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剂量反应Meta分析（dose-response Meta-analysis，DRMA）是基于多项提供剂量反应关系数据的原始研究，对其剂量反应结果进行定量合并后得出综合剂量反应直线或曲线的一类Meta分析，广泛应用于循证证据产生及临床决策等方面。目前已发表DRMA结果的可靠性和文章质量水平不一，而且国际上暂无DRMA的统一报告规范。本研究系统梳理了DRMA的本质、各步骤统计方法及常见统计分析问题，以期从统计学角度提高国内学者对DRMA的整体理解，为提高DRMA的整体质量奠定一定理论基础。
剂量反应关系指某种暴露或干预水平的动态变化与结局指标发生风险的潜在关系。其在流行病学领域应用非常广泛，既可用于观察性研究，也可用于随机对照试验，甚至是基因多态性研究。根据GRADE证据评价体系，基于多个提供了剂量反应关系数据的原始研究，合理使用函数模型及参数估计方法，对其剂量反应结果进行定量合并，得出综合的剂量反应直线或曲线的剂量反应Meta分析（dose-response Meta-analysis, DRMA）是证实因果关系的强有力证据。
DRMA模型自2014年正式引入中国后，以曾宪涛、徐畅等人为代表的中国学者发表了20余篇相关方法学及软件操作论著。相关Meta分析系列丛书不断更新关于DRMA的制作规范，极大地促进了DRMA在国内的发展。虽然DRMA的写作方法日趋成熟，但目前国际上尚无DRMA的统一报告规范，且已发表DRMA结果的可靠性和文章质量水平不一。主要原因之一是DRMA的统计方法较为复杂，部分作者在其统计学层面的理解和应用存在问题。本文系统梳理了DRMA的本质、各步骤统计方法及常见统计分析问题，以期从统计学角度提高国内学者对DRMA的整体理解，为提高DRMA的整体质量奠定一定理论基础。
1 确定DRMA研究必要性的相关统计问题
1.1 掌握DRMA的本质
DRMA指将相同临床或公共卫生问题的不同研究中某种剂量反应关系加权合并，以获得“平均”剂量效应。本质上，DRMA是一种Meta回归模型，不仅可采用线性分析，也可采用非线性分析[1-2]。线性模型即一次函数模型，线性关系主要反映整体变化趋势，即该直线的斜率；而通过对线性模型引入二次项、三次项或高次项的非线性模型，则更关注暴露剂量与结局指标发生风险的非线性关系，即逼近曲线上横坐标任意一点对应的纵坐标值。
DRMA中两个最基本的问题就是估算回归系数和合并回归系数。回归系数的估算方法有多种，如普通最小二乘法（ordinary least square，OLS）、广义最小二乘法（generalized least squares method，GLST）和最大似然估计（maximum likelihood estimation，ML）等；回归系数的合并包括将所有原始研究看成一个整体的“一阶段法”和考虑了各原始研究之间异质性的“二阶段法”。根据不同回归系数估算方法以及剂量趋势合并方法的任意组合可知，DRMA模型存在多种情况，其中基于“二阶段法”的GLST模型是DRMA中应用最多的模型[3]。首先通过GLST估算单篇研究的剂量反应斜率或曲线，然后根据经典的固定效应、随机效应或混合模型将每篇研究的斜率或曲线进行合并。
1.2 明确进行某项DRMA的可行性
为了避免重复研究，我们首先可以在系统评价与Meta分析注册平台上查询是否已经存在类似主题且“正在进行中”的研究，其中医学领域内应用较广泛的是Cochrane协作网和PROSPERO国际化注册平台[4-5]。目前只有随机对照试验的Meta注册是必须的，其他类型的Meta是非强制性注册。徐畅等学者评估了2011—2017年间发表的DRMA注册情况，发现仅有8.51%（45/529）的DRMA于研究前完成注册，且多变量回归结果显示注册过的DRMA整体报告质量更高[6]。因此，鼓励并建议大家在进行DRMA前进行注册，提高系统评价与Meta分析的透明性、可靠性，同时避免偏倚和加强国际合作。
其次，明确相关原始研究暴露因素有三个及以上剂量组对应的效应值，并提取文献中最高剂量组与最低剂量组的相对危险度（relative risk，RR）或比值比（odds ratio，OR）及其95％置信区间（confidence interval，CI）等数据。对提取的相关数据进行二分类Meta分析，得到效应量RR或OR的合并值。如果合并的效应值有统计学意义，说明暴露与疾病之间是有关联的，则进一步探讨这种关联是否存在剂量反应关系。
1.3 了解纳入的原始研究类型和基本数量
通常情况下，原始研究按目的可分为分析性研究和描述性研究。分析性研究包括随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）、临床对照试验、队列研究、病例对照研究等，描述性研究包括横断面研究和生态学研究。DRMA只能纳入同种研究或同类研究，要么只纳入RCT或只纳入队列研究等；要么纳入同类研究，如只纳入分析性研究或只纳入描述性研究。
大部分初学者会遇到纳入文献偏少而产生能否继续做DRMA的质疑。对这个问题，可从研究可行性和统计效能角度综合考虑。首先，2篇及以上的数量就足够；其次，评估合并后的统计效能。按照传统回归分析的统计效能计算原则，回归分析中要求每一个变量至少需要10个样本（部分资料也建议用20个样本，当然样本越多越好），反映在回归图里面，每个样本就是一个点。同理，将DRMA里面的“暴露层次（每篇至少3层）”当作样本，当纳入研究暴露层次总和大于10时，合并的结果被认为具有足够的统计效能。
2 实施DRMA前数据处理工作的相关统计问题
2.1 剂量值的确定
确定暴露水平分类的剂量值是DRMA的关键问题。研究通过分析2017年发表的DRMA中剂量值的确定方法发现第一组（向下开区间）、最后一组（向上开区间）和闭合区间的剂量值并没有统一的计算标准[7]，各类计算方法见表1。除此之外，将上限值除以1.5或是除以1.2都可能作为向下开区间的剂量值[8]。建议将多种方法都试一下，看看结果是否有明显改变。
部分原始研究没有暴露分组的具体数值，仅对剂量进行了定性描述，如low、moderate、high。建议参照类似研究或权威数据中同地区人群的暴露量化标准，使用此标准当作low、moderate、high分组的剂量。因此，可明确近似原则为量化剂量的核心，未来研究需进一步探究剂量值的确定方法。
2.2 参照剂量中心化
DRMA原始研究中数据要求至少具有三个及以上组别，且需统一各项原始研究参照剂量。通常以每个研究最低剂量组为参照，其它剂量组均与参照组进行对比。在汇总评价剂量反应关系时，如果所有研究的参照暴露水平剂量均为0，则原始剂量直接用于拟合模型。若参照暴露水平不同或不为0，如体重指数等，则需对参照剂量进行中心化。对于线性模型，将每个原始剂量Xj减去同研究参照剂量X0，而在Liu[9]等提出的二次随机效应模型中，一次和二次项的中心化值不同，分别为Xj - X0和X2j – X20。为便于操作，可以通过Excel、R软件等对参照组进行转换，具体方法可参考周权等学者的研究[10-11]。
2.3 效应指标的数据转换
DRMA对原始研究数据的依赖程度较高，一般需要提取研究（id）、研究类型（type）、剂量（dose）、病例（cases）、人数/人年数（per-years）、效应量、效应量的标准误（SE）等数据，但原始研究常未提供标准格式数据。一方面，可以向原文作者申请索取数据，但通常应答率较低；其次是利用已有数据进行估算和转换。具体公式可参考徐畅等发表的关于DRMA模型中缺失值的评估及效应指标的转换一文，其中指标转换大致包括以下几种情况[12]：
（1）估算SE：①原始研究中只提供了RR值及95％CI，可通过Stata中的代码实现估算SE ：gen double se=( (logub-loglb )/(2*invnorm (.975)))。②原始研究提供了90%、99%或其他置信区间，估算方法类似[12]。
（2）估算置信区间（具体计算公式见参考文献）：①根据P值，计算置信区间[13]。②根据四格表资料，计算置信区间[14]。③根据标准误，计算置信区间[15]。
（3）将OR转换为RR ：假设P1是暴露组结局事件的发生率，P0是非暴露组结局事件的发生率，则RR=P1/P0，OR=[P1/(1-P1)]/[P0/(1-P0)]。P0在小于10%时，OR跟RR基本相等；P0在大于10%时，需要利用公式互换：RR=OR/[(1-P0)+P0*OR]。
3 利用软件实操DRMA的相关统计问题
3.1 线性和非线性剂量反应关系的统计推断与模型选择
DRMA本质是回归分析，关键是选择线性、分段线性或非线性模型（包括限制性立方样条函数模型、多项式模型、灵活分段多项式模型）对其进行拟合[1,16]。通常情况下，首先进行非线性DRMA，然后根据得出的核心变量结果对其线性情况进行统计学检验。以下是判断DRMA线性和非线性关系常用的三种统计方法：一是非线性检验，又称Wald检验，实质是卡方检验，即检验函数非线性部分的回归系数均为0的可能性，若P＜0.05，则可认为该函数为非线性，反之亦然；二是似然比检验，分别构建并比较线性模型和非线性模型的似然函数，再进行统计推断，选择似然性大的模型[3]；三是拟合优度检验，又称决定系数，它是回归平方和与总离均平方和的比，在线性和非线性关系中选择比值较大的模型。研究显示，48.39%发表的DRMA未报告非线性检验的指标值[7]。未来需根据统计检验结果，确定DRMA到底是线性关系还是非线性关系，并注明模型的显著性。
各研究间异质性的大小是对单篇研究参数进行加权合并时模型选择的判断依据。常用的Meta分析异质性统计学指标有Q统计量、I2统计量、H统计量等。若Q统计量对应的P值＜0.10或I2>50%则认为纳入的研究之间存在显著异质性[17]，此时效应值的合并采用随机效应模型中的D-L法（DerSimonian-Laird method）；反之采用固定效应模型[18]。在线性模型中，固定效应模型或随机效应模型均可，因为并不会改变异质性检验的P值。目前一般分析软件默认的是固定效应模型，随机效应模型需要添加相应命令。黄育北等基于Stata的GLST模块，利用饮酒与肺癌发病风险的分析数据，详细介绍了DRMA中各种模型的选择及分析流程，张超等介绍Stata中DRMA中两种不同随机效应模型（普通模型和考虑参数间相关性的随机效应模型）的应用也为初学者提供了理论参考[19-20]。
3.2 限制性立方样条函数中节点数量和位置的选择
非线性DRMA作图通常用限制性立方样条（restricted cubic spline，RCS）作为链接函数，限定自变量数据范围首尾两端区间内是线性函数。定义曲线拟合中平滑的拐点为节点，实质上是一条各节点处光滑的分段多项式[21]。区间分段使用百分位数法，不同节点数量及其相应百分位数的选择见表2。
目前节点个数的取值没有固定标准，需根据样本量及参考比较不同节点数下模型的拟合优度进行调整。Orsini提出，通常使用3或4个节点进行DRMA绘图[3]。本研究总结已发表的DRMA发现，三个节点的使用占比最高[7]，详见表3。需要注意的是，模型或节点的选择不只是依赖统计学方法，也需结合临床实际问题，且往往其对模型或节点的选择意义更重要[22]。
3.3 统计分析软件的选择应用
目前，DRMA的实操软件主要包括Stata，R和SAS软件等。罗美玲[23]、周权[24-25]、徐畅[26]、郭鹏[27]等结合实例阐述了DRMA各步骤的方法并演示了各统计分析软件中的代码操作；曾宪涛[28]、张天嵩[29]等编著的Meta分析指导书籍也为初学者探索DRMA提供了重要指导。上述3种软件进行DRMA时各有特点和优劣。Stata软件的操作界面简约，代码运用灵活，可结合使用面板和代码，具有较强的可操作性。R是一款自由开源软件，软件包种类繁多，更新快，图形制作方面较Stata软件更精美，呈现能力更强大。SAS软件做DRMA只需要较少的代码就能得到所有的分析结果，但其局限性在于绘图不够美观，以及灵活性不够。建议合理选用一种统计分析软件或三者联合起来使用，充分发挥软件特点，以达到最佳效果。
4 已有DRMA的不足及对未来的展望
DRMA模型提出并发展至今已有30余年，尽管模型已较为完善，但其统计方法上仍存在不足之处[2]。其一，DRMA对数据完整性要求较高，通过不同估算方法得出的结果通常存在差别，建议进行稳定性检验，以观察这些估算及转换是否会对整体结果产生明显影响[12,30]。其二，当前无特定的DRMA偏倚校正方法，一方面可借鉴观察性研究Meta分析偏倚校正方法，同时还需要根据反映研究质量的内部偏倚、反映目标设置普遍性的外部偏倚和实际临床意义等继续攻克偏倚处理这一难题[31]。其三，DRMA目前无有效手段进行检测与调整亚组分析中各亚组间的交互作用。
曹世义[7]等发现已发表的DRMA论文对PRISMA和AMSTAR的总体依从率相对较低，整体在方法学和统计学方面存在不足；张维欣[32]、徐畅[33-34]等发现中文和英文期刊上发表的DRMA整体报告质量还有待提高。目前国际上暂无统一的DRMA报告规范，基于DRMA统计分析的复杂性，一方面可以参考徐畅[35]等研制的适用于中国作者的DRMA报告指南，另外也期望更多学者致力于剂量反应方法学的研究，促使DRMA在统计分析方法上早日形成国际统一的报告规范，提高DRMA的整体报告质量。
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