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乳腺叶状肿瘤（phyllodes tumor of the breast，PTB）作为一种临床少见的纤维上皮性肿瘤，发病率通常小于1%，常见于中年女性。根据组织学特征，PTB可分为良性、恶性和交界性，其中交界性占7%~40%。PTB肿瘤大小一般为4.0 cm~7.0 cm，大于10.0 cm则被定义为巨大叶状肿瘤。本文报告了一例超过20 cm的乳腺巨大交界性叶状肿瘤伴皮肤溃疡及瘤体内囊肿，并结合文献对其诊疗进行探讨。
乳腺叶状肿瘤（phyllodes tumor of the breast，PTB）是一种临床罕见的纤维上皮性肿瘤，其发生率仅占所有乳腺肿瘤的0.3%~1%[1-2]。由于PTB是伴有肉质囊肿并呈分叶状的肉质肿瘤，Johannes Muller于1838年首次将PTB归类为囊性肉瘤[3]。在组织学上，PTB被归类为纤维上皮性肿瘤，在显微镜下，其基质成分可能与纤维腺瘤相似，或具有非典型特征，类似于软组织肉瘤[4]。1982年，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）批准通过了“叶状肿瘤”一词，并根据基质细胞的数量和有丝分裂活性、基质细胞核异型性、基质过度生长和边界类型（浸润或可推动）等组织学特征将PTB分为良性、恶性和交界性，其中良性较多见，占35%~64%，交界性占7%~40%，恶性占30%[5-9]。许多通路或标记物经证实与PTB的发病机制有关，包括激素受体、Wnt通路成员、细胞周期蛋白、参与血管生成的因子、酪氨酸激酶受体和基质金属蛋白酶等[10]。PTB多见于35~55岁中年女性，45~49岁为发病高峰[11-12]。PTB肿瘤大小可为0.5 cm~30 cm，平均5 cm~7.2 cm[13-14]。瘤体超过10 cm的PTB被定义为巨大PTB，约占20%[15]。本文报告了一例乳腺巨大交界性叶状肿瘤的诊疗过程，研究已获患者知情同意。
1 病例资料
患者，女，59岁，因“左乳肿块进行性增大8月”至武汉大学中南医院甲状腺乳腺外科就诊。患者8月前自行发现左侧乳房外上象限单发肿块，约一拳大，无疼痛，乳房表面皮肤无明显变化，乳头无溢液、无凹陷。随后患者行针灸、中药外敷治疗，肿块大小未见明显改变。后肿块进行性显著增大，并伴乳头周围皮肤破溃，可见黄色浑浊液体流出，乳房外形严重改变（图1）。患者既往无相关乳腺疾病病史及家庭史，否认高血压、糖尿病等慢性病史，否认地方病地区居住史，否认食物药物过敏史。
专科查体：左侧乳房明显肿胀，与右侧相比显著增大。乳房表面皮肤无红肿，未观察到明显橘皮样改变，乳头未见凹陷或溢液。右侧乳房未发现异常。左乳外上象限可见约5 cm×3 cm破溃皮肤，部分结痂，且有少量黄色浑浊液体流出，皮下可扪及一约18 cm×22 cm大小的实性肿块，质地较硬，边界不太清晰，且有轻度压痛感，但仍可以推动，活动范围相对较小。左侧腋窝未触及明显肿大淋巴结，右乳及右侧腋窝淋巴结未见明显异常。入院后行乳腺磁共振a增强检查可见：T2抑脂序列左乳较大稍高信号肿块影，大小约188 mm×172 mm×224 mm，分界尚清，边缘可见分叶，内见片状段T1、T2fs高信号影，左侧胸壁及腋窝明显受压（图2）；双侧腋窝未见明显肿大淋巴结。患者入院后完善相关术前检查，根据影像学检查术前初步诊断为PTB，存在手术适应症，明确腋窝淋巴结及其他脏器无转移，排除手术禁忌后，在静吸全麻下行左侧乳房肿瘤局部扩大切除术。术中，于左乳5点钟方向行长约10 cm的放射状切口。切开皮肤和皮下组织后，切除乳头周围破裂皮肤，探查发现腺体组织内有一约22 cm×18 cm深的肿块，质地略硬，边界较清晰，血液供应充足，呈现出相对规则的形状。肿块与正常腺组织之间仍存在一定的生理间隔，左乳腺体受压变薄，瘤体内巨大囊腔，充满黄褐色浑浊液体，术中使用负压吸引器共吸引出1 200 mL液体，无特殊气味，术中快速冰冻切片未提示恶性，根据术前谈话遂行肿物及周围少量腺体组织一并切除，并行筋膜皮瓣移植术，尽量保留乳房外形。术后常规病理示：纤维上皮性肿瘤，结合免疫组化检测结果，考虑为交界性叶状肿瘤，见图3、图4。间质伴平滑肌分化并见小灶梗死。免疫组化检测间质呈：CK（-）、P53（-）、SMA（+）、Desmin（局部+）、CD34（局灶+）、STAT6（-）、Rb（-，未缺失）、β-catenin（膜+）、pHH3（可见核分裂象）、Ki-67（Li约为10%）。结合病理检查，患者术后诊断为交界性叶状肿瘤，予以补液及伤口换药等对症治疗，病情逐步好转，体征稳定，予以出院。出院后，继续定期随访，术后9个月内未触及乳房有明显新生肿块，未出现明显复发或远处转移征象。
2 讨论
临床上，PTB常见表现为生长速度过快的无痛性乳房肿块，肿块多为单侧、单发，其边界通常较清晰，质地相对较硬，多发于中年女性。患者常因乳房肿块持续增大或短期内迅速增长而就医[16]。本病例临床表现与PTB的典型特征相符，结合术后病理检查诊断为交界性叶状肿瘤。
据美国癌症协会估计，全球约10%的女性在其一生中会出现可检测到的乳房肿块[17]。这些乳房肿块中约50%为纤维上皮性病变，其中大多数被诊断为纤维腺瘤。纤维腺瘤和PTB均为双相肿瘤，包含上皮和基质成分的增殖，具有两者共有的成像和组织学特征[18]。彩色多普勒超声和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）作为目前诊断乳房疾病的主要影像学检查手段，在术前诊断和肿瘤评估中起着关键作用。PTB的彩色多普勒超声图像常观察到低回声肿块，其内部可见囊腔，或无回声区，提示肿瘤内部可能存在局部坏死和变性；在MRI特征方面，PTB通常表现为信号不均匀，T1加权像常见高信号影，可能提示病灶内出血，T2加权像可见不均匀高信号[19]。尽管影像学对PTB的诊断具有一定指导意义，但其准确性有限，不同病灶的表现可能存在一定差异，因此仅凭影像学检查往往不能确诊，仍需结合临床表现、病史及其他辅助检查综合评估，以提高诊断的准确性和可靠性。
PTB主要通过病理学诊断确诊。Choi等的研究指出，细针穿刺检查（fine-needle aspiration biopsies，FNAB）与术后病理结果一致的比例仅为60%，且发现肿瘤大小与FNAB结果和术后病理结果一致性之间存在负相关，即肿瘤越大，一致性越低[13, 20]。粗针穿刺活检（core needle biopsy，CNB）的阳性预测值约为65%~83%，随着PTB病理等级提高，其诊断准确率也逐渐增加。同时，Lawton等发现，由于病理学家读片之间存在较大差异，导致在PTB和纤维腺瘤之间无法确定最终或绝对正确的病理诊断[18, 21]。这表明PTB可能由于主观因素而无法准确诊断并判断其组织学分级。对于疑似PTB的患者，目前国内专家共识是推荐尽可能进行肿块的完整切除活检，以确保准确诊断，避免误诊和漏诊[22]。本病例乳腺增强MRI诊断为叶状肿瘤，由于瘤体巨大，难以确保穿刺时能采集到肿瘤核心样本，同时考虑到FNAB及CNB诊断准确率，未行穿刺活检。此外，术中快速冷冻切片用于PTB的诊断准确率仅为41.6%[16]。因此，对于高度怀疑PTB的患者，术前进行病理诊断对于制定治疗方案并无重要指导意义，应尽快安排手术切除肿瘤。
手术切除是PTB的首选治疗方式，目前广泛认可的手术方式是肿块局部广泛切除，同时保留足够的正常乳腺组织，在无法保证阴性切缘的情况下可行乳房切除术[12, 23]。PTB的手术切缘一直以来都是备受争议的话题。美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）建议局部广泛切除至少保留1 cm的阴性切缘[24]；部分研究认为，手术阴性切缘应至少不小于1 mm，但目前尚无明确的适当阴性切缘宽度[20, 25-26]。由于乳腺周围组织狭窄，有时肿瘤过大而手术难以到达所需切缘。有研究分别比较了不同阴性切缘临界值下PTB患者的复发率，结果显示，切缘＜1 mm和＜1 cm的复发率相较于切缘＞1 mm和＞1 cm的明显下降，而切缘＞5 mm和＜5 mm在复发率上则无显著差异[27]。因此，切缘宽度与术后局部复发率并无明确相关性，为避免疾病进展，应尽快行手术治疗，降低不良预后发生率及死亡率[28-29]。
一项纳入150个病例的回顾性研究根据PTB的病理和手术切缘进行了统计分析，结果显示，手术切缘阳性或≤1 mm而不进行二次手术以获得阴性切缘的交界性或恶性PTB发生局部复发的风险增加[30]。但也有多项研究表明，在切缘过窄甚至切缘阳性的情况下，行再切除术对患者的无复发生存期在统计学上并无显著差异[31-33]。据报道，大多巨大PTB病例采用全乳切除术治疗或合并同侧腋窝淋巴结清扫[15, 34-37]。巨大的肿瘤使乳房皮肤过度扩张，本病例采用肿瘤局部扩大切除术，即使切除了部分破损皮肤，术中通过筋膜皮瓣移植依旧可以保证术后乳房外形，提示对于乳房较大、乳房皮肤无侵犯，以及无淋巴结或远处器官转移的交界性甚至恶性PTB患者，可以考虑将肿瘤局部扩大切除作为首选手术方式，在手术切除过程中应尽量保证阴性切缘。但该术式仍有后续二次手术或复发的风险，故应与患者或家属做好充分的术前沟通。上述研究均建议在外科手术治疗的能力范围内尽量保证阴性切缘，以最大限度地降低局部复发风险，对于无法保证阴性切缘的患者可行乳房切除术，而对于术后常规病理提示切缘呈阳性的患者，可行二次切除或术后放疗，并加强随访紧密观察。
交界性PTB术后是否需要辅助放疗仍存在争议。临床指南建议在复发可能导致较差预后的情况下采用辅助放疗[24]。然而，目前尚无来自大型前瞻性研究的足够数据支持对交界性或恶性PTB患者进行常规放疗，而回顾性研究、荟萃分析等的结论不一。有研究表明，辅助放疗减少了交界性和恶性PTB的局部复发，但不影响无病生存期和总生存期[31]。但也有研究表明，在手术切除、切缘阴性后未进行辅助治疗的情况下，恶性或交界性PTB患者的局部复发率并无明显差异[6, 26, 38-41]。关于辅助化疗、辅助靶向治疗和内分泌治疗等其他辅助治疗手段，未见相关专家共识或已有研究推荐对非恶性复发PTB患者使用[22, 42]。
相关研究表明，术后患者定期复查可能不需要常规影像检查。一项研究通过乳房超声或X光检查对术后5年内患者进行常规随访，在复发患者中仅一例通过影像学检查确诊，其他均通过临床表现中可触及的乳房肿块确诊[43]。这表明大多数局部复发性PTB的首发症状是可触及的乳房肿块，而不是通过影像检查发现的。McCarthy等的研究发现，所有复发性良性PTB都是在临床上通过专科查体检测到的，他们认为在该患者群体采用影像学随访监测复发并不重要[44]。因此，常规乳腺影像监测可能不是必要的随诊手段，可以根据临床表型进行复查，减少影像学复查，从而降低随诊成本，提高患者的随访依从性。本病例术后常规病理回报示交界性叶状肿瘤，切缘及基底缘均未见肿瘤性病变，术后未行放疗等辅助治疗，9个月随访未观察到明显局部复发或远处转移征象。
综上，对于临床表现为短期内迅速增大的单侧单发无痛性乳房肿块患者，应注意PTB与乳房纤维腺瘤的鉴别诊断。由于影像学检查准确率有限，术前FNAB、CNB以及术中快速冰冻切片也存在误诊或漏诊可能性，推荐对于疑似PTB患者应尽早手术完整切除肿块进行活检，以最大程度减少误诊、漏诊。
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