本文回顾性分析了一例晚期鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）伴多发肝、肺、淋巴结转移患者的诊治过程。患者接受卡瑞利珠单抗免疫治疗联合化疗后显示出良好的疗效，无进展生存期为55个月。即使治疗期间因新冠疫情中断免疫治疗5个月，患者肿瘤仍得到有效控制，无明显复发转移征象。治疗期间无3~4级治疗相关不良反应，患者生活质量良好。对于复发/转移性NPC，免疫治疗联合化疗给患者带来了显著的生存获益。

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是一种发生于鼻咽部黏膜上皮的恶性肿瘤，是头颈部常见肿瘤之一。2020年全球癌症统计数据显示，NPC新发病例数超过13万[1]。NPC发病率具有明显地域性，在我国华南地区高发，主要与EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染有关。目前以放化疗为主的综合治疗改善了患者的局部控制和生存，但远处转移仍是治疗失败的主要原因[2-3]。虽然早期NPC患者5年生存率达90%，但晚期NPC治疗效果较差。近年来，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）在晚期NPC治疗中取得重要突破，改善了患者的生存质量。武汉大学中南医院头颈与儿童肿瘤放化疗科报告了一例NPC放化疗治愈后多发肝、肺、淋巴结转移的患者，在接受全身化疗联合免疫治疗后获得了长期控制。本研究已取得患者知情同意，并经武汉大学中南医院医学伦理委员会审批通过（2021073）。

1 病例资料

患者，男，49岁，因乏力1周于2019年7月于我院就诊。既往于2003年因NPC在外院行根治性放化疗（具体方案不详），后定期复查，未见明显异常。入院后肝脏磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）提示肝内多发结节及肿块，考虑肝转移瘤并出血可能性大；肝门部及腹膜后结节，考虑肿大淋巴结。行肝穿刺活检，病理诊断为低分化癌（图1）。免疫组化示癌细胞呈：P40（+）、P63（+）、CK5/6 （+）、CK19（弱+）、CK7（-）、Glypican-3（-）、Ki-67（Li :  60%）。原位杂交：EBER（+）。结合病史和免疫组化染色结果，符合转移性非角化性鳞状细胞癌（NPC来源）。进一步完善全身检查，头颈部MRI提示右侧颈部IV及IVb区见多发淋巴结，部分肿大，较大位于右侧VIb区，短径约1.2  cm。肺部CT提示左肺上叶舌段见两枚软组织密度肿块，纵隔（2R、4R、5、6、7区）见多发肿大淋巴结，较大者大小约32 mm×26 mm。骨发射计算机断层显像 （emission computed tomography，ECT）提示全身骨显像未见明显骨转移瘤征象。血清EBV DNA：1.21×10⁴ copies·mL^-1。因此，诊断为鼻咽非角化性鳞状细胞癌rT0N2M1（肝、肺、淋巴结），Ⅳ期。

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  图1 肝穿刺活检病理诊断

  Figure 1.Liver biopsy pathological diagnosis

  注：A、B. 肝穿刺组织，HE染色，放大倍数：200×。

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患者为晚期NPC，按照NPC诊疗规范，有全身治疗指征[4]。明确诊断后，患者接受了8周期卡瑞利珠单抗联合化疗。接受1周期卡瑞利珠单抗（200 mg，d1，q21d）联合白蛋白紫杉醇（400  mg，d1，q21d）化疗后，患者因经济原因停用白蛋白紫杉醇，继续行7周期卡瑞利珠单抗联合吉西他滨（1000 mg·m^-2，d1、d8，q21d）化疗（图2）。期间患者每2周期治疗后复查，根据实体瘤反应评估标准1.1（RECIST1.1）[5]，疗效评价为部分缓解（partial response，PR）。治疗后患者乏力症状明显缓解，血清EBV DNA水平明显降低（图3）。2020年初，患者因新冠疫情中断治疗5个月。疫情结束后，患者继续接受7周期卡瑞利珠单抗维持治疗，后因经济原因终止免疫治疗。截至2024年2月，患者定期复查病情稳定，颈部、肺部、纵隔病灶接近完全消失，肝脏主要病灶完全消失，仅残留一个小病灶为持续稳定状态（图4）。患者无进展生存期（progression free survival，PFS）达55个月。治疗期间出现Ⅰ度消化道反应、Ⅰ度白细胞减少，考虑为化疗相关不良反应；出现Ⅰ度甲状腺功能减退，考虑为免疫相关不良反应，治疗总体安全性良好。

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  图2 患者治疗时间轴

  Figure 2.The treatment timeline of the patient

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  图3 患者治疗过程中血清EBV DNA定量变化

  Figure 3.Quantitative changes in serum EBV DNA during the treatment of the patient

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  图4 患者治疗期间主要转移灶变化

  Figure 4.Changes in major metastases during the treatment of the patient

  注：A1~A6. 肝脏转移灶1变化；B1~B6. 肝脏转移灶2变化；C1~C6. 肝脏转移灶3变化；D1~D6. 左肺上叶病灶1变化；E1~E6. 左肺上叶病灶2变化。

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2 讨论

本例患者为NPC晚期，且伴多发肝脏、肺、淋巴结广泛转移，甚至考虑存在瘤内出血，肿瘤负荷较大，但该患者对免疫治疗显示出很好的响应性。虽然并未选择标准的吉西他滨联合顺铂（GP）方案化疗，且期间因故中断了治疗，但患者全面复查病情稳定，仍显示出较好的疗效和较长的反应持续时间，至2024年2月底，PFS达55个月。

NPC远处转移中最常见部位包括骨、肺和肝脏。其中，肝转移、多发转移预示着生存期较短[6-7]。转移性NPC治疗仍以全身化疗为主，吉西他滨联合顺铂是主要的标准治疗方案，但疗效较差，中位生存期仅15.7个月[8]。ICIs的出现一定程度改变了转移性NPC患者的治疗结局，并于2021年在我国获批应用于治疗复发/转移性NPC[9]。

NPC肿瘤微环境中有丰富的免疫细胞浸润，包括T细胞、B细胞、NK细胞等免疫活性细胞，这可能与EBV感染及鼻咽中的淋巴结构有关[10]。EBV可通过多种机制上调NPC细胞上的程序性死亡配体-1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）表达来逃避免疫监视[11-13]。PD-L1在NPC表达中高达90%，为ICIs治疗提供了依据[14]。ICIs联合化疗与单独化疗相比可能具有协同作用。化疗一方面能有效杀伤肿瘤细胞，促进肿瘤抗原释放[15-16]；另一方面可以上调肿瘤细胞PD-L1表达，抑制调节性T细胞、髓源性抑制细胞水平，从而增强免疫治疗效果[15, 17-20]。

在复发/转移NPC中，ICIs联合化疗显示出较好的疗效。CAPTAIN-1st研究的中期结果显示，相较于安慰剂联合GP方案化疗组，卡瑞利珠单抗联合GP方案化疗组的中位PFS显著延长（9.7个月vs. 6.9个月）[21]。RATIONALE-309研究中期分析结果也提示，与单独化疗相比，替雷利珠单抗联合GP方案化疗在延长中位PFS方面有显著优势（9.2个月vs. 7.4个月）[22]。JUPITER-02的最新研究结果显示，特瑞普利单抗联合GP治疗组的PFS显著延长。与安慰剂组相比，特瑞普利单抗组总生存期（overall survival，OS）及客观缓解率（objective response rate，ORR）也显著改善[23]。虽然上述临床研究结果支持PD-1抑制剂联合GP方案化疗成为复发或转移性NPC一线治疗的新标准，但仍有部分患者可能对免疫治疗无效。同时需要注意的是，上述研究仍要长期随访来评估PFS的获益是否能转化成OS的获益。

尽管本例患者仅接受了免疫治疗联合白蛋白紫杉醇/吉西他滨单药化疗，且治疗期间有较长时间的中断，但该患者仍显示出了良好的响应性，这可能与患者治疗前血浆EBV DNA水平较高有关。有研究表明，在接受帕博利珠单抗/纳武利尤单抗治疗时，EBER阳性（表明肿瘤细胞中有活动性EBV感染）的复发/转移性NPC（R/M NPC）患者相较EBER阴性的R/M NPC患者有更长的PFS和OS[24]。治疗结束后，影像学复查患者肺部、多发淋巴结转移灶完全消退，但肝脏病灶尚未完全消退，可能与肝脏肿瘤的异质性有关。若证实仍有肿瘤活性，可以考虑联合局部放射治疗或局部射频消融等，进一步延长患者生存期。目前，双重免疫疗法，如PD-1/CTLA4双重阻断在晚期NPC中也显示出显著效果[25]。若患者在定期随访期间病情进展，双重免疫治疗也为其二线治疗提供了新选择。本病例报告仍存在局限性：首先，由于经济原因限制，该患者未接受系统、完整、规范的治疗；其次，未检测患者的PD-L1表达水平；最后，肝脏残余病灶未能经病理证实是否仍有肿瘤活性。

综上所述，PD-1抑制剂联合化疗在晚期NPC伴肝、肺、淋巴结转移患者中取得了良好的治疗效果，给患者带来了显著的生存获益，且安全性良好。

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