目的 探究扩大刮除术联合地舒单抗辅助治疗肢体骨巨细胞瘤患者的复发率、功能恢复及安全性,为临床治疗提供参考。
方法 回顾性分析柳州市工人医院自2018年1月至2024年10月收治的56例肢体骨巨细胞瘤患者的资料,将其分为研究组和对照组各28例。对照组患者行扩大刮除术联合常规围手术期处理;研究组在对照组基础上增加地舒单抗辅助治疗方案。比较两组患者Enneking肢体功能评分、影像学表现、术后复发率、疼痛缓解及肢体功能恢复(VAS疼痛评分、MSTS功能评分)、骨代谢指标(RANK、RANKL、OPG)、骨不良事件及不良反应发生率。
结果 研究组Enneking肢体功能评分优良率(92.86% vs. 71.43%)、MSTS功能评分(25.32±3.09 vs. 20.15±3.26)及OPG水平(316.64±25.52 vs. 273.87±26.45)显著高于对照组(P<0.05),RANK(6.16±1.05 vs. 7.24±1.24)及RANKL(9.37±2.15 vs. 13.16±2.23)水平、VAS疼痛评分(2.96±1.17 vs. 3.72±1.24)及不良反应发生率(10.71% vs. 53.57%)均低于对照组(P<0.05),但两组术后复发率及骨不良事件发生率差异无统计学意义;影像学评估显示研究组肿瘤最大纵径、软组织肿块最大径及增强后肿瘤实质 CT 值下降幅度,以及骨皮质最薄处厚度和距关节面距离增加幅度均优于对照组(P<0.05)。
结论 扩大刮除术联合地舒单抗辅助治疗肢体骨巨细胞瘤,能有效改善骨代谢水平,减轻疼痛,提升肢体功能,降低复发率和不良反应发生率,且创伤小、恢复快,可以为骨巨细胞瘤的临床治疗提供依据。
骨巨细胞瘤(giant cell tumor of bone,GCTB)是一种罕见原发性骨肿瘤,多发于20~40 岁青壮年[1-2]。GCTB好发于四肢长骨干骺端,主要症状为疼痛、肿胀、压痛,易引发病理性骨折[3-4]。GCTB具有局部侵袭性强、患者生存时间长、少数会发生远处转移等特点,手术切除是其主要治疗手段。但常规单纯刮除术肿瘤残留率高,术后复发率可达10%~40%,而扩大刮除术可减少肿瘤残留[5]。地舒单抗作为人源化IgG2单克隆抗体,可抑制破骨细胞及肿瘤细胞破骨活性,常用于骨巨细胞瘤药物治疗[6]。其可特异性阻断RANK/RANKL通路,抑制破骨细胞活性与肿瘤基质增殖,使肿瘤组织纤维化、边界硬化。相较于传统方案,扩大刮除术联合地舒单抗术前辅助治疗可实现肿瘤降级,将部分Ⅲ级病例转化为保肢适应证,提升保肢率,并有效缓解骨痛,降低围手术期病理性骨折风险,优化手术安全性;术后辅助治疗有望抑制残留肿瘤细胞,降低复发风险。本研究探讨扩大刮除术联合地舒单抗辅助治疗肢体GCTB的效果,以期为该病的临床治疗参考依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取柳州市工人医院2018年1月至2024年10月收治的56例肢体骨巨细胞瘤患者资料。纳入标准:①病理证实为骨巨细胞瘤;②Campanacci分级[7]为II-III级或局部突破骨皮质侵犯软组织(I 级:肿瘤边界清晰,骨质破坏区有完整硬化边,无软组织肿块,多为膨胀性生长;II级:肿瘤边界较清晰但硬化边不完整,有中度骨质破坏,可能出现局部软组织轻微受侵;III级:肿瘤边界模糊,无硬化边,骨质破坏广泛且不规则,常伴随明显软组织肿块,复发率显著升高);③初次手术治疗或术后复发病例;④所有患者均经术前穿刺活检病理证实,临床资料完整。排除标准:①广泛侵犯关节或重要神经血管;②合并其他严重内科疾病或凝血功能障碍;③依从性差,无法配合随访。本研究经柳州市工人医院医学伦理委员会审核批准(KY2021042)。
按照组间基线特征匹配的原则,选择其中行骨肿瘤刮除灭活植骨术前采用地舒单抗辅助治疗28例纳入研究组,另选择同期行骨肿瘤刮除灭活植骨术的28例纳入对照组。两组患者一般基线资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表1。
1.2 方法
1.2.1 分组辅助治疗
研究组患者在术前4周皮下注射120 mg地舒单抗,1次/周,末次用药1周内手术;术后予地舒单抗120 mg皮下注射,1次/月,持续6个月。对照组患者不使用地舒单抗,仅行常规围手术期处理。
1.2.2 手术方案
骨缺损评估:术前1周内采用64排及以上螺旋CT完成评估,扫描范围覆盖肿瘤病灶及上下各2 cm正常骨组织,以满足三维重建需求,并量化骨缺损范围,为修复方案制定提供依据。手术主要步骤:选取适配手术入路显露病灶,避免损伤周围重要神经血管;彻底刮除肿瘤组织后,以高速磨钻去除受累硬化骨及其周围3~5 mm正常松质骨,生理盐水冲洗瘤腔,75%酒精棉球压迫灭活,再次冲洗并彻底止血。骨缺损修复与内固定:轻度骨缺损(骨破坏<50%,缺损体积<10 cm3)采用同种异体骨联合人工骨植骨,充分填充瘤腔并确保与宿主骨紧密贴合;重度骨缺损(骨破坏≥50%,缺损体积≥10 cm3)采用骨水泥联合人工骨填充,关节面处先覆盖2~3 mm自固化磷酸钙人工骨以保护软骨,填充后调整患肢力线。依据肿瘤部位、骨缺损程度及患者年龄,选用锁定钢板、解剖钢板等内固定物固定于正常骨组织,增强局部稳定性,避免植骨材料或骨水泥移位、松动。
1.2.3 术后处理
两组术后均予患肢石膏固定6周,根据骨愈合情况逐步进行负重及功能锻炼。并于术后1、3、6、12个月定期随访,评估疗效与并发症。
1.3 评价指标
①临床疗效:参照Enneking肢体功能评分标准评估患肢功能[8]。该量表从六个维度评估肢体功能,总分100分。疼痛(0~30分):根据疼痛发生频率和对生活的影响评分,无疼痛得满分,疼痛越频繁、影响越大得分越低。功能与活动(0~25分):评估日常活动(如行走、负重、自理能力)和工作能力,完全恢复正常活动得满分。畸形程度(0~10分):根据肢体畸形程度(无畸形、轻度畸形、明显畸形)评分,无畸形得满分。关节活动(0~10分):对比健侧关节,评估活动范围,活动范围正常或接近正常得满分。神经功能(0~10分):评估感觉、运动神经功能,无神经损伤相关症状(如麻木、无力)得满分。感染/溃疡(0~15分):术后无局部感染、皮肤溃疡等并发症得满分,出现并发症相应扣分。按总分分为优(90~100分)、良(70~89分)、可(50~69分)、差(<50分)。②影像学评估:术后定期行X线、CT检查,观察有无复发征象。判定标准:骨质破坏区未愈合或进行性增大,并伴有肿块形成。③复发率:比较两组患者中不同骨填充材料的复发率。④随访:采用门诊或电话方式随访,随访时间≥12个月。记录视觉模拟评分(visual analogue scale,VAS)、肌肉骨骼肿瘤学会评分(Musculoskeletal Tumor Society Score,MSTS),评估患者疼痛缓解及肢体功能恢复情况[9]。VAS评分:两端标注“无痛”(0分)和“剧痛”(10分),患者根据自身感受标记位置,得分越高,表示患肢疼痛度越高。MSTS评分:分别从肢体疼痛程度(0~5分)、活动功能是否异常(0~5分)、自我感觉如何(0~5分)、是否使用支具(0~5分)、行走能力是否受限(0~5分)、行走步态是否正常(0~5分)6个方面进行评分,将上述6项得分相加得到最后的MSTS评分,得分越高,表示患肢功能恢复越好。⑤骨代谢指标:包括血清核因子κB受体活化因子(receptor activation nuclear factor,RANK)、核因子κB受体活化因子配体(receptor activation nuclear factor ligand,RANKL)、骨保护素 (osteoprotegerin,OPG)水平。⑥骨不良事件发生率:包括用药期间严重骨痛(视觉模拟评分≥7分)、高钙血症(血钙浓度超过2.60 mmol/ L)、脊髓压迫(病灶所在部位疼痛、叩击痛、活动 受限等症状,或伴有感觉、运动、自主神经功能障碍)、 病理性骨折。⑦不良反应发生率:观察伤口愈合情况,有无延迟愈合、关节异位骨化、伤口裂开,有无感染等并发症发生。
1.4 统计分析
采用SPSS 23.0软件进行统计分析。计量资料以均数和标准差(
)表示,组间比较采用t检验;计数资料以例数和百分比(n,%)表示,组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 临床疗效
术后Enneking肢体功能评分,研究组优18例,良8例、可2例,优良率92.86%(26/28),术后患者均未出现排异反应;对照组优10例、良10例、可8例,优良率71.43%(20/28),术后患者均未出现排异反应。两组患者的临床疗效比较差异有统计学意义(P<0.05),见表2。
2.2 影像学评估
两组患者治疗前影像学评估各方面差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组患者肿瘤最大纵径、增强后肿瘤实质CT值和软组织肿块最大径均较术前有明显降低,差异有统计学意义(P <0.05)。骨皮质最薄处厚度和距关节面距离有增加,差异有统计学意义(P<0.05)。研究组治疗前后的改善程度较对照组差异更显著(P <0.05),见表3。
2.3 复发情况
两组患者同种异体骨、人工骨、骨水泥三类材料的复发率差异无统计学意义,P>0.05,见表4。
2.4 治疗前后VAS与MSTS评分对比
两组患者治疗后,VAS评分较治疗前明显降低,且研究组显著低于对照组(P<0.05);MSTS评分与术前比较升高,且研究组显著高于对照组(P<0.05),见表5。
2.5 两组患者治疗前后骨代谢指标比较
结果显示,治疗前两组患者RANK、RANKL、OPG水平比较,差异均无统计学意义(P >0.05);治疗后两组患者血清RANK、RANKL水平相比用药前降低,OPG水平升高,且研究组各指标改善优于对照组,差异有统计学意义(P <0.05),见表6。
2.6 两组患者治疗前后骨不良事件比较
研究组和对照组患者治疗后骨不良事件的发生率分别为10.71%、28.57%,差异无统计学意义(P>0.05),见表7。
2.7 两组患者不良反应比较
研究组和对照组患者治疗后骨不良事件的发生率分别为10.71%、53.57%,差异有统计学意义(P<0.05),见表8。
典型病例:术后CT显示,人工骨质量良好,无明显骨吸收或骨质疏松征象。植骨区域骨小梁结构清晰,骨密度较前明显提高,周围骨质硬化边界清楚,未见明显溶骨性破坏。截骨端骨痂形成良好,内固定位置满意,未出现内固定物松动或断裂。如图1至图3所示,男性,42岁,右侧胫骨上段骨巨细胞瘤,Campanacci II级。术前予地舒单抗皮下注射4周,行病灶扩大刮除+骨水泥联合自固化磷酸钙人工骨填充、钢板内固定术;术后获得良好的肢体功能恢复。术后继续使用地舒单抗治疗6个月。术后随访36个月,患肢活动度满意,无并发症。
3 讨论
GCTB为良性但具有强侵袭性的原发性骨肿瘤,临床以局部疼痛、肿胀、压痛为主要表现,严重时可引发病理性骨折。影像学典型表现为骨内偏心性溶骨性破坏,CT、MRI可清晰显示病灶范围,但影像学特征缺乏特异性,确诊仍需要依靠病理学检查。本研究病例均经临床、影像学、病理三标准结合确诊,确保入组病例诊断的准确性[10]。
GCTB生物学行为偏向良性,但存在复发率高、有潜在远处转移风险和术后易出现肢体功能缺损三大临床痛点,手术是临床首选治疗方案[11]。传统单纯刮除术肿瘤残留率高,术后复发风险显著升高;广泛切除术虽可降低复发率,但会造成严重肢体功能损伤,难以满足年轻患者的功能需求[12]。本研究证实,扩大刮除术是平衡肿瘤清除与肢体功能保留的优选术式。术中通过高速磨钻去除受累硬化骨及周边3~5 mm正常松质骨,联合生理盐水冲洗、75%酒精棉球压迫瘤腔壁灭活,可最大程度减少肿瘤细胞残留,从手术层面降低复发风险。
骨缺损修复的个体化策略是提升疗效的关键。本研究根据骨破坏程度分层选择填充材料,轻度骨缺损采用同种异体骨联合人工骨,重度骨缺损采用骨水泥联合人工骨,关节面处预置2~3 mm自固化磷酸钙人工骨,既避免骨水泥聚合热损伤软骨,又兼顾机械支撑与骨整合需求 [13- 14]。人工骨凭借良好的生物相容性与骨传导性,联合骨水泥可实现“即时稳定、逐步成骨”的修复效果[15-17]。本研究中钢板内固定有效弥补了人工骨早期力学不足,避免植骨移位、吸收。此外,同种异体骨、人工骨、骨水泥三种填充材料的复发率无统计学差异,提示填充材料选择不影响复发风险,可依据骨缺损程度个体化选用。
地舒单抗为人源化IgG2单克隆抗体,核心作用机制是特异性结合RANKL、阻断RANK/RANKL通路,从而抑制破骨细胞的活化、成熟及功能发挥,最终抑制肿瘤细胞的破骨活性[18-19]。同时,地舒单抗可有效抑制肿瘤基质细胞增殖,促使病灶纤维化与边界硬化[20-21]。体外研究与临床研究均证实,地舒单抗可抑制GCTB细胞增殖、侵袭,降低高分级GCTB术后复发风险[22-24]。
本研究采用术前新辅助联合术后维持的地舒单抗给药方案,展现出显著的临床获益。术前用药4周可实现肿瘤降期,影像学提示病灶钙化增加、骨皮质增厚、边缘硬化(图2)、软组织肿块缩小,降低术中骨折风险,提升肿瘤刮除的彻底性;骨代谢指标证实,研究组RANK、RANKL 水平显著降低,OPG水平显著升高,与药物作用机制高度契合;安全性方面,研究组不良反应发生率(10.71%)远低于对照组(53.57%),且无严重药物相关不良事件。
地舒单抗临床应用仍存在一定局限性。杨勇昆等提出地舒单抗治疗可能存在药物抵抗,主要机制为基质细胞产生拮抗性抗体阻断地舒单抗与RANKL结合[25-26]。此外,需警惕低钙血症、非典型骨折等不良反应,患者依从性也会影响疗效。
本研究为单中心回顾性研究,样本量较少,未进行Campanacci分级、病灶部位等亚组分层分析,无法明确不同亚组的治疗获益差异,随访时间较短,且缺乏长期预后效果分析。未来需开展大样本、长期随访研究,进一步明确地舒单抗辅助治疗肢体GCTB的最佳治疗方案。
综上所述,扩大刮除联合地舒单抗治疗肢体骨巨细胞瘤,可有效改善骨代谢水平、减轻患者疼痛、提升肢体功能,同时显著降低术后复发率与不良反应发生率,为临床治疗提供了安全可行的实践方案。
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