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目的 采用网状Meta分析探讨不同免疫营养素的治疗方式对非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的干预效果，并进行相应效果的评估及比较。
方 法 通过计算机检索Embase、the Cochrane Library、PubMed、Web of Science、Scopus、中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库（CBM）公开发表的免疫营养素治疗NAFLD的相关文献，检索时限为建库至2024年3月17日。采用Stata 15.0和Review Manager 5.3软件进行网状Meta分析。
结果 最终纳入24项随机对照试验，包括1 796例患者。网状Meta分析结果显示，使用益生菌[MD=-9.43，95%CI（-13.10，-5.77）]和维生素E [MD=-8.14，95%CI（-15.31，- 0.98）]降低丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）的效果优于对照组（P＜0.05）。使用益生菌[MD=-6.18，95%CI（-8.84，-3.52）]和维生素E [MD=-8.78，95%CI （-14.15，- 3.40）]降低天冬氨酸氨基转移酶（aspartate transferase，AST）的效果优于对照组（P＜0.05）。在降低体重指数（body mass index，BMI）方面，使用益生菌[MD=- 6.18，95%CI（-8.84，-3.52），P＜0.05]的效果优于对照组。使用维生素D [MD=-0.79，95%CI（-1.56，-0.01）]降低胰岛素抵抗指数（homeostatic model assessment for insulin resistance，HOMA-IR）的效果优于对照组。概率排序结果显示，共轭亚油酸降低ALT水平效果最佳；在降低AST方面，维生素E是最佳选择；合生元降低BMI值的效果最佳；在降低HOMA-IR方面，维生素D效果最佳。
结论 当前证据表明，共轭亚油酸、维生素E、合生元、维生素D可能对NAFLD患者的干预效果更好，未来有待更多高质量的研究进一步验证。
非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是遗传易感个体由于营养过剩和胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）引起的慢性进展性肝病[1]。2023年全球流行病学调查数据显示，NAFLD的全球总体患病率为30.1%，患病率从25.3%（1990—2006年）上升至38.2%（2016—2019年）[2]。过去20年，亚洲成人NAFLD总患病率为29.6%[3]。NAFLD与代谢综合征（metabolic syndrome，MetS）、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、动脉硬化性心血管疾病以及结直肠肿瘤等密切相关[4]。目前NAFLD的治疗方式有多种，包括药物干预、生活方式干预以及应用免疫营养素治疗等。但相关研究表明，可以减少肝脏脂肪的有效药物较少，目前暂无批准的药物治疗NAFLD[5]。在缺乏其他合适疗法的情况下，生活方式干预是绝大多数NAFLD患者主要的干预方式，但患者常难以坚持[6]。鉴于NAFLD的日益流行，迫切需要安全、有效、可负担和简单的方法来治疗和减缓其进展[7]。
在恶性肿瘤患者营养配方中添加一些具有增强免疫和营养支持的物质，不但可以改善肿瘤恶病质，还能发挥调节免疫的作用，这类营养物质被称为免疫营养素[8]。针对不同的疾病补充不同种类的免疫营养素，对机体代谢和炎症反应均能起到调节作用，对患者的临床结局和预后也有一定影响。目前相关研究较多并已开始应用于临床的免疫营养素主要分为以下几大类：维生素类、蛋白质及氨基酸类、脂肪酸类、矿物质类及微生态制剂（益生菌、益生元、合生元）[9]。研究表明，免疫营养素通过调节免疫细胞功能、减少氧化应激和炎症反应，以及改善胰岛素抵抗等机制，从而对NAFLD产生积极的治疗效果[10]。尽管这些免疫营养素在治疗NAFLD方面确有疗效，但疗效不明且繁杂，且缺乏对比的证据支持，应用性不足。网状Meta分析可将直接与间接证据进行整合，并依据不同结果对不同的干预方法进行效果排序。本研究采用网状Meta分析方法，归纳总结采用不同免疫营养素治疗NAFLD患者的多项研究，并比较其疗效，以期为NAFLD患者提供最佳免疫营养素干预方法，为今后NAFLD的临床治疗提供综合证据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
①研究类型：随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）；②研究对象：根据组织学或影像学证据诊断为NAFLD的成年参与者（年龄≥18岁）；③ 干预措施：试验组以任意一种免疫营养素为干预方法，对照组为NAFLD常规治疗、安慰剂或饮食干预；④结局指标：丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（asparta transferase，AST）、胰岛素抵抗指数（homeostatic model assessment for insulin resistance，HOMA-IR）以及体重指数（body mass index，BMI），包括其中任意一项指标即被纳入研究。ALT与AST是评估肝细胞受损程度的关键指标，BMI作为衡量人体肥胖程度的核心指标，同时也是NAFLD发病的主要危险因素之一，胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是脂肪变性发展的关键因素之一，而HOMA-IR可作为IR的替代估计。因此，本研究选取ALT、AST、BMI以及HOMA-IR作为结局指标。纳入文献语言为中文或英文。
1.1.2 排除标准
①学位论文、会议记录或摘要；②无法获取全文的文献；③研究对象为合并其他疾病的NAFLD患者的文献。
1.2 文献检索策略
通过计算机检索Embase、the Cochrane Library、PubMed、Web of Science、Scopus、中国知网、万方、维普以及中国生物医学文献数据库（CBM），检索时限为建库至2024年3月17日。采用主题词和自由词相结合的方式进行检索，并追溯纳入研究的参考文献及相关综述。中文检索词包含非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病、代谢相关性脂肪肝、免疫营养素、维生素、氨基酸、益生菌、多不饱和脂肪酸、铁、锌、随机对照试验等；英文检索词包含non-alcoholic fatty liver disease、nonalcoholic fatty liver、metabolic fatty liver disease、immunonutrition、vitamin、amino acid、prebiotic、polyunsaturated fatty acid、iron、zinc、randomized controlled trials等。以PubMed为例，检索策略见框1。
1.3 文献筛选和数据提取
由两名接受过相关培训的研究人员独立对文献进行筛选及资料提取，如遇分歧，则通过与第三名研究人员讨论解决。将文献导入Endnote X9文献管理软件，剔除重复和无关文献，阅读摘要及全文，按照纳入、排除标准筛选文献并提取相关信息。提取的信息包括第一作者、发表年份、研究地点、各组样本量、干预方式、干预时长、结局指标等。
1.4 文献质量评价
由两名研究人员分别依据Cochrane评价手册 [11]，从随机序列的产生、分配隐藏、盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果及其他偏倚6个方面对纳入的研究进行质量评价，若完全满足条件，则评定为A级，表示低风险；若部分满足条件，则评定为B级，表示中风险；若完全不满足条件，则评定为C级，表示高风险。如有分歧，则与第三名研究人员协商解决。
1.5 统计学方法
采用Review Manager 5.3软件的偏倚风险评估工具，对所纳入文献进行质量评价。采用Stata 15.0软件进行网状Meta分析[12]。运用Exce1 2021软件整理数据，绘制网状证据图，通过绘制漏斗图检测发表偏倚。采用均数差（mean difference，MD）作为连续型变量的效应指标，计算并描述效应值及其95%置信区间（confidence interval，CI），以P＜0.05表示差异具有统计学意义。借助Stata 15.0软件对各种干预方式的累计排序概率图下面积（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）进行量化与图形展示，评估并描述各干预措施成为最佳选择的概率大小。
2 结果
2.1 文献检索结果
通过数据库初步检索获得文献2 997篇，剔除重复文献1 143篇，通过阅读标题、摘要排除文献1 791篇，进一步阅读全文剔除文献39篇，最终纳入定量分析文献24篇[13-36]。文献筛选流程及结果见图1。
2.2 纳入文献基本特征
共纳入24项RCT[13-36]，包含来自中国、澳大利亚、捷克、意大利、伊朗、埃及、巴基斯坦7个国家的1 796例患者。涉及n-3多不饱和脂肪酸、共轭亚油酸、维生素B12、维生素D、维生素E、益生菌、合生元、锌8种免疫营养素。纳入文献的基本特征见表1。
2.3 纳入研究的质量评价结果
采用Review Manager风险偏倚评估工具对纳入研究进行质量评估，绘制偏倚风险分布图，见图2。24项研究[13-36]均采用了随机对照方法，12项研究[15-18, 20, 22-23, 27-29, 34, 36]采用随机数字表法或通过计算机随机化法进行随机分组，1项研究[33]采用分层随机化法，2项研究[13-14]采用抛硬币法，9项研究[19, 21, 24-26, 30-32, 35]仅提及随机，其具体随机方式未予以详细说明。5项研究[15, 25-26, 31, 36]交代了分配隐藏，9项研究[15-16, 21-22, 24-25, 31, 35-36]实施了双盲，8项研究[14-17, 22, 24, 31, 36]存在退出及失访情况，并对失访原因进行具体描述，10项研究 [13, 19-21, 23, 28-29, 32-34]无失访情况。所有研究结局指标均完整，未出现选择性报告结果，未出现其他偏倚。纳入文献质量等级均为B级。
2.4 网状证据图
各结局指标的网状证据图见图3。22篇文献 [13-15, 17-19, 21-36]报道了补充免疫营养素对NAFLD患者ALT水平的影响，涉及全部8种免疫营养素。21篇文献[13-15, 17-19, 21-27, 29-36]报道了补充免疫营养素对NAFLD患者AST水平的影响，涉及全部8种免疫营养素。10篇文献[13, 15-16, 18, 21, 25, 29, 34-36]报道了补充免疫营养素对NAFLD患者BMI的影响，涉及6种免疫营养素。8篇文献[13-14, 20-21, 26-27, 35-36]报道了补充免疫营养素对NAFLD患者HOMA-IR的影响，涉及6种免疫营养素。各干预措施之间均无直接比较，因此未形成闭合环，无须进行一致性检验。
2.5 网状Meta分析结果
2.5.1 丙氨酸氨基转移酶
与对照组相比，益生菌[MD=-9.43，95%CI（-13.10，-5.77）]及维生素E[MD=- 8.14，95%CI（-15.31，-0.98）]显著降低NAFLD患者的ALT水平。SUCRA排序结果显示，共轭亚油酸（81.7%）＞益生菌（74.0%）＞合生元（67.8%）＞维生素E（63.9%）＞n-3多不饱和脂肪酸（53.7%）＞维生素D（44.6%）＞维生素B12（27.8%）＞锌（19.9%）＞对照（16.6%），见图4。
2.5.2 天冬氨酸氨基转移酶
与对照组相比，维生素E[MD=-8.78，95%CI（-14.15，-3.40）]及益生菌[MD=-6.18，95%CI（-8.84，-3.52）]对NAFLD患者AST有较好的改善效果。SUCRA排序结果显示，维生素E（89.8%）＞益生菌（77.7%）＞锌（66.4%）＞合生元（59.8%）＞维生素B12（42.4%）＞共轭亚油酸（37.1%）＞维生素D（33.5%）＞对照（30.1%）＞n-3多不饱和脂肪酸（16.6%），见图5。
2.5.3 体重指数
与对照组相比，益生菌[MD=-6.18，95%CI（-8.84，-3.52）]显著降低了NAFLD患者的BMI值。SUCRA排序结果显示，合生元（84.9%）＞共轭亚油酸（79.4%）＞益生菌（62.3%）＞维生素E（47.9%）＞n-3多不饱和脂肪酸（35.9%）＞维生素D（27.3%）＞对照（12.5%），见图6。
2.5.4 胰岛素抵抗指数
与对照组相比，维生素D[MD=-0.79，95%CI（-1.56，-0.01）]显著降低NAFLD患者的HOMA-IR。SUCRA排序结果显示，维生素D（77.3%）＞锌（68.8%）＞合生元（65.2%）＞n-3多不饱和脂肪酸（55.8%）＞益生菌（45.1%）＞对照（27.9%）＞维生素B12（ 9.9%），见图7。
2.6 发表偏倚
以 ALT、AST、HOMA-IR为结局指标绘制漏斗图，结果显示，漏斗图大致呈对称分布，存在较小的发表偏倚。以BMI为结局指标绘制漏斗图，结果显示，左右两侧不对称，提示研究存在一定的发表偏倚，见图8。
3 讨论
本研究通过网状Meta分析，分别从ALT、AST、HOMA-IR以及BMI四个结局指标，对8种免疫营养素治疗NAFLD的效果进行了间接比较，以寻找更有针对性的干预措施，为临床提供循证医学依据。
本研究共纳入24项RCT，网状Meta分析结果显示，使用益生菌及维生素E较对照组显著降低了ALT水平，虽然排序结果表明共轭亚油酸对ALT的改善效果最佳，但应谨慎对待该结果，因为纳入原始文献中仅1篇[18]涉及共轭亚油酸，而这项原始研究结果显示，共轭亚油酸能显著降低患者ALT水平。由于排序结果的计算主要基于分析结果中合并效应量的大小，在网状Meta分析结果中，共轭亚油酸与对照组的效应量相较其他干预方式更大，使其排序结果更高。共轭亚油酸是亚油酸或十八碳二烯酸具有共轭双键的位置异构体和几何异构体的混合物，主要存在于乳制品中。共轭亚油酸具有许多潜在的健康益处，如减少体内脂肪沉积、提高免疫力、预防不同类型的癌症、降低心血管疾病发生率等[37]。共轭亚油酸治疗NAFLD的机制主要是通过减少脂肪炎症来促进胰岛素敏感性，并增强肝线粒体功能，作用于线粒体抗氧化酶，提高其活性，产生氧化应激的保护[38]。益生菌通过多种机制对NAFLD产生积极影响。NAFLD患者常伴随肠道菌群失调，且疾病严重程度往往与肠道菌群失调程度呈正相关关系。益生菌有助于恢复肠道菌群平衡，增加有益菌群（如双歧杆菌和乳酸菌），减少有害菌群，从而改善肠道菌群失调。同时，益生菌能够增强肠道屏障功能，降低肠道通透性，减少细菌内毒素（如脂多糖）的渗漏，进而减轻肝脏炎症[39]。此外，益生菌通过调节免疫系统，减少促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子-α、白介素-6）的产生，同时增加抗炎细胞因子（如白介素-10），从而减轻肝脏的炎症反应[40]。益生菌已被证明可通过影响脂质代谢，降低血清总胆固醇和低密度脂蛋白水平，增加高密度脂蛋白水平，进而减少肝脏脂肪堆积[41]。在降低AST水平方面，维生素E是最佳选择。“多重打击”学说表明，胰岛素抵抗、血脂、线粒体功能、先天免疫、肠道微生物组、遗传决定因素、表观遗传机制、环境因素、细胞因子和生活方式参与了NAFLD的进展[42]。维生素E通过抑制肝脏脂质积累和过氧化作用改善脂毒性诱导的肝脂肪变性。在饮食诱导的NAFLD中，维生素E可以减少炎症，防止肝纤维化，抑制肝星状细胞活化，并减弱高胰岛素血症 [43]。相较于对照组，益生菌可显著降低NAFLD患者的BMI，但排序结果表明合生元效果最佳，原因可能是纳入原始文献中有关合生元的研究仅1篇[36]，该研究结果显示，合生元能显著降低患者的BMI水平。合生元是益生菌和益生元的组合，可促进益生菌的生理活性，选择性调整肠道菌群分布，并增强有益菌的有效性和寿命。对于HOMA-IR，维生素D疗效最佳。维生素D及其活性形式1,25-二羟基维生素D可抑制免疫反应，并通过增加巨噬细胞、树突状细胞和T细胞中白介素-10的产生来间接减弱免疫反应[44]。此外，血清1,25-二羟基维生素D水平与肠道微生物组和丁酸盐产生菌相关，有利于肠道微生物健康[45]。因此，补充维生素D可能通过恢复肠道微生物组和减弱免疫反应来缓解NAFLD。
本研究采用网状Meta分析比较不同免疫营养素治疗NAFLD的临床疗效，但存在一定局限性：首先，部分免疫营养素纳入研究数量较少，其结果解释需谨慎，未来需要更多高质量、大样本的RCT加以验证；其次，证据网络未形成闭合环，缺乏免疫营养素间的直接比较，需开展更多临床试验加以证实；最后，纳入研究存在异质性，可能是由于选择人群、治疗时间、剂量、资料收集过程中存在信息偏倚 等。
综上所述，当前证据表明应用共轭亚油酸、维生素E、合生元、维生素D可能对NAFLD患者的干预效果更好。未来应探索不同免疫营养素治疗NAFLD的具体作用机制，进一步验证不同免疫营养素对NAFLD患者的影响。
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