目的  探讨水液缺乏型干眼患者合并糖尿病的相关危险因素。

方法  选取2022年8月至2024年8月期间在武汉大学中南医院就诊的水液缺乏型干眼患者为研究对象，根据是否患有糖尿病分为糖尿病合并干眼组和干眼组。收集两组患者的年龄、性别、体重指数（body mass index，BMI）、外周血中性粒细胞计数、淋巴细胞计数和血小板计数，计算中性粒细胞与淋巴细胞比率（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、血小板与淋巴细胞比率（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）以及系统性免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index，SII），进行两组间单因素分析及多因素Logistic回归分析，并构建列线图预测水液缺乏型干眼患者合并糖尿病的风险。

结果  共纳入150例水液缺乏型干眼患者，其中糖尿病合并干眼组74例、干眼组76例。单因素分析结果显示，两组间BMI、中性粒细胞数目、淋巴细胞数目、血小板数目、NLR、PLR和SII的差异均有统计学意义（P＜0.05）。多因素Logistic回归分析结果显示，BMI（OR=1.176，95%CI：1.026~1.349）、NLR（OR=6.575，95%CI：2.772~15.598）和PLR（OR=1.030，95%CI：1.012~1.047）为水液缺乏型干眼患者合并糖尿病风险的独立危险因素，成功构建干眼患者合并糖尿病风险的列线图模型，并绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线验证模型准确性（AUC=0.872，特异度= 93.40%，灵敏度=64.90%）。

结论  BMI、NLR和PLR为水液缺乏型干眼患者合并糖尿病风险的预测因子，基于三者开发的列线图对水液缺乏型干眼患者合并糖尿病风险具有较好的预测价值，NLR、PLR及SII或可作为反映糖尿病合并干眼患者免疫炎症状态的新型生物标志物。

干眼症是最常见的泪膜和眼表疾病，其特征为泪膜不稳定、高渗和眼表炎症[1]。干眼症的致病因素复杂多样，根据泪膜结构和功能可以分为五大类型，其中水液缺乏型干眼是较常见的类型[2]。糖尿病与干眼症的发生密切相关，在中国汉族人群中，糖尿病患者干眼症的患病率明显高于健康个体[3-4]。其具体的发病机制目前尚不明确。有研究认为，糖尿病导致干眼的机制包括泪液中高水平的葡萄糖诱导上皮细胞凋亡、晚期糖基化终末产物的积累损害眼表、角膜敏感性降低和反射诱导泪液分泌降低、糖尿病诱导免疫炎症反应以及眼表微生物群失调，其中眼表炎症是核心，炎症和免疫在糖尿病合并干眼的发病机制中发挥重要作用[5-8]。

有研究发现，干眼患者泪液中白细胞介素-6、白细胞介素-8和γ-干扰素等促炎症介质水平升高 [9]。然而，由于泪液样本量相对较少且检测成本较高，限制了其临床应用。其他与干眼相关的潜在循环生物标志物受到关注，如中性粒细胞（neutrophil，NEUT）、淋巴细胞（lymphocyte，LYM）和血小板（platelet，PLT）等[10]。中性粒细胞与淋巴细胞比率（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、血小板与淋巴细胞比率（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）在许多研究中被作为糖尿病、心血管疾病和多种癌症的炎症指标[11]，表明其对慢性炎症或免疫功能障碍诱发的疾病有较好的预后价值。也有研究认为，其可以作为炎症预测因子来评估干眼的严重程度[11-12]。此外，有研究证实一种新的循环炎症生物标志物——系统性免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index，SII），可以作为癌症、糖尿病等疾病的预后指标[13]。有研究发现，SII在干眼患者中显著升高[14]。本研究旨在探究NLR、PLR、SII三种免疫炎症指标与水液缺乏型干眼患者合并糖尿病的临床关联性，以早期识别相关危险因素，指导临床疾病管理。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究为回顾性研究，选取2022年8月至2024年8月期间在武汉大学中南医院就诊的水液缺乏型干眼患者作为研究对象，根据纳入和排除标准，将符合要求的患者分为糖尿病合并干眼组和干眼组。本研究已获取所有纳入患者的知情同意，并获得武汉大学中南医院医学伦理委员会批准（2024305K）。

1.1.1 纳入标准

干眼的诊断参照《中国干眼临床诊疗专家共识（2024年）》的诊断标准[15]：荧光素染色泪膜破裂时间（fluorescein breakup time，FBUT）≤5 s或在无表面麻醉下泪液分泌试验Ⅰ（Schirmer Ⅰ）≤5 mm/5 min，同时眼部有干燥感、异物感、烧灼感、疲劳感、不适感、视力波动等主观症状之一，可诊断为干眼。采用干眼分析仪检测泪河高度、睑缘及睑板腺开口形态、睑板腺排出能力及分泌物性状以及睑板腺形态检查。同时符合以下四项标准者可诊断为水液缺乏型干眼：①泪河高度≤0.2 mm；②无睑缘充血，无毛细血管扩张、过度角化、形态不规整、新生血管，睑板腺口无脂帽、隆起、脂栓等；③睑板腺分泌物排出评分＜ 3分，睑板腺分泌物性状评分为0分；④睑板腺形态无异常。

糖尿病的诊断依据2024年美国糖尿病学会标准[16]：①空腹血糖≥7.0 mmol/L；②餐后2小时血糖≥11.1 mmol/L；③随机血糖（无论空腹与否）≥11.1 mmol/L；④糖化血红蛋白≥6.5%，以上标准符合任意一项，同时合并糖尿病典型症状（包括多饮、多尿、多食、体重下降等），即可诊断为糖尿病。

1.1.2 排除标准

①三个月内曾接受全身性或眼部免疫抑制剂或激素药物治疗的患者；②三个月内曾接受相关眼科手术（角膜手术、结膜手术、眼睑手术、泪道手术等）的患者；③患有泪道阻塞、结膜松弛、睑内翻和倒睫、眼睑闭合不全、青光眼、圆锥角膜、糖尿病性视网膜病变、视网膜静脉阻塞以及其他免疫或炎症性相关眼病的患者；④既往有急慢性感染、自体免疫疾病、甲状腺功能障碍性疾病、血液系统疾病与恶性肿瘤的患者；⑤长期佩戴角膜接触镜的患者。

1.2 资料收集

通过医院电子病历系统收集患者的基本信息，包括姓名、年龄、性别、身高、体重、既往病史、手术史、用药史及血常规检查中三种炎症因子（LYM、NEUT和PLT）计数。计算患者的体重指数（body mass index，BMI）（体重/身高²）、NLR（中性粒细胞计数/淋巴细胞计数）、PLR（血小板计数/淋巴细胞计数）以及SII [血小板计数×（中性粒细胞计数/淋巴细胞计数）]。

1.3 统计分析

采用SPSS 27.0、GraphPad Prism 9.0和R 4.2.3软件进行统计分析与绘图。符合正态分布的计量资料以均值和标准差（）表示，使用t检验进行组间比较；不符合正态分布的计量资料用中位数和四分位数[M（P₂₅，P₇₅）]表示，组间差异用Wilcoxon秩和检验分析。定性资料以频率和百分比（n，%）表示，采用χ²检验比较组间差异，P＜0.05为差异具有统计学意义。将单因素分析中具有统计学意义的变量纳入多因素Logistic回归模型，以识别潜在的危险因子。根据多因素Logistic回归结果，使用R 4.2.3软件的rms包开发干眼合并糖尿病风险预测模型的列线图。绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，计算曲线下面积（area under the curve，AUC）及其95%置信区间（confidence interval，CI）、特异度、敏感度、最佳诊断截点（取最大化约登指数的点）等指标，以评估和检验列线图预测模型中单一指标与模型整体的预测能力。

2 结果

2.1 一般资料

共纳入150例水液缺乏型干眼患者，其中糖尿病合并干眼组74例、干眼组76例。两组患者在年龄和性别组成上差异无统计学意义（P ＞0.05）；而在BMI、NEUT计数、LYM计数、PLT计数、NLR、PLR、SII上均有显著差异（P ＜0.05），其中糖尿病合并干眼组的BMI、NEUT计数、PLT计数、NLR、PLR以及SII均高于干眼组，而LYM计数低于干眼组，见表1。

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  表格1 糖尿病合并干眼组与干眼组的临床资料比较

  Table 1.Comparison of clinical data between the diabetes mellitus combined with dry eye group and the dry eye group

  注：BMI，body mass index，体重指数；NEUT，neutrophil，中性粒细胞；LYM，lymphocyte，淋巴细胞；PLT，platelet，血小板；NLR，neutrophil-to-lymphocyte ratio，中性粒细胞与淋巴细胞比率；PLR，platelet-to-lymphocyte ratio，血小板与淋巴细胞比率；SII，systemic immune-inflammation index，系统性免疫炎症指数。

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2.2 水液缺乏型干眼患者合并糖尿病风险的多因素Logistic回归分析

将单因素分析中具有统计学意义的变量（P ＜0.05）作为自变量，是否合并糖尿病作为因变量，进行多因素Logistic回归分析，结果表明，BMI、NLR、PLR是水液缺乏型干眼患者合并糖尿病的危险因素（P＜0.05），见表2。

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  表格2 水液缺乏型干眼患者合并糖尿病风险的Logistic回归分析

  Table 2.Logistic regression analysis of the risk of diabetes in patients with aqueous deficiency dry eye

  注：BMI，body mass index，体重指数；NLR，neutrophil-to-lymphocyte ratio，中性粒细胞与淋巴细胞比率；PLR，platelet-to-lymphocyte ratio，血小板与淋巴细胞比率；S.E.，standard error，标准误差；OR，odds ratio，比值比；CI，confidence interval，置信区间。

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2.3 水液缺乏型干眼患者合并糖尿病风险的列线图模型构建

根据多因素Logistic回归分析结果，将BMI、NLR、PLR纳入模型，构建列线图来预测水液缺乏型干眼患者合并糖尿病危险因子的风险，预测概率范围为0.01~0.99（图1）。结果显示，患者的BMI每增加8 kg/m²，列线图模型评分增加4.67分；NLR每增加1个单位，模型评分增加6.67分；PLR每增加50个单位，模型评分增加5.17分。

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  图1 水液缺乏型干眼患者合并糖尿病危险因子风险的列线图

  Figure 1.Nomogram of the risk of diabetes mellitus in patients with aqueous deficiency dry eye

  注：BMI，body mass index，体重指数；NLR，neutrophil-to-lymphocyte ratio，中性粒细胞与淋巴细胞比率；PLR，platelet-to-lymphocyte ratio，血小板与淋巴细胞比率。

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2.4 水液缺乏型干眼患者合并糖尿病风险的列线图模型验证

为验证列线图模型预测水液缺乏型干眼患者合并糖尿病风险的准确性，绘制BMI、NLR、PLR及三者联合指标即列线图模型的ROC曲线（图2），并计算AUC、最佳诊断截点、敏感度、特异度等指标，结果见表3。虽然Delong检验表明单一指标与联合指标的ROC曲线预测效果并无统计学上的显著差异，但与BMI、NLR及PLR单一指标相比，三者联合指标构建的列线图模型具有更高的AUC且特异度高达93.40%，表明该模型能较好地预测水液缺乏型干眼患者合并糖尿病的风险。

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  图2 单一指标及联合指标对水液缺乏型干眼患者合并糖尿病风险的受试者工作特征曲线

  Figure 2.Receiver operating characteristic curves of single and combined indicators for the risk of diabetes mellitus in patients with aqueous deficiency dry eye

  注：BMI，body mass index，体重指数；NLR，neutrophil-to-lymphocyte ratio，中性粒细胞与淋巴细胞比率；PLR，platelet-to-lymphocyte ratio，血小板与淋巴细胞比率。

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  表格3 单一指标及联合指标对水液缺乏型干眼患者合并糖尿病危险因子风险的预测价值

  Table 3.The predictive value of single and combined indicators for the risk of diabetes mellitus in patients with aqueous deficiency dry eye

  注：BMI，body mass index，体重指数；NLR，neutrophil-to-lymphocyte ratio，中性粒细胞与淋巴细胞比率；PLR，platelet-to-lymphocyte ratio，血小板与淋巴细胞比率；AUC，area under the curve，曲线下面积；S.E.，standard error，标准误差；CI，confidence internal，置信区间。

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3 讨论

干眼症和糖尿病均为临床上的常见病、多发病，且两者具有相关性。本研究多因素logistic回归分析结果显示，BMI、NLR和PLR为水液缺乏型干眼患者合并糖尿病风险的独立预测因子。

研究表明，肥胖与糖尿病的发生密切相关，内脏和中央腹部脂肪增高与糖尿病强相关[17]。然而，一项关于干眼危险因子的Meta分析表明，肥胖并非干眼症的危险因子[18]。本研究显示BMI是水液缺乏型干眼患者合并糖尿病风险的独立危险因素，说明BMI对干眼患者合并糖尿病风险的预测价值，但后续需要更大样本的研究证实。

有研究发现，NEUT在糖尿病等慢性炎症疾病患者中增加[19]，与本研究结果一致。NEUT活性增加可能与糖尿病合并干眼的发展有关。既往研究对于炎症性疾病中LYM计数变化存在争议[20-21]，研究认为全血中LYM减少的机制可能是由于局部趋化因子的产生使LYM迁移至炎症部位，减少了循环LYM的数量，或者由于LYM凋亡增加引起LYM数目减少[21]。本研究糖尿病合并干眼组的LYM计数少于干眼组且具有统计学意义，可能与以上反应机制有关。本研究显示糖尿病合并干眼组的NLR水平高于干眼组，提示糖尿病合并干眼患者在免疫炎症严重程度上高于干眼患者，与既往研究一致[22-24]，推测糖尿病合并干眼患者NLR值升高可能是分泌促炎性细胞因子的NEUT数量增加，以及非特异性细胞反应的强烈活化造成LYM减少共同导致的结果[19, 21]。

除参与凝血外，PLT还能释放多种调节免疫和炎症反应的炎症介质。有研究发现，2型糖尿病患者存在血管内皮功能障碍和血小板过度活跃，高血糖和胰岛素抗性可能影响血管内皮功能和PLT计数[20]。PLR常被用于预测全身性炎症反应、自体免疫疾病、心血管疾病和某些恶性肿瘤。有研究发现，干眼患者的NLR和PLR数值均显著高于健康对照组[12]。本研究结果显示，糖尿病合并干眼组的PLR水平高于干眼组，表明糖尿病合并干眼患者在免疫炎症严重程度上高于干眼患者。因此，在糖尿病合并干眼患者中，NLR、PLR不仅是一种易于取得且有前景的生物标志物，而且在评估糖尿病合并干眼炎症状态以及干眼合并糖尿病风险方面也有其临床预测价值。

基于BMI、NLR和PLR开发的列线图对水液缺乏型干眼患者合并糖尿病风险具有较好的预测价值，通过计算患者BMI、NLR、PLR并对照相应的分数，可以直观分析每个危险因素的不同水平对于结局的影响程度，预测水液缺乏型干眼患者合并糖尿病的概率，便于临床上更精准地对患者进行健康管理。

由于SII与NLR、PLR的较强关联，多因素Logistic回归分析中剔除了SII这一风险因素，但SII整合了NEUT、LYM和PLT三种炎症细胞，其水平高低可能可以更好地反映全身炎症状态。SII的概念最初由Hu等在一项肝细胞癌患者的研究中使用，作为肿瘤预后评估依据[25]。多项关于糖尿病及其并发症的研究表明，SII可以作为反映糖尿病患者疾病严重程度与风险预测的指标[26-27]。一项关于糖尿病患者合并甲状腺结节的研究认为，SII在2型糖尿病患者中升高代表持续的炎症级联反应，其有害后果类似于其他促炎因子，这种慢性炎症状态危及胰岛素信号传导的复杂机制可以促进胰岛素抵抗，从而导致糖尿病并发症的发生[25]。有研究发现，糖尿病视网膜病变患者血清中的SII显著高于正常对照组，并与病变的严重程度有关[26]。研究表明，SII值升高与2型糖尿病合并干眼患者糖化血红蛋白升高有关，SII和糖化血红蛋白具有作为糖尿病相关眼部问题早期诊断指标的潜力[22]。本研究显示，糖尿病合并干眼组的SII水平高于干眼组，与上述研究结果一致。SII或可作为反映糖尿病合并干眼炎症状态的一种标志物，使对糖尿病合并干眼患者免疫炎症状态的检查和监测从单纯的科学研究走向临床应用。

本研究存在一定局限性：未针对干眼严重程度分级进行进一步探讨，主要原因是目前尚无干眼分级模型的金标准，若仅按照泪膜破裂时间（tear film breakup time，TBUT）长短作为干眼严重程度的分级，可能无法准确定义其严重程度；仅对水液缺乏型干眼与糖尿病的关联性进行探讨，不同类型的干眼发病机制存在较大差异，其他类型的干眼与糖尿病之间的关联有待进一步研究；研究样本量较小，可能限制研究结果的普遍性和可靠性。后续应该扩大样本量，进行多中心前瞻性研究，以进一步验证研究结论。目前，糖尿病合并干眼的免疫炎症机制尚不明确，针对糖尿病合并干眼的干预措施与药物治疗仍有限，未来需要开展更多临床试验与生物医学研究，进一步确定免疫炎症反应在糖尿病合并干眼中扮演的角色，为后续治疗中将具有特定靶标的药物及基因或干细胞疗法用于糖尿病合并干眼患者的治疗奠定基础。

综上所述，本研究基于多因素Logistic回归分析及列线图模型预测水液缺乏型干眼患者合并糖尿病的风险，结果表明BMI、NLR和PLR是水液缺乏型干眼患者合并糖尿病风险的独立预测因子，在临床上早期识别这些危险因素并采用适当的疾病管理方法，可能会降低干眼患者合并糖尿病的风险。NLR、PLR以及SII或可作为反映糖尿病合并干眼患者免疫炎症状态的新型生物标志物。

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