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类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）是一种临床常见的以滑膜炎为主的自身免疫性疾病。炎性细胞因子和破骨细胞刺激滑膜组织增生、炎症反应、骨质破坏及关节功能障碍等，在RA的致病因素中占据关键位置。本文对中药单体及其提取物、中药复方及制剂、中药配伍，以及中医治疗通过调控骨保护蛋白（osteoprotegerin, OPG）/NF-κB受体激活因子（receptor activator of NF-κB, RANK）/NF-κB配体激活因子（receptor activator of NF-κB ligand, RANKL）信号通路干预RA的相关研究进行综述。结果表明，中药中的有效分子机制不同，但是可以起到调控信号通路的作用，刺激成骨细胞活性，抑制炎性细胞因子分泌，减少破骨细胞分化，从而防治RA，为中医药多靶点、多途径治疗RA提供理论依据。
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）是一种自身免疫性疾病，主要病理表现为对称性多关节滑膜炎、关节软骨受损、骨侵蚀、关节畸形等，可损伤周围组织，甚至累及多脏器，具有不可逆性。我国RA患者约占世界人口的1%，研究表明约80.46%的RA患者为女性，约84.70%的患者类风湿因子（rheumatoid factor, RF）结果呈阳性，约80%的患者RA处在不同程度的活跃期，软骨破坏和骨质侵蚀是RA的关键致病因素[1]。药物治疗是目前RA的常用治疗方法，以糖皮质激素、甲氨蝶呤等药物联合用药最常见，但长期用药易引发肝肾损伤及胃肠道不适等不良反应[2]。中药在改善RA的临床症状和稳定病情等方面展现出独特优势，可以弥补西药的不足，具有多靶点、多途径、多层次治疗RA的特点[3]。中药通过调控RA相关信号通路，具有减少骨质破坏、抗炎、促凋亡等作用，从而达到防治RA的目的[4]。本文检索近十年国内外有关中医药介导骨保护蛋白（osteoprotegerin, OPG）/NF-κB受体激活因子（receptor activator of NF-κB, RANK）/NF-κB配体激活因子（receptor activator of NF-κB ligand, RANKL）信号通路干预RA的文献，以期为治疗RA提供新的思路。
1 OPG/RANK/RANKL信号通路在RA中的作用
OPG/RANK/RANKL信号通路是破骨细胞（osteoclast, OC）分化诱导、成熟与凋亡平衡的重要调控通路[5]。肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）配体家族的RANKL由成骨细胞（osteoblast, OB）、骨髓基质细胞和成纤维样滑膜细胞（fibroblast-like synoviocytes, FLS）等表达，是促进OC生成所需的配体。破骨前体细胞、树突状细胞和OC等表面附有肿瘤坏死因子受体（tumor necrosis factor receptor, TNFR）家族中的RANK，破骨前体细胞经RANKL抑制树突状细胞与T细胞活性，经由巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, M-CSF）催动，加速OC成熟，表达RANK，与表面RANKL产生特异性结合，激活细胞内信号通路，OB的骨形成与OC的骨吸收是控制骨重建的重要过程[6]。
OPG是参与骨代谢过程的重要成员之一，属于可溶性TNF受体TNFR超家族中的成员，主要由OB分泌生成，白细胞介素-1（interleukin-1, IL-1）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、转化生长因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）等细胞因子也辅助OPG表达[7]。骨重塑的经典机制是OC激活骨基质中的TGF-β并激发OB活性，来源于OB的Wnt16能够通过促进OPG分泌以抑制OC生成，OPG可诱导性地结合RANK，阻断RANKL与RANK的结合过程[8-9]。OB和基质细胞也可以通过降低RANKL表达来阻止OC的形成。OPG作为骨代谢的标志物之一，在免疫、骨骼和血管系统中发挥着重要的监管作用[10]。
2 OPG/RANK/RANKL信号通路对RA的影响
目前尚未明确RA的发生机制，RANKL/OPG比值的提升可促使RANK与RANKL结合，激发OC活性，OC和FLS介导的骨破坏和产生的炎症反应对RA具有关键致病作用，破坏维持其稳定的调节细胞因子及细胞间相互作用的平衡，侵蚀软骨和骨组织，引发炎症反应，造成组织损伤及关节破坏[11-13]。
2.1 OPG/RANK/RANKL信号通路对促炎性细胞因子的影响
RA患者关节液及滑膜组织中巨噬细胞、T细胞及FLS产生大量破坏关节的基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs）和促炎性细胞因子，包括干扰素-γ（interferon-γ, IFN-γ）、TNF-α和白介素家族成员，如白介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）、白介素-6（interleukin-6, IL-6）、白介素-12（interleukin-12, IL-12）、白介素-18（interleukin-18, IL-18）、白介素-17（interleukin-17, IL-17）、白介素-23 （interleukin-23, IL-23）等[14]。这些致炎细胞表达水平越高，诱导RANKL基因表达的能力就越强，进而激发OC活性，两者呈正相关趋势关系[15]。炎性细胞因子的异常生成，诱导细胞因子活化，RANKL水平提高，加速OC生成，浸润多关节滑膜组织，导致RA患者在长期炎症环境下，逐渐发生不可逆的关节和软骨损坏[16]。
FLS是产生致炎细胞和基质金属蛋白酶-3（matrix metallo protein-3, MMP-3）的主要效应细胞，TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-17诱导RA分子机制中的FLS侵袭，通过转录因子与活化转录因子调控RANKL以促进OC的分化成熟，增加滑膜组织和血管翳的形成[17]。组织蛋白酶K（cathepsin K, CTSK）作为反应OC数量与活性的酶，是RA患者骨侵蚀及并发骨质疏松的标志[18]。在已经发生骨质破坏的RA患者血清中发现，MMP-3、CTSK、RANK和RANKL表达提高，OPG水平降低，这提示通过这些信号分子可以早期诊断RA罹患人群[19]。当前治疗RA的主要目的是抑制免疫炎症反应，缓解局部病灶发展，防止骨与关节损伤，保护关节功能[20]。
2.2 OPG/RANK/RANKL信号通路对抗炎性细胞因子的影响
炎症因子的失衡会加速RA的发生发展，抗炎因子常见于白介素家族成员，如白介素-4（interleukin-4, IL-4）、白介素-10（interleukin-10, IL-10）、白介素-13（interleukin-13, IL-13）、白介素-24（interleukin-24, IL-24）、白介素-35（interleukin-35, IL-35）等，这些细胞因子通过抑制炎症反应减少骨破坏。IL-4可以抑制IL-6、TNF-α等促炎细胞分泌，双向调节OPG/RANK/RANKL信号通路，一方面能增加OB分泌OPG，减少RANKL表达，另一方面可以抑制RANK形成，抑制RANK与RANKL相结合，双向调节，减少OC生成。IL-10参与机体的免疫调节，增加IL-4及OPG的表达，从而降低RANKL/OPG比值，抑制RANK及IL-17水平，减少OC生成，预防骨侵蚀进一步进展[21]。研究发现，人参皂苷CK（ginsenoside compound K）可抑制FLS增殖，降低促炎细胞分泌，上调IL-10水平，且对IL-4的分泌不产生影响[22]。抗炎性细胞因子主要通过OPG/RANK/RANKL信号通路免疫调节炎性细胞因子，减轻炎症反应，减缓骨质破坏机制。
2.3 OPG/RANK/RANKL信号通路对CCP抗体、RF的影响
RF和抗环瓜氨酸肽（cyclic citrullaminopeptide, CCP）抗体是检测RA最常用的标志物，两者敏感度高，联合检测能提高诊断RA的准确性，对防治RA具有重要作用。张艳艳等研究发现，和痹方可以降低RF、MMP-3和RANKL表达水平，提高OPG分泌，减轻RA活动期炎症细胞因子导致的骨质破坏，改善全身症状[23]。RA患者血清中CCP抗体与RF、TNF-α、IL-6、IL-1β、MMP3和RANKL均呈正相关。相反，CCP抗体表达水平越高，OPG表达水平越低，这提示RA血清标志物能提示疾病活动期，反映机体的炎症水平及骨质破坏情况。
3 中医药介导OPG/RANK/RANKL信号通路防治RA
中医学中RA属“痹证、尪痹”等范畴，“虚、邪、瘀”是其致病因素，主要为机体正气不足、痰瘀痹阻、寒热错杂所致，RA以脏腑衰弱为本、风寒湿热乘虚侵袭人体为标、痰浊互结为基础，治以化湿祛瘀、清热化痰为则[24]。药物治疗是RA的临床常用治疗手段，但患者常伴有骨质疏松、感染、肝肾功能损害等不良反应[25]。中药具有多向靶点、多种成分、副作用少等优势，研究显示中药对RA具有明显的干预治疗作用，通过调控OPG/RANK/RANKL信号通路可以改善RA患者的临床症状[26]。
3.1 中药单体及其提取物
研究表明，调控OPG/RANK/RANKL信号通路的中药单体及其提取物多为黄酮类和五环三萜类化合物，通过表达OPG，调节促炎性细胞和抗炎性细胞因子等活性有效成分，精准调控该信号通路靶点，维持OB与OC之间的动态平衡，从而减少RA骨质破坏及对机体造成的损害[27]。中药单体及其提取物治疗RA的具体作用靶点及机制见表1。
龙须草的主要成分为龙须草种子总皂苷，属黄酮类化合物，具有清热安神、利尿通淋的作用。龙须草种子总皂苷能明显提升OPG与RANKL比值，恢复大鼠的IL-4和IL-10水平，降低IFN-γ、TNF-α和IL-1β等促炎性细胞因子水平，通过调控OPG/RANK/RANKL信号通路改善胶原诱导性关节炎（collagen induced arthritis, CIA）大鼠的免疫炎症反应和关节软骨损伤[28]。淫羊藿苷是淫羊藿的主要活性成分，具有促进骨髓造血和骨代谢能力、提高免疫抵抗力、抑制骨质疏松等功效。淫羊藿苷通过调控OPG/RANK/RANKL信号通路，降低RA患者的IL-1β、IL-6和IL-8水平，抑制TNF-α诱导的炎症反应，提高炎症生存率[29]。独一味主要活性成分为总环烯醚萜苷，属黄酮类化合物，具有镇痛抗炎、润肠通便等作用。总环烯醚萜苷可明显降低OC活性和炎性反应，减少IL-6、IFN-γ等促炎性细胞生成，增加IL-10表达，提高OPG/RANKL比值，减轻大鼠关节间的骨侵蚀[32]。地乌含有黄酮、甾体和五环三萜类皂苷等多种化学成分，其中五环三萜皂苷为地乌的主要有效活性物质，具有祛风湿、利筋骨之效。五环三萜皂苷通过抑制血清中IL-1β、TNF-a等促炎性细胞水平，增加OPG表达，降低RANKL与OPG比值，抑制OC形成，从而防止CIA大鼠发生炎症反应和骨质破坏。五环三萜皂苷具有明显的抗炎和免疫调节作用，可降低骨吸收标志物I型胶原C端肽的含量，同时升高血清骨钙素水平，预防局灶性骨破坏和全身性骨丢失，进一步显示了骨保护特性[37]。
3.2 中药复方及制剂
中药复方及制剂调控OPG/RANK/RANKL信号通路可以通过提高OPG分泌，降低M-CSF、IL-1β、IL-6、IL-17和TNF-α水平，影响CTX、VEGF、RF、CCP抗体和骨钙素等表达变量，减少血管翳及促炎性细胞因子形成，抑制OC活性，进而减少骨质破坏和骨量丢失，延缓RA疾病发展进程。中药复方及制剂治疗RA的具体作用靶点及机制详见表2。
风湿祛痛胶囊由川黄柏、苍术、独活、全蝎、桂枝等中药组成，具有祛风止痛、燥湿除痹、活血化瘀之效。风湿祛痛胶囊可有效提高CIA大鼠的OPG/RANKL比值，降低大鼠血清中IL-1β和TNF-α水平，促使骨钙素含量升高，明显减轻滑膜血管翳、炎性细胞浸润和骨质破坏等，有效缓解CIA大鼠关节炎疼痛肿胀程度[39]。骨痨愈康丸由鹿角霜、阿胶、肉桂、鳖甲、全蝎等组成，治以扶正祛邪、生骨排毒为则。骨痨愈康丸可以加速OPG分泌，降低M-CSF、IL-1β和TNF-α等表达水平，抑制OC分化，有效减少骨质破坏，促进骨修复，减缓RA发展[40]。尪痹汤由地黄、乌头、肉桂、续断、当归、白芍等药物组成，具有祛风除痹、通络止痛之效。尪痹汤可显著降低CIA小鼠血清中TNF-α、IL-6和IL-17的浓度，提高IL-10表达，降低OC活性，抑制小鼠抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate resistant acid phosphatase, TRAP）、CTSK水平，下调RANKL表达，促进OB介导的骨修复，有效减轻炎症反应，从而预防骨侵蚀和关节破坏[41]。和痹方由当归、白芍、白术、苍术、川芎、防风等中药组成，全方共奏舒肝理脾、消肿定痛、祛风除湿之效。和痹方可显著降低CCP抗体、RF、C-反应蛋白（C-reactiveprotein, CRP）及IL-17表达，明显提高OPG/RANKL比值，OC的活性被抑制，从而减缓RA组织骨与软组织破坏进展[44]。补肾通督胶囊由熟地黄、鹿角、肉桂、麻黄等中药组成，全方达补肾通督、化瘀散结消肿之效。补肾通督胶囊可提高OPG/RANKL比值，激发M-CSF表达，提高骨钙素含量，预防骨量丢失，同时抑制OC活性，降低骨吸收，减轻RA大鼠的炎性反应和骨破坏程度，调节骨代谢率[47]。
3.3 中药配伍
传统中医学以君臣佐使理论作为中药配伍的理论基础，在治疗RA时可发挥中药本身的协同作用，两者相辅相成，显著增加作用疗效。山茱萸味酸、涩，微温，归肝肾经，具有免疫调节、抗炎作用。白芍味苦、酸，微寒，归肝脾经，具有缓急止痛功效。两者配伍治以关节酸痛、屈伸不利之效。山茱萸配伍酒炙白芍可使RA小鼠关节滑膜组织中OPG表达升高，RANKL表达降低，OC活性变弱，明显降低RA小鼠滑膜组织炎性浸润[48]。桂枝具有发汗解表、温通经脉和通阳化气的功效。附子具有回阳救逆、助阳补火、散寒止痛和祛风散邪之效，为蠲痹之要药。两者相须为用，增强了温散之用，驱散四肢百骸及脏腑经络之风邪。桂枝与附子配伍可促进OPG分泌，诱导RANK表达并与之结合，降低OC活性，进而控制骨吸收，抑制骨侵蚀，维持骨代谢平衡[49]。青风藤与制附子是临床治疗RA的常用药对，青风藤味苦、辛，性平，治以燥湿除痹、祛风止痛之效，制附子味辛、甘，性大热，治以散寒祛邪、燥湿止痛、通经活络之效。两者相须为用，增强了祛风散寒、除湿止痛之力。现代药理研究表明，青风藤的有效成分青藤碱与制附子有效成分制附子总生物碱均具有抗RA和免疫调节作用[50-51]。两者通过调控OPG/RANK/RANKL信号通路，减少OC过度增殖，恢复骨代谢平衡，减少大鼠滑膜关节内炎性细胞浸润，保护关节内部结构的完整性，起到保护骨关节、延缓RA的作用[52]。目前关于中药配伍调控OPG/RANK/RANKL信号通路的研究较少，而中药配伍在中药治疗中占据重要地位，针对中药配伍的主要有效成分及协同作用治疗RA具有重要的研究意义和前景。
3.4 中医治疗
中医治疗RA的临床常见方式包括针刺、艾灸、针刀、蜡疗和中药汤剂等，治疗经验丰富，也有诸多研究验证了中医治疗的有效性[53-57]。针刺治疗以中医基础为理论，操作灵活多变，安全有效，通过刺激经络、腧穴达到治疗效果。针刺治疗联合六味地黄丸可降低肝肾阴虚型RA患者血清中RF、CCP抗体、M-CSF、CRP表达，促进OPG分泌，降低RANKL表达，抑制OC活性，通过OPG/RANK/RANKL信号通路的关键靶点，延缓RA患者的疾病发展进程[53]。艾灸治疗通过在穴位或痛点燃烧艾绒，借助艾草的温热之性刺激经络，调节人体免疫功能，具有温经散寒、行气活血、补虚培本、扶阳固脱、减轻RA患者关节肿痛、减轻负面情绪等作用。艾灸联合独活寄生汤治疗能降低RA患者的RF、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate, ESR）、CRP、MMP-3及RANKL表达，提高OPG分泌，促进OC凋亡，减轻骨破坏程度及炎症反应，修复受损的骨与软组织[54]。针刀治疗以针刺与刀的形式刺入患处，对周围粘连组织进行剥开松解，从而缓解局部紧张的肌肉结节。针刀松解可通过OPG/RANK/RANKL信号靶点，降低RANKL/OPG比值，保持骨代谢水平平衡，预防骨破坏，进而恢复患者关节活动功能[55]。蜡疗是一种利用药物及热敷刺激的中医外治疗法，具有通经活络、活血化瘀的作用，临床常用于痹证的治疗。蜡疗联合独活寄生汤加减可降低RA患者血清中MMP-3及RANKL表达，提高OPG分泌，减少炎症因子分泌[56]。中药蜡疗通过改善机体内环境，干预骨破坏机制，减轻RA患者的痛苦。耳穴刺激迷走神经可干预RA大鼠的关节软骨破坏程度，通过下调MMP-1、MMP-3、MMP-13表达水平，降低RANKL/OPG比值，抑制OC活性，从而减轻骨破坏及骨侵蚀程度[57]。
4 小结
RA发病机制复杂，伴有多种炎性因子参与其中，在疾病初期就已发生病变，而早期预防及准确筛查高风险患者，对于防治RA具有重要意义。临床治疗常采用糖皮质激素、免疫抑制剂等药物治疗手段，随着疾病发展，不良反应逐渐出现，对机体往往造成不可逆损伤。而中医药治疗RA，具有疗效好、成本低、不良反应小的优势，在中医传统理论的指导下，辨证论治，整体调节，逐渐成为未来临床应用趋势。
中药单体及其提取物、中药复方及制剂、中药配伍，以及中医治疗通过调控OPG/RANK/RANKL信号通路，促进抗炎性细胞IL-10、IL-4和OPG分泌，提高OB活性，抑制RF、CCP抗体等表达，降低OC活性。中药通过OPG/RANK/RANKL信号通路，抑制促炎性细胞因子IL-1β、IL-6、IL-8、IL-17和TNF-α等，减轻炎性细胞浸润，缓解关节炎症反应，延缓RA发展。OPG/RANK/RANKL信号通路在防治RA骨质破坏及抗炎等治疗中占据着重要地位，为维持骨代谢失衡相关领域研究提供了思路，随着进一步探索，中医药或可有助于实现RA疾病的早诊断和早治疗。
目前，中医药防治RA仍存在许多不足。中药单体以补益肝肾类草药居多，中药复方以补益肝肾、燥湿除痹、通络止痛为主要方向，对于活血化瘀、气血亏虚为主的中药，活血化瘀、扶助正气的中药复方及中药配伍的研究较少。国内外研究以实验研究为主，临床研究病例较少，且覆盖面较窄，研究数据不足以明确药物的治疗方向。各种信号通路错综复杂，通路之间存在相互关联，通过某个单一通路并不能明确其作用机制。在现有研究基础上，未来有待于推动现代药理学研究与临床研究相结合，从而深入探索中医药防治RA的作用。
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