胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）是一种最常见的恶性脑肿瘤，预后极差，目前的标准治疗疗效不佳。本文回顾性分析了1例34岁接受肿瘤电场治疗（tumor treating fields，TTFields）联合放化疗的GBM患者的临床资料，以探讨TTFields联合放化疗在未接受手术治疗的GBM患者中的疗效。该患者肿瘤负荷高，确诊时已出现多处病灶，无手术适应症，TTFields联合放化疗显示出良好的疗效，症状改善明显，无进展生存期（progress free survival，PFS）为9个月，总生存期（overall survival，OS）为27个月。TTFields作为一种新型治疗手段，与现有肿瘤治疗策略具有良好的协同效应，展现出巨大的发展潜力。然而，这项技术还处于起步阶段，仍需不断研究和改进，以充分发挥其潜力。

胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）是来源于中枢神经系统神经上皮细胞的恶性肿瘤，是最常见、最具侵袭性、恶性程度最高的原发性中枢神经系统肿瘤，占原发性脑恶性肿瘤的50.9%，是人类难治和预后极差的恶性肿瘤之一[1]。目前，GBM标准治疗方案为手术切除、放疗，以及包括化疗和靶向治疗等在内的药物治疗[2]。然而，GBM的预后仍较差，具有术后高复发率、高死亡率、低治愈率等特点，探索新的治疗策略具有重要意义。肿瘤电场治疗（tumor treating fields，TTFields）作为一种新型的非侵袭性肿瘤治疗方式，已在多个临床试验中显示出对GBM的潜在疗效[3]。TTFields与标准治疗方案联合时，GBM患者的无进展生存期（progress free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）可以得到显著改善[4-5]。对于新确诊的GBM患者，在遵循Stupp标准治疗方案后，患者的中位OS约为14.6个月[6]，而在辅助化疗中联合应用TTFields，能够将患者的OS延长至20.9个月 [4]。这种治疗模式展示了TTFields与传统化疗相结合的潜力，为GBM患者提供了更多的生存希望。然而，这些数据尚需进一步的临床研究来验证，以确保治疗的广泛适用性和安全性。本文报告了1例多灶性GBM患者，尽管未接受根治性手术治疗，在接受TTFields联合放化疗后OS仍获得了显著延长。本病例报告已取得患者知情同意，并获得武汉大学中南医院医学伦理委员会批准（2022128K）。

1 病例资料

患者，女性，34岁，于2020年10月无明显诱因出现头晕不适，以为工作劳累所致，未行特殊处理。2020年11月下旬患者开始出现右侧肢体乏力，伴随不完全运动性失语、构音障碍，记忆力明显下降。2020年12月1日患者就诊于深圳医院，行脑磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查示：多发颅内占位性病变，考虑淋巴瘤。患者于2020年12月6日就诊于武汉大学中南医院神经外科，入院查体示：生命体征平稳，神志清楚，双侧瞳孔等大等圆，直径约3 mm，光反射灵敏；右侧肢体肌力5-，左侧正常，肌张力基本正常，生理反射存在，病理征未引出；不完全运动性失语、构音障碍；其余无明显阳性体征，无特殊既往史及个人史。

患者入院后于2020年12月8日复查MRI，脑肿瘤全套（平扫3D+DTI+MRS+DSC+增强3D）（图1）示：两侧脑室旁占位伴明显强化和周围水肿，波谱分析显示Cho峰明显升高，NAA峰明显减低，灌注分析提示灌注明显增高、延迟，提示恶性肿瘤：淋巴瘤？2020年12月9日行立体定向脑活检术。术后病检示：高级别神经上皮来源肿瘤（图2）。免疫组化检测肿瘤细胞呈：ATRX（-），GFAP（灶+），IDH1 R132H（-），Ki-67（Li：60%），Olig-2（+），P53（突变型），Bcl-6（-），CD10（-），CD20（-），CD21（-），CD23（-），CD3（-），CD30（-），CD5（-）， C-myc （-），MUM1（-），Bcl-2（弱+），EBER（原位杂交）（-），CyclinD1（灶 +），PAX5（-），CD43（-），ALK-1（弱 +），H3K27M（-），SYN（-），S-100（局部+），NeuN（-），INI-1（+），LCA（-），TDT（-），MPO（-），CD34（-），Nestin（+），H3.3 G34R（-）。分子检测：MGMT基因启动子区域甲基化水平为低水平；IDH1/2、BRAF、TERT、PTEN、P53基因未检测出突变；EGFR基因未检测出扩增；染色体1p/19q未检测出共缺失。结合镜下形态、免疫表型及分子检测结果，考虑高级别胶质瘤、胶质母细胞瘤（NOS，WHO Ⅳ级）。活检术后第4天患者出现嗜睡，予以对症处理后稍好转。

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  图1 患者脑磁共振成像检查结果

  Figure 1.The results of the patient's brain magnetic resonance imaging

  注：A. T1平扫，两侧脑室旁可见多发团块状长T1稍长T2信号影，较大者范围约19 mm×19 mm；B. T2液体衰减翻转恢复序列（T2-FLAIR），周围可见片状高信号水肿带，右侧脑室旁肿块部分突向脑室腔；C. 增强，两侧脑室旁肿块可见花环样强化，强化欠均匀，余未见明显异常强化灶；D. 扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）示双侧脑室旁纤维束稀疏、中断，FA值减低；E. 灌注分析，双侧脑室旁肿块灌注明显增高、延迟；F. 取左侧侧脑室旁肿块实性部分进行波谱分析；G. 取F图行波谱分析，与正常脑组织对比，病灶实性部分Cho峰明显升高，NAA峰明显减低；H. 取F图行波谱分析得到的代谢物统计表。

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  图2 脑穿刺活检病理诊断

  Figure 2.The pathological diagnosis of brain puncture biopsy

  注：A. 脑活检穿刺组织，HE染色，放大倍数100×；B. 脑活检穿刺组织，HE染色，放大倍数200×。

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经过多学科会诊（multi-disciplinary treatment，MDT）专家组讨论，患者不适合手术治疗，推荐行同步放化疗。患者有同步放化疗指征，于2020年12月20日行贝伐珠单抗（300 mg，第1天，每21天重复）治疗1周期。2020年12月22日至2021年2月3日行放疗（PTV-GTV1=60Gy/30F， PTV-GTV2=54Gy/30F）（图3），同步替莫唑胺（temozolomide，TMZ）（110 mg，每天一次）化疗及TTFields，期间行贝伐珠单抗（300 mg，第1天，每21天重复）治疗2周期。治疗过程顺利，出现I级接触性皮炎。治疗后患者右侧肌力恢复，失语症状明显缓解，2021年3月患者复查，根据实体瘤反应评估标准1.1（RECIST1.1）[7]，疗效评价为部分缓解（partial response，PR）。2021年3月9日至2021年8月15日行6周期TMZ化疗（第1周期250 mg，第2~5周期300 mg，静脉滴注，第1天，每28天重复）同步TTFields。第3周期TMZ治疗后复查提示病情稳定（stable disease，SD）。治疗期间出现III度白细胞减少，II度血小板减少，考虑为化疗相关不良反应。

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  图3 放疗靶区及剂量

  Figure 3.The target volume and dose of radiotherapy

  注：A. 放疗计划靶区图；B. 放疗实际剂量图。GTV1、GTV2：MRI增强有强化的病灶；PTV-GTV1、PTV-GTV2：60Gy/30F；GTV3：T2/T2-FLAIR高信号区；PTV-GTV3：54Gy/30F。GTV为大体肿瘤区；PTV-GTV为大体肿瘤区对应的临床靶区。根据放疗前MRI定位病灶，MRI增强有强化的病灶为肿瘤中央区域，对应GTV1、GTV2，T2/T2-FLAIR高信号区为周边水肿区域，对应GTV3，以上GTV对应的临床靶区依次为PTV-GTV1、PTV-GTV2、PTV-GTV3。60Gy/30F为PTV-GTV1、PTV-GTV2对应的剂量，指每次2Gy，共30次，总剂量60Gy；54Gy/30F为PTV-GTV3对应的剂量，指每次1.8Gy，共30次，总剂量54Gy。

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2021年9月10日患者于我院复查，提示双侧侧脑室旁病灶较前进展，再次MDT讨论，专家组一致认为无手术适应证。患者于2021年10月21日开始行瑞戈非尼（160 mg，第1~21天，每28天重复）靶向治疗同步TTFields。2021年12月复查提示SD，2021年12月6日因III度白细胞减少改为阿帕替尼（0.5 g，每天1次）靶向治疗，期间每3月复查提示SD。2022年6月21日复查提示左侧脑室三角区旁及颞叶新增病灶，疗效评价为病情进展（progressive disease，PD）。患者于2022年6月25日至2022年9月28日行4周期EP方案（依托泊苷130 mg，顺铂25 mg，第1~5天，每21天重复）化疗同步TTFields，期间2周期复查提示SD。2022年10月24日复查提示左侧额叶结节及左侧颞叶新增病灶，疗效评价为PD。患者于2022年10月27日至2022年11月24日行2周期伊立替康化疗（175 mg第1、8天，每21天重复）+贝伐珠单抗（300 mg 第1天，每21天重复）靶向治疗，期间出现III度白细胞减少，考虑为化疗相关不良反应。2023年1月复查提示右侧半卵圆中心结节及左侧桥臂-小脑半球新增病灶，疗效评价为PD。结合患者病检及既往治疗情况，建议患者行优替德隆（一种新型的埃坡霉素类抗微管药物）化疗。患者于2023年1月13日至2023年2月4日行2周期优替德隆（50 mg 第1~5天，每21天重复）化疗，期间出现II度白细胞减少，考虑为化疗相关不良反应。患者治疗期间主要病灶变化见图4。2023年2月21日复查脑MRI：双侧半卵圆中心、双侧脑室旁、胼胝体压部、左侧额颞岛叶及基底节区、左侧桥臂-小脑半球多发异常信号及异常强化灶，较前进展。复查提示PD，患者癫痫症状加重，予以对症治疗，于2023年3月10日抢救无效宣告临床死亡（图5）。

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  图4 患者治疗期间主要病灶变化

  Figure 4.Changes in major lesions during the treatment of the patient

  注：A1~A8. 原发灶1变化；B1~B8. 原发灶2变化；C1~C8. 原发灶3变化；D1~D2. 2022年6月新增病灶变化；E1~E2. 2022年10月新增病灶变化；F1~F2. 2023年1月新增病灶变化；G1~G2. 2023年2月病灶广泛进展。PR，partial response，部分缓解；PD，progressive disease，疾病进展；SD，stable disease，疾病稳定。

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  图5 患者治疗时间轴

  Figure 5.The treatment timeline of the patient

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2 讨论

TTFields是一种新兴的肿瘤物理治疗方案，具有多种抗肿瘤作用机制。这项治疗通过非侵入式传感器阵列施加特定频率和强度的交流电场，精准靶向快速分裂中的肿瘤细胞，干扰微管蛋白的形成及隔膜蛋白的定位，并产生介电泳效应破坏细胞结构，进而抑制细胞分裂[8]。同时，TTFields还能够干预肿瘤细胞的移动和侵袭以抑制肿瘤的扩散，激活免疫系统及引起下游抗肿瘤免疫反应以增强机体对肿瘤的自然防御，调节与DNA损伤修复密切相关的基因表达以减缓肿瘤细胞的修复[9-10]。综合这些机制，TTFields能够有效地抑制肿瘤细胞的增殖，为癌症治疗提供了一种新的策略。此外，有研究表明，TTFields通过改变肿瘤细胞细胞膜的结构，增加其对化疗药物的渗透性，从而提高化疗疗效[11]。这种增加的渗透性是可逆的，即在停止TTFields后，细胞膜的完整性会得到修复[12]。TTFields作为一种非侵入性的治疗手段，与传统的肿瘤治疗方式相比，副作用较小，是GBM领域中继外科手术、放射疗法和药物治疗后的另一种治疗选择[8]。

TTFields在GBM领域的临床研究开始于2002年，EF-02和EF-07的研究结果证实了GBM采用TTFields疗法的潜在疗效和顺利性，为后续更大规模的临床研究奠定了基础[13-14]。在EF-14的Ⅲ期临床试验中，Stupp等比较了TTFields联合替莫唑胺化疗与替莫唑胺单药化疗在新诊断GBM患者中的疗效和安全性，研究表明，相较于替莫唑胺单药化疗，TTFields联合替莫唑胺化疗能够显著延长患者的PFS（6.7个月vs. 4.0个月，P＜0.001）和OS（20.9个月vs. 16.0个月，P＜0.001），而不良反应总体情况类似[4]。TTFields已被证实能够增强化疗药物的疗效和肿瘤对其的敏感性，同时不会增加药物本身的毒性风险[11]。这一发现为癌症治疗提供了一种新的策略，即通过电场治疗来优化化疗的疗效，为患者带来更为安全和有效的治疗选择。而在仅接受活检、无法手术切除的GBM患者中，TTFields联合替莫唑胺化疗的OS也较之显著延长（16.5个月vs. 11.6个月），风险比（hazard ratio，HR）为0.50，提示TTFields联合治疗组的疾病进展或死亡风险较低 [4]。这种疗效的改善可能与联合TTFields疗法有关，这为无法手术切除的GBM患者提供了一种潜在的有效治疗选择。2015年，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准TTFields与替莫唑胺联合应用于新诊断GBM患者的治疗。更进一步地，对于在放疗和替莫唑胺化疗基础上联合TTFields对新诊断GBM的疗效的EF-32研究仍在进行中。SPARE研究则探索了在GBM患者术后同步放化疗阶段联合使用TTFields的安全性和疗效，该研究中患者的中位PFS达到了9.3个月，与EF-14结果相比有所改善，证实了TTFields联合同步放化疗三联治疗方案的有效性；而中位OS为15.8个月，低于EF-14结果，这可能是由于纳入患者中接受次全切除术或活检的比例（60%）更大的影响；此外，研究中并未报告TTFields联合同步放化疗时患者出现3级及以上不良事件，也未有因TTFields相关毒性导致放疗中断的情况，证实了三联治疗方案的安全性[5]。2023年发表的2-THE-TOP研究显示，相较于对照组，切除或活检术后行TTFields+替莫唑胺化疗+帕博利珠单抗免疫治疗三联方案治疗新诊断GBM的PFS（12.0个月vs. 5.8个月，P=0.031  7）和OS（24.8个月vs. 14.7个月，P=0.007 4）均显著提高[15]。目前，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）在其指南中也对TTFields给予了高度评价，将其与常规放疗联合同步及序贯化疗的结合使用列为新诊断GBM的Ⅰ类推荐治疗方案[2]。2019年，我国发布的《脑胶质瘤诊疗规范（2018年版）》[16]对TTFields表示了认可，推荐其用于新发GBM（1级证据）和复发高级别脑胶质瘤的治疗（2级证据）。随后，《中国脑胶质瘤临床管理指南2020》[17]也将TTFields列为新诊断GBM的Ⅰ类推荐治疗方案（1级证据）。这些批准和推荐反映了TTFields在临床应用中的进展，国内外对TTFields治疗潜力的广泛认可，以及其在提高患者生存率方面的积极影响。随着更多的研究和临床实践，GBM患者的治疗选择变得更加多样化和个性化。

然而，上述临床研究大多都是基于GBM术后的治疗方案，对于TTFields在无法手术完全切除的GBM患者的治疗作用的研究仍相对少见。本例患者影像上病变累及多个脑叶，呈现不同的信号特点，考虑多中心胶质瘤可能，病理诊断为GBM（IDH-，MGMT-）。患者较年轻，肿瘤负荷高，病情进展较快，无法行外科手术治疗，提示预后不佳。但患者行TTFields+TMZ同步放化疗+贝伐珠单抗靶向治疗后短期疗效佳，放疗10次左右，患者症状出现改善，意识恢复清醒，肌力恢复。放疗结束后影像学复查提示PR，初始治疗后患者的PFS为9个月。肿瘤复发后，继续采用TTFields联合药物治疗达到较好的肿瘤控制效果。患者的OS达到27个月，相比于能够进行根治性手术及术后治疗的GBM患者（中位OS仅20.9个月）及活检术后行替莫唑胺单药化疗的GBM患者（中位OS仅11.6个月）[4]，其OS得到了显著延长。因此，TTFields可能在GBM的全程管理中发挥较大的作用，值得进一步探索和研究。然而，本报告中样本仅一例，样本量小，受个体差异影响，无法控制混杂变量，难以得出具有普遍性的结论。

综上所述，TTFields是一种新兴的非侵入性癌症治疗技术，可显著延长GBM患者的OS。即使疾病反复进展，TTFields联合常规的治疗方法如化疗、靶向治疗均具有一定的效果，且具有较高的安全性。但目前的研究多聚焦于接受手术、术后放化疗并联合TTFields治疗的患者群体，对于无法行手术治疗的患者，TTFields的应用价值和效果尚需进一步明确，需要开展更多设计严谨、样本量大、多中心参与的研究，以积累充分的证据基础，从而为患者提供更加精准和有效的治疗选择，深入探讨TTFields在不同患者群体中的治疗效果和安全性，推动个性化医疗策略的发展。

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