK1、NLRP12和OTUD7B,这些因子通过不同机制抑制通路激活[17]。内体依赖性机制也存在,补体膜攻击复合物(membrane attack complex,MAC)通过稳定NIK并激活下游信号传导,确保非经典途径在适当生物信号下被激活 [18]。这些调控机制确保了非经典NF-κB通路在免疫细胞及淋巴器官发育、免疫稳态和免疫反应中的有效性。见图1。

  • 图1 肺炎支原体感染中的NF-κB信号通路
    Figure 1.NF-κB signaling pathway in mycoplasma pneumoniae infection

3 MP感染中NF-κB信号通路的调控

3.1 免疫逃逸

通过B细胞抗原受体、TNF-α、IL-1等刺激,NF-κB通过IκB蛋白的磷酸化和降解而被激活,非经典途径则在B细胞激活因子(B-cell activating factor of the TNF family,BAFF)等刺激下被激活。NF-κB信号在未成熟B细胞的选择、存活和成熟中起到关键作用,尤其是在BCR、BAFF和APRIL受体下游的信号传导中发挥重要功能。滤泡B细胞在免疫反应中,通过与抗原和基于TLR的炎症信号激活,迁移至T细胞区域,与CD4+滤泡辅助T细胞(T follicular helper cells,TFH)相互作用,从而激活NF-κB信号通路,促进生发中心(germinal center,GC)的形成和成熟,并实现抗体类别转换和体细胞高频突变(somatic hypermutation,SHM)在B细胞记忆多样性和组织驻留B细胞记忆中 [19],NF-κB信号通过提供增强的抗体反应和对同源或异源感染的免疫保护,实现了MP的免疫逃逸。

3.2 细胞凋亡和存活

NF-κB信号通路在调控细胞凋亡和存活中扮演着双重角色。在细胞存活方面,NF-κB通过上调抗凋亡基因Bcl-2和Bcl-xL的表达,阻止了细胞凋亡的发生[20]。此外,NF-κB还能促进细胞周期调控蛋白Cyclin D1的表达,从而促进细胞增殖[21]。另一方面,NF-κB信号通路的激活可以诱导多种促炎细胞因子的释放,如TNF-α、IL-1和IL-6,这些细胞因子不仅参与炎症反应,还通过激活下游信号通路进一步影响细胞的存活和凋亡[22]。在特定条件下,NF-κB也会通过调控促凋亡基因,如Bax和Caspase家族基因的表达,诱导细胞凋亡。在气道平滑肌细胞中,NF-κB信号通路的激活能够通过上述机制影响细胞的增殖和凋亡,从而对气道重塑和炎症反应产生重要影响 [23- 24]。NF-κB在不同的细胞类型和条件下的作用可能会有所不同,但其在调控细胞凋亡和存活中发挥着重要作用。

3.3 负反馈调节

NF-κB信号通路的负调节是一个多层次、多机制的过程,可以精确控制其活性和持续时间,避免过度炎症反应或不当的基因表达。新合成的IκBα和IκBε作为NF-κB的靶基因,结合NF-κB二聚体,将其驱回胞质,从而终止转录活性。这一负反馈机制在MP感染中有助于限制NF-κB的过度激活,防止对宿主细胞的损害。IKKα通过磷酸化RelA和c-Rel,介导NF-κB复合物的降解。此外,E3泛素连接酶PDLIM2通过去除RelA并促进其降解,抑制NF-κB的转录活性[25]。在NF-κB激活初期,PIAS1则抑制RelA与DNA的结合。去泛素化酶A20和CYLD在IKK上游信号转导中也起重要作用,A20通过去除关键信号分子的泛素链和介导RIP1的降解,抑制NF-κB激活[11]。这些负调节机制在MP感染中共同作用,以维持宿主细胞的炎症反应的平衡。

4 NF-κB信号通路调控的潜在治疗策略

4.1 中医药治疗

近年来,中药成分在调控NF-κB信号通路方面展现出显著潜力,为炎症相关疾病的治疗提供了新的思路。甘草富含多种生物活性成分,如甘草次酸、甘草甜素、甘草苷及异甘草素,这些成分抑制了TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎细胞因子的产生,其作用机制涉及抑制IκBα的磷酸化及降解过程,进而阻断NF-κB的活化[26]。香叶醇是一种天然抗菌剂,Fu等的研究证明了小鼠的IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α和TGF状态被香叶醇明显消耗,香叶醇还抑制肺组织中细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK1/2)和NF-κB的表达[27]。油茶种子提取物总黄酮类化合物有显著的抗炎活性,可以减少MP诱导的TLR2表达增加,通过抑制TLR2介导的 NF-κB和MAPK通路减轻MP诱导的肺损伤[28]。MP感染A549细胞会诱导CCL5、CCR4、NF-κB核蛋白表达及p-NF-κB-p65磷酸化,同时降低NF-κB细胞质蛋白,金丝桃苷治疗可抵消这些诱导效应,促进A549细胞增殖,并减少MP诱导的IL-8和TNF-α产生[29]。这些中药成分通过多种机制有效调控NF-κB信号通路,显示出在抗炎治疗中的应用前景,还有更多的中药单体和处方有待研究。

4.2 现代医学治疗

该领域的治疗策略主要包括NF-κB抑制剂、抗氧化剂、免疫调节剂和抗生素等。BAY11-7082是一种合成的IκB激酶β拮抗剂,通过抑制I-κB激酶-β的降解,BAY11-7082使IκB能够保护NF-κB并防止其易位到细胞核中,NF-κB可以通过消除受损的线粒体来限制NLRP3炎性小体的激活,BAY11-7082还可以直接抑制NLRP3炎性小体的激活[30]。TPCA-1是较为常见的NF-κB抑制剂,通过靶向巨噬细胞中的多种炎症途径,抑制NF-κB通路,减少促炎因子释放并阻断干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon genes,STING)通路,防止过度免疫反应,从而有效缓解过度炎性细胞因子风暴[31]。N-乙酰半胱氨酸(N-acetyleysteine,NAC)具有抗氧化和抗炎特性,是NF-κB的特异性抑制剂,主要抑制IKK蛋白过表达引起的NF-κB活化,从而抑制炎症反应[32]。托珠单抗是一种单克隆抗IL-6受体抗体,能够与IL-6竞争性结合其受体,从而阻断IL-6与其受体的结合,抑制IL-6信号传导,此外,托珠单抗可能减少IL-6的产生,从而降低NF-κB被IL-6激活的可能性。阿奇霉素(azithromycin,AZM)因其免疫调节和抗炎特性而被作为急性肺损伤的潜在治疗药物。Xu等的研究发现,AZM可通过下调Mettl3来灭活NF-κB信号转导 [33]。这些药物在治疗MP感染及相关炎症反应中发挥了重要作用。

5 小结

MP通过TLRs、细胞因子受体及应激反应途径等多种方式激活NF-κB信号通路,进而引发一系列炎症反应。近年来许多研究表明,一些天然产物和合成化合物能够调节NF-κB信号通路的活性,这为开发新型抗MPP药物提供了重要线索,进一步明确这些药物对于该途径的影响及其在MPP中的具体作用机制,以及它们之间的相互关系,将为靶向干预提供理论基础,并为其治疗提供新的思路和方法,从而实现对MPP的有效防治。

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