目的 系统评价胰十二指肠切除术后胰瘘风险预测模型,为临床选择风险评估工具提供借鉴。
方法 计算机检索PubMed、Embase、the Cochrane Library、Web of Science、中国知网、万方、维普、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)发表的相关文献,检索时间为2016年1月1日至2024年4月17日。采用PROBAST偏倚风险评估工具对纳入研究进行评估,采用Stata 16.0软件对风险预测模型中包含的常见预测因子进行Meta分析。
结果 共纳入27项研究。所有研究均报告了模型区分度,14项研究报告了校准。纳入研究的构建模型受试者工作特征曲线下面积(area under the curve,AUC)为0.620~0.970,内部验证AUC为0.620~ 0.915,外部验证模型AUC为0.744~0.849。纳入模型最常见预测因子为胰腺质地、体重指数 (body mass index,BMI)、胰管直径、术后第1天腹腔引流液淀粉酶水平、术前白蛋白水平及术中出血量。所有研究的偏倚风险均为高风险,纳入研究的适用性良好。
结论 胰十二指肠术后胰瘘风险预测模型的建模质量较差,模型的临床应用有待验证,未来研究可考虑对现有模型进行外部验证和重新校准,或参照方法学指南构建新的预测模型并进行验证。
胰十二指肠切除术(pancreaticoduodenectomy,PD)是治疗胆总管下段、胰头及壶腹周围良恶性肿瘤的经典术式,手术切除范围广,涉及脏器多,且手术操作难度大、时间长,易出现消化道瘘、出血及感染等严重并发症[1-3]。其中最严重和最常见的并发症为胰瘘,可导致腹腔严重感染、胃排空延迟、术后大出血而致死亡等,严重威胁患者的生命安全[4-5]。尽管手术技术和围手术期管理质量不断提升,使得与术后胰瘘相关的直接死亡率下降,但其发病率仍高达13%~41%[1]。因此,早期识别和预测患者PD术后发生胰瘘的风险具有重要意义,有助于临床医护人员制定更加个体化的治疗及护理方案,以防止胰瘘发生。目前,国内外研究者开发了多种PD术后胰瘘风险预测模型,但对于模型的构建过程、性能以及数据样本偏倚等缺乏全面的对比分析,模型的预测性能仍需进一步验证。因此,充分评估国内外学者开发的PD术后胰瘘预测模型的质量、性能及适用性等尤其重要。本研究对PD术后胰瘘风险预测模型的研究进行系统评价,以期为临床选择适合的评估工具提供借鉴,从而早期筛查和识别PD术后胰瘘的高危人群。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
①研究对象:年龄≥18岁,行PD术或腹腔镜胰十二指肠切除术(laparoscopic pancreaticoduodenectomy,LPD)的患者;②研究类型:横断面研究、队列研究和病例对照研究;③研究内容:构建和(或)验证PD术后胰瘘预测模型;④胰瘘诊断标准:2005版国际胰瘘研究小组(International Study Group on Pancreatic Fistula,ISGPF)的胰瘘诊断标准[6]为术后3 d时引流液淀粉酶含量大于正常值3倍,并按照严重程度分为A、B、C三级;2016版ISGPS的胰瘘诊断标准[7]与临床预后相关,将2005版中的“A级胰瘘”改为“生化瘘”,为胰瘘前状态,其发生不改变临床治疗策略,也不影响患者预后转归 [8]。本研究按照ISGPS于2016年修订的胰瘘定义和分级作为预测结果的诊断方式。
1.1.2 排除标准
①会议论文、摘要、综述等;②非中、英文文献;③仅分析危险因素而未构建预测模型的文献;④ 重复发表文献。
1.2 检索策略
检索PubMed、Embase、the Cochrane Library、Web of Science、中国知网、万方、维普、中国生物医学文献服务系统(SinoMed),检索时限为2016年1月1日至2024年4月17日。采用主题词与自由词相结合的检索方式,中文检索词为胰十二指肠术后、胰瘘、预测、预警、预测因子、风险评估、风险预测、模型、工具、列线图、诺模图;英文检索词为“pancreaticoduodenectomy”“whipple procedure”“pancreaticoduodenectomies ”“duodenopancececetomy”“pancreatoduodenectomy”“pancreatic fistula”“leakage”“prediction model”“prognostic model”“nomogram”等。以PubMed为例,具体检索策略见框1。
1.3 文献筛选与资料提取
由2名研究者独立采用Endnote X9软件进行文献整理,并根据纳排标准筛选符合研究主题的文献。资料提取按照Moons等[9]关于预测模型系统评价的数据收集条目(CHARMS),制订数据收集表,包括第一作者、地区、研究类型、地点、预测结果诊断方式、样本量、构建模型的方法、受试者工作特征曲线下面积(area under the curve,AUC)及校正方法、模型使用的验证方法、预测模型包含的影响因素、模型呈现方式等。
1.4 纳入研究的偏倚风险和适用性评价
由2名研究者采用偏倚风险评价工具PROBAST(prediction model risk of bias assessment tool)[10],对纳入研究的偏倚风险和适用性进行评价,从4个方面衡量模型的偏倚风险,即研究对象、预测因子、结果以及数据分析。从研究对象、预测因子、结果3个方面进行适用性评价,评价步骤与偏倚风险分析步骤相似。不同方面的评估标准为“低”“高”和“不清楚”3个分级,根据上述特征选择最佳模型。由2名研究者交叉核对结果,当意见不一致时,则由3名研究者协助判断。
1.5 统计分析
采用Stata 16.0软件对纳入文献构建模型的预测因子进行Meta分析,应用I2和χ2检验进行异质性检验。若I2<50%且P>0.1,认为研究间不存在显著异质性,则选用固定效应模型;若I2≥50%或P≥0.1,认为研究间异质性大,将进行敏感性分析,以探究异质性来源。合并效应指标采用比值比(odds ratio,OR)及95%置信区间(confidence interval,CI)表示。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 文献筛选结果
经数据库检索共获得相关文献1 141篇,经逐层筛选,最终纳入27篇[2, 4, 11-35]文献。文献筛选流程见图1。
2.2 纳入研究的基本特征
本研究纳入17篇[2, 11-14, 16-18, 20, 23-29, 33]中文文献、10篇[4, 15, 19, 21-22, 30-32, 34-35]英文文献,样本量为84~4 956例,胰瘘发生率为6.4%~41.7%。纳入研究基本特征见表1。
2.3 预测模型的构建情况
纳入27项研究的潜在预测变量为12~69个,总样本量为84~4 956例,结局事件数为13~ 601 例。模型构建具体情况见表2。
2.4 模型性能及预测因子
本研究纳入的模型AUC值为0.62~0.97,内部验证AUC值为0.62~0.915,外部验证模型AUC值为0.744~0.849,其中22项研究[2, 11-20, 22-26, 28, 30-33, 35]AUC值均大于0.7,显示出较好的区分度,见表3。
2.5 偏倚风险与适用性评价
偏倚风险和适用性评价则按照PRPBAST评价标准进行评判。本研究所纳入的27项研究建立的模型均为高偏倚风险。具体结果见表4。
2.6 Meta分析结果
对文献数量大于3篇的预测因子进行Meta分析,结果显示,胰管直径、体重指数(body mass index,BMI)、腹腔引流液淀粉酶水平(drainage fluid amylase,DFA1)、术中出血量是PD术后胰瘘的独立危险因素,而胰腺质地与白蛋白水平合并效应量后结果无统计学意义,见表5。
2.7 敏感性分析
敏感性分析结果见表6。敏感性分析通过模型转换来进行,结果显示,不同模型下的合并结果未发生明显变化,表明研究结果较稳定。
3 讨论
本研究纳入文献中重复报告次数最多的预测因子为胰腺质地、BMI、胰管直径、术前白蛋白水平、术后第1 d DFA1及术中出血量。本研究Meta分析结果显示,胰腺质地与白蛋白水平合并效应量结果无统计学意义,但已有研究指出,术后胰瘘与胰腺质地及术中出血量有关[15, 24],未来仍需更多研究进一步验证。行胰腺切除后,软质胰腺因胰泡数量多、实质内导管系统发达,分泌胰液较多,将消化胰腺周围组织,且软质胰腺在术中易发生撕裂、挫伤等,从而导致胰瘘发生[36-37]。高BMI患者胰腺周围脂肪较丰富,会增加手术操作难度,易造成胰腺实质中的分支细胰管损伤,此外,研究指出,高BMI患者因胰腺的纤维化程度较低,导致胰腺质地较软,从而增加胰瘘风险[38-39]。研究表明,术中主胰管直径过小在一定程度上增加了术者在术中进行胰肠吻合的难度,且增加了后期胰液引流不畅的风险[40-41]。术后DFA1测定是早期诊断胰瘘的主要方法,单纯胰瘘常不含胆汁,故胰液中胰酶不会被激活,若术后早期淀粉酶浓度较高,应警惕胰瘘发生[42]。研究指出,血清白蛋白与营养状况及炎症的严重程度密切相关,营养状况差会导致切口延迟愈合,增加吻合口瘘的风险[43-44]。术中失血量过多会引起体内血液稀释、凝血功能及血流动力学改变,将影响吻合口的愈合[45]。医护工作者应重视共性因素,早期识别胰瘘的高危人群。此外,性别、年龄等个体因素也会引起PD术后胰瘘的发生,有研究提出,男性术后胰瘘发生率高的原因可能与体内脂肪分布趋势有关,对手术操作及重建产生影响,无法有效保障吻合质量,易发生胰瘘[46];研究表明,高龄患者胰腺脂肪丰富,将增加空肠吻合难度,且高龄患者营养状况较差,术后恢复时间长[47]。但上述结论并未得到广泛证实,仍需要更多研究探索验证。另有研究指出,将胰腺质地软硬代替为胰腺CT值,主要是因为胰腺质地目前主要由术者触摸判断,尚无统一标准,主观因素较强,无法量化[33],且研究指出,胰腺质地与胰腺CT值相关,可以认为胰腺CT值越高,胰腺组织密度越高、胰腺纤维化程度越重、胰瘘风险越低[48-49]。
本研究纳入的预测模型因在开发和验证过程中存在部分方法学缺陷,总体偏倚风险较高,主要集中于分析领域。主要原因包括结局事件数不足、基于单因素分析筛选预测因子、未报告缺失数据信息或缺失数据处理不当、未报告模型拟合情况或模型性能评估不全等。对后期相关模型开发和验证研究有以下启示:首先,研究者应避免选择与结局定义相关的候选预测因子,以免造成合并偏倚风险。纳入研究中,曹昕彤等[14]和Huang等[19]的研究候选预测因子与2016版胰瘘诊断标准中术后引流液淀粉酶这一指标,既构成用于诊断术后胰瘘的信息,又作为模型中的一个预测因子,易导致因果间的关联性被高估,模型性能的评估结果存在偏差。其次,研究者应保证建模和验模所需的充足样本量,并进行内部验证来评估和调整模型的拟合程度,以减少模型的预测误差。模型开发过程中每个自变量的事件数<20可能导致模型过度拟合。第三,PROBAST推荐采用多重插补法处理缺失数据,其在降低模型的预测误差方面优于其他处理方法。纳入研究中,仅Shen等[21]的研究使用该方法。最后,研究者应遵循个体预后或诊断多变量预测模型透明报告(transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis,TRIPOD)[50],规范报告所开发或验证模型的研究信息,提高临床应用的可操作性。
目前PD术后胰瘘的预测模型中,多中心数据和外部验证的风险预测模型相对较少,无法证明外推性,限制了模型的预测能力和适用范围,导致临床应用受限。建议未来开展多中心的外部验证研究,使模型的可复制性更强。同时,还需对模型在临床实践的效果和可行性进一步评估,及时发现潜在问题并进行修改,以提高预测模型的质量,从而更好地指导临床实践。此外,随着机器学习技术的发展及其在医学领域的应用,决策树、支持向量机、随机森林等算法也被用于预测模型的构建,其预测性能优于传统Logistic回归[51]。但本研究纳入模型的建模方法以Logistic回归为主,机器学习算法在PD术后发生胰瘘的风险预测中的应用仍不足。建议未来进一步基于机器学习和深度学习技术,并结合我国国情构建出适合我国PD术后胰瘘患者的本土化、实用性强的预测模型。今后医护人员将预测模型应用于临床工作时,应注意结合高危人群个体特点,及时优化并持续校准预测模型,及时筛查术前、术中及术后的危险因素,识别高危人群,并提供相应的护理干预,保障患者结局的同时减轻患者身心负担,降低医疗成本。
综上,PD术后胰瘘风险预测模型总体质量有待进一步提升,未来仍要进一步完善相关研究,促进研究向临床转化,为患者制定精准化方案,减少PD术后胰瘘的发生。本研究存在一定局限性:一是纳入的大部分研究未进行外部验证,无法证明结果的外推性;二是纳入研究的部分预测因子较少,未进行Meta分析,可能对结局预测存在影响;三是纳入研究多为中国等亚洲国家,可能限制研究结果的外推性和普适性,故不同地区在应用模型时应进行适当调整。
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