目的 通过Meta分析探讨超重肥胖儿童非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)的患病率及影响因素。
方法 系统检索PubMed、Web of Science、Embase、the Cochrane Library、中国知网、万方、维普和中国生物医学文献数据库(CBM)中有关超重/肥胖儿童NAFLD患病率及影响因素的研究,检索时限为建库至2024年5月。使用Stata 15.0软件进行Meta分析。
结果 共纳入32篇文献,总样本量为8 680例,其中NAFLD儿童3 602例,涉及影响因素11项。Meta分析结果显示,超重肥胖儿童NAFLD总体患病率为45.50%(95%CI:39.60%~51.30%),其中男性患病率为48.20%(95%CI:41.00%~55.30%)、女性患病率为33.40%(95%CI:26.30%~40.50%)。男性(OR=1.87,95%CI:1.19~2.95)、体重指数(OR=1.62, 95%CI:1.33~1.97)、三酰甘油(OR=2.04,95%CI:1.52~2.74)、胰岛素抵抗指数(OR=1.89,95%CI:1.54~2.32)和腰围(OR=1.07,95%CI:1.01~1.13)是超重肥胖儿童NAFLD的危险因素(P<0.05)。
结论 当前证据显示,超重肥胖儿童NAFLD的患病率处于较高水平,其中男性、体重指数、三酰甘油、胰岛素抵抗指数和腰围是其主要危险因素,今后应加强对超重肥胖儿童的肝功能筛查,减缓或避免NAFLD的发生。
非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是全球最常见的肝病,也是肝脏相关发病率和死亡率较高的主要原因[1-2]。儿童NAFLD是指年龄小于18周岁的儿童及青少年发生肝脏慢性脂肪变性,累及5%以上肝脏细胞,并除饮酒及其他明确致病因素外导致肝脏慢性脂肪沉积的临床病理综合征,是与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝损伤[3]。近年来,NAFLD患病率均不断上升,且在不同地区和不同人群中存在一定差异。研究显示,伊朗一般人群中NAFLD患病率为33%[4];印度成人的NAFLD患病率为38.6%,儿童患病率为35.4%[5];而美国、中国儿童的NAFLD患病率分别为3%~11%[6]和6.3%[7],显著低于印度儿童。一项针对全球儿童NAFLD患病率的系统评价显示,全球儿童NAFLD的患病率为13%,其中男性和女性患病率分别为15%、10%[8]。国际经济和贸易的增长、城市化的快速发展和儿童能量摄入增加以及多坐少动的生活方式等因素,导致全球儿童超重肥胖负担快速增加[9]。研究表明,肥胖是儿童NAFLD的独立危险因素,儿童肥胖率的不断上升预示着NAFLD的疾病负担日益严峻,超重肥胖儿童NAFLD的患病情况也逐渐成为公众和临床关注的热点[10]。目前,国内外已有众多针对超重肥胖儿童NAFLD患病率及影响因素的研究,但受研究样本量大小、研究地区和时间差异等影响,研究间结论存在较大差异。本研究通过对超重肥胖儿童NAFLD患病率及影响因素的相关研究进行Meta分析,以期为临床早期识别、防治儿童NAFLD和制定健康教育计划提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 纳入和排除标准
1.1.1 纳入标准
①研究类型:横断面研究和队列研究;②研究对象:年龄<18周岁,经筛查确诊为超重或肥胖儿童;③结局指标:NAFLD患病率及影响因素。
1.1.2 排除标准
①继发性肥胖者;药物或其他病因引起的肝脏损害者;合并其他严重并发症或急慢性感染者;患有认知功能障碍或精神疾病者;②非中、英文文献;③会议、综述类文献;④无法获取全文、数据无法提取或重复发表的文献。
1.2 文献检索策略
系统检索PubMed、Web of Science、Embase、the Cochrane Library、中国知网、万方 、维普和中国生物医学文献数据库(CBM),检索时限为建库至2024年5月。中文检索词包括超重、肥胖、儿童、青少年、小学生、中学生、未成年人、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪肝、脂肪肝、患病率、检出率、流行病学、危险因素、影响因素等;英文检索词包括overweight、obesity、child、adolescent、children、non-alcoholic fatty liver disease、fatty liver-nonalcoholic、nonalcoholic fatty liver、NAFLD、prevalence、epidemiology、risk factor等。以PubMed为例,具体检索策略见框1。
1.3 文献筛选与资料提取
由2名研究者独立筛选文献和提取资料,并将结果进行核对。如遇分歧,则与第3位研究者讨论决定。资料提取内容包括纳入文献的基本信息、NAFLD例数、年龄段、诊断标准、研究类型、影响因素等。
1.4 文献质量评价
由2名研究者独立对纳入文献进行质量评价。横断面研究采用美国卫生保健研究和质量机构(Agency for Healthcare Research and Quality,AHRQ)工具作为评价标准[11],总分11分,8~11分为高质量,4~7分为中等质量,0~3分为低质量;队列研究则采用纽卡斯尔-渥太华量表(the Newcastle-Ottawa Scale,NOS)[12]进行质量评价,总分9分,7~9分为高质量,5~6分为中等质量,0~4分为低质量。
1.5 统计学方法
采用Stata 15.0软件进行统计分析,以超重肥胖儿童的NAFLD合并患病率为效应量,并计算患病率的95%置信区间(confidence interval,CI);影响因素使用比值比(odds ratio,OR)及95%CI表示。采用χ2检验(检验水准为α=0.100)结合I2值判断异质性大小,若异质性较显著,采用亚组分析进一步寻找异质性来源。采用逐一剔除法和改变效应模型的方法进行敏感性分析,以判断研究结果的稳定性。采用Egger's检验(检验水准α=0.05)评价纳入文献≥10篇研究的发表偏倚,P>0.05说明发表偏倚可能性较低,若存在偏倚,则使用剪补法对偏倚结果的稳定性进行检测。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
检索共获得4 172篇文献,经逐步筛选,最终纳入32篇文献[13-44],其中中文文献17篇 [13, 15- 17, 22-24, 26-27, 29, 31, 37-39, 41-43],英文文献15篇 [14, 18-21, 25, 28, 30, 32-36, 40, 44],文献筛选流程见图1。
2.2 纳入文献的基本特征和文献质量评价
共纳入32篇文献[13-44],总样本量为8 680例,其中患有NAFLD儿童3 602例,涉及影响因素11项,纳入文献的质量总体为中等到高质量,见表1。
2.3 超重肥胖儿童NAFLD患病率的Meta分析结果
2.3.1 NAFLD患病率
对纳入的32篇文献进行异质性检验,结果显示I2=98.20%、P<0.001,故选用随机效应模型进行Meta分析。结果显示,超重肥胖儿童NAFLD患病率为45.50%(95%CI:39.60%~ 51.30%),见图2。
2.3.2 亚组分析结果
将纳入的文献按性别、研究地区、研究年份和研究类型进行分组。研究结果显示,不同性别的超重肥胖儿童NAFLD患病率存在显著差异(P<0.05),其中男性患病率为48.20%(95%CI:41.00%~55.30%)、女性患病率为33.40%(95%CI:26.30%~40.50%)。不同研究地区、年份和研究类型的合并患病率虽存在一定差异,但结果无统计学意义(P>0.05)。亚洲、非洲、北美洲和欧洲超重肥胖儿童NAFLD患病率分别为45.40%(95%CI:39.10%~51.60%)、31.70%(95%CI:20.00%~43.30%)、40.00%(95%CI:35.00%~44.00%)和51.20%(95%CI:40.50%~61.90%);2020年前和2020年及之后的NAFLD患病率分别为50.70%(95%CI:43.40%~58.10%)和41.30%(95%CI:33.80%~ 48.90%);横断面研究和队列研究NAFLD患病率分别为43.40%(95%CI:37.70%~49.20%)和65.70%(95%CI:43.50%~87.80%),见表2。
2.3.3 敏感性分析
对纳入的文献逐一剔除单个研究后,发现超重肥胖儿童NAFLD患病率为44.20%~46.30%,所得结果与NAFLD总体发生率(45.50%)相近,说明Meta分析结果较稳定。
2.3.4 发表偏倚
对Meta分析中纳入≥10篇的文献采用Egger's检验进行发表偏倚分析。若研究存在发表偏倚,则使用剪补法进行评估。结果显示,总患病率、女性、亚洲、2020年及之后和横断面研究存在一定的发表偏倚(P<0.05);剪补前后均 P<0.05,合并结果相对稳定,见表3。经剪补法修正后的漏斗图,以总患病率为例,见图3。
2.4 超重肥胖儿童NAFLD影响因素的Meta 分析结果
2.4.1 NAFLD影响因素的 Meta 分析
从32篇文献中提取了超重肥胖儿童NAFLD的影响因素,将≥2个影响因素的文献进行合并,Meta分析结果显示,男性、体重指数(body mass index,BMI)、三酰甘油(triacylglycerol,TG)、胰岛素抵抗指数(insulin resistance index,HOMA-IR)和腰围是超重肥胖儿童发生NAFLD的主要影响因素,差异均具有统计学意义(P < 0.05),见表4。
2.4.2 敏感性分析
(1)改变效应模型:通过转换随机和固定两种效应模型对所有研究中提取的影响因素进行敏感性分析,观察各个因素合并后的OR值和95%CI,结果显示,除UA外,其余影响结果未发生明显改变,表明研究结果较稳定,见表4。(2)逐一剔除法:通过stata15.0软件,利用逐一剔除法对纳入文献≥3篇且I2>50%的影响因素进行敏感性分析,结果显示,纳入的所有因素合并结果均未出现方向性改变,提示本研究的结果较稳健。
2.4.3 发表偏倚
对影响因素中BMI指标进行Egger's 检验,结果显示t=2.48、P=0.038,提示可能存在一定的发表偏倚,使用剪补法对其偏倚结果的稳定性进行检测,发现剪补前后均P<0.05,表明合并结果较为稳健,此发表偏倚对研究结果的影响较小。
3 讨论
全球儿童超重肥胖患病率不断上升的同时,该人群NAFLD发病率也随之显著上升。本研究结果显示,超重肥胖儿童NAFLD患病率为45.50%(95%CI:39.60%~51.30%),约占全部超重肥胖儿童的1/2。该研究结果高于Riazi[45]等对全球一般人群NAFLD患病率的研究报道(32.40%),但远低于Quek[46]等针对全球超重人群NAFLD患病率(69.99%)和肥胖人群NAFLD患病率(75.27%)的研究报道,这可能是由于研究人群不同。亚组分析结果显示,超重肥胖儿童中男性NAFLD患病率显著高于女性,与Le[47]等的研究一致。研究表明,雌激素不仅能降低人体胰岛素敏感性,而且可以通过调节身体非内脏脂肪组织的分布[48],从而有效降低肥胖和NAFLD的患病率。因此,超重肥胖儿童NAFLD患病率存在性别差异可能与男性和女性在青春期发育过程中发生的生理变化不同有关。同时,本研究还发现,不同研究地区、年份和研究类型的超重肥胖儿童NAFLD患病率差异并不显著。
超重肥胖儿童发生NAFLD的原因复杂多样,近年来已逐渐成为国内外的研究热点。既往众多研究表明,年龄、性别、BMI、TG、腰围、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)等均是NAFLD的影响因素[15-16, 18, 29]。但也有一些研究显示,年龄、性别、TG、腰围等与NAFLD的发生并不存在相关性[13, 15, 20, 31]。由此可见,目前有关超重肥胖儿童NAFLD的影响因素结论尚未统一。本研究通过Meta分析的方法综合评估超重肥胖儿童NAFLD的影响因素,结果显示,与女性相比,男性更容易患NAFLD,这与一项针对一般人群NAFLD影响因素研究的结果相符[49]。原因一方面可能是在女性绝经之前体内雌激素分泌相对更多,而雌激素对肝脏具有潜在保护作用,可以在一定程度上防止肝纤维化的发生,减轻肝脏负担[50];另一方面可能是由于随着年龄的增长,男性人群更容易存在一些不良的生活习惯,如长期缺少有效的体育锻炼和更喜欢吃热量较高的食物、喝碳酸饮料等,从而增加NAFLD患病风险。王珊等的研究发现,BMI和腰围对2型糖尿病患者发生NAFLD具有一定的预测价值[51],本研究结果也证明BMI和腰围是超重肥胖儿童NAFLD的影响因素。这可能是由于BMI过高意味着其体内脂肪组织堆积过多,导致肝脏周围脂肪沉积增加,从而发展为脂肪肝;而腰围过大,说明其体内脂肪分布不均,腹部脂肪和内脏脂肪蓄积过多,也可能增加肝脏负担。BMI和腰围均与儿童的肥胖程度密切相关,二者均是评估整体肥胖的指标,而肥胖又被证明是NAFLD的独立危险因素[46],因此 BMI和腰围均会影响儿童NAFLD的发生。本研究结果显示,TG是影响超重肥胖儿童发生NAFLD的因素。这可能是因为TG在人体肝细胞中具有维持动态平衡的作用,当体内肝细胞中TG 大量堆积时,过多的TG就会转化为脂肪酸,在肝脏中积累形成脂肪沉积,导致动态平衡被破坏,患者便会出现血脂异常,进而引发NAFLD[52]。本研究结果显示,HOMA-IR也是超重肥胖儿童发生NAFLD的重要因素之一。相关研究表明,胰岛素抵抗导致的胰岛素分泌过多可能暂时维持机体血糖的正常水平,但也会促进脂肪酸的合成,并抑制脂肪酸的氧化,导致脂肪在肝脏中的存储增加,进而促进NAFLD的发生和发展[53]。另外,胰岛素抵抗还会在一定程度上增加血液中胆固醇和TG水平,进一步促进NAFLD的形成。
本研究存在一定的局限性:一是纳入的原始研究来自不同国家和地区,NAFLD的诊断标准存在差异,影响研究质量;二是本研究间异质性较大,虽进行了亚组分析,但仍未发现异质性来源;三是由于多个影响因素的纳入文献较少,结果可能存在偏倚;四是纳入的研究中大多为横断面研究,易受混杂因素的影响,研究结果可能存在偏倚。因此,未来仍需更多高质量研究对本研究结果进行验证。
综上所述,本研究显示超重肥胖儿童NAFLD患病率为 45.50%,处于较高水平。男性、BMI、ALT、AST、TG和HOMA-IR过高以及腰围过大是导致超重肥胖儿童患NAFLD的主要影响因素。相关医疗机构及医务人员应该重视对超重肥胖儿童NAFLD的防治工作,加强对超重肥胖儿童及其家属的健康教育,鼓励其改变生活方式,加强体育锻炼,并定期通过有效的肝功能筛查,早期识别、积极预防并尽早诊治NAFLD,进而促进儿童的身心健康,减轻疾病负担。
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