Notch信号通路在前列腺癌增殖、侵袭、耐药及肿瘤干细胞维持中发挥关键作用。中药有效成分通过调控Notch受体1（Notch receptor 1，Notch1）、毛状和分裂增强子（hairy and enhancer of split，Hes）及Jagged配体等的表达，阻断γ-分泌酶活性，进而降低癌细胞干性，抑制上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）、细胞自噬及肿瘤免疫逃逸，增强前列腺癌细胞凋亡与化疗敏感性。本综述旨在总结中药有效成分调控Notch通路治疗前列腺癌的最新研究进展，深入探讨其作用机制，为前列腺癌的中药干预提供新思路，并促进中药资源的开发与精准治疗策略的优化。

前列腺癌是全球男性第二大常见恶性肿瘤，也是男性癌症死亡的第五大原因，且全球前列腺癌病例数预计将从2020年的140万例增至2040年的290万例[1]。目前前列腺癌的治疗方法主要包括手术、放化疗、内分泌治疗及免疫治疗等，然而这些手段仍存在诸多局限性和副反应[2]。Notch信号通路在前列腺癌的发生、进展及耐药过程中发挥关键作用，其调控癌细胞侵袭、迁移、干性维持及耐药性，并与多条通路交互作用，导致前列腺癌的恶性进展[3]。当前针对Notch通路的前列腺癌靶向治疗虽已取得一定进展，但仍存在耐药性及毒副作用等挑战。中药有效成分因其多靶点、低毒性和逆转耐药的潜力，可通过抑制Notch受体1（Notch receptor 1，Notch1）、毛状和分裂增强子（hairy and enhancer of split，Hes）、Jagged配体及γ-分泌酶等表达，抑制前列腺癌细胞侵袭、迁移及耐药性，并增强化疗敏感性[4]。本综述系统总结中药有效成分调控Notch通路治疗前列腺癌的研究进展，深入探讨其作用机制，以期为前列腺癌的精准治疗提供新策略，并推动中药资源的现代化应用。

1 Notch信号通路概述

Notch通路是高度保守的跨膜受体介导的细胞间通讯系统，Notch受体于内质网合成并经糖基化修饰后转运至高尔基体，在表皮生长因子样重复结构域修饰的基础上发生S1裂解，形成异二聚体并定位于细胞膜[5]。其核心机制依赖于配体[Delta样配体（Delta-like ligand，DLL）1/3/4、Jagged1/2]与受体（Notch1-4）跨膜区域的特异性结合，随后经去整合素金属蛋白酶催化发生S2切割，并在γ-分泌酶复合物（早老素1/2、Nicastrin蛋白）、前咽缺陷蛋白1、前体蛋白酶增强因子2作用下完成S3切割，释放Notch胞内结构域（Notch intracellular domain，NICD） [6-7]。NICD进入细胞核后，与CSL转录因子C启动子结合因子1（CRT-binding factor，CBF-1）、免疫球蛋白κJ区重组信号结合蛋白（recombination signal binding protein for immunoglobulin kappa J region，RBPJ）、无毛抑制蛋白（suppressor of hairless，Su(H)）、Lin-12与Glp-1及Mastermind样蛋白（Mastermind-like proteins，MAMLs）形成活化复合体，诱导Hes、含YRPW基序的Hes相关蛋白（Hes-related with YRPW motif，Hey）等下游调控因子转录，从而调控细胞的增殖、分化、干细胞维持、凋亡及其他生物学行为[5]。经典模型提出，在没有NICD的情况下，CSL与辅阻遏物结合以抑制靶基因的转录[5]。

2 Notch信号通路与前列腺癌的关系

Notch信号转导在前列腺癌中具有致癌或肿瘤抑制的双重功能，具体取决于其受体类型和细胞环境，而Notch在前列腺癌中的确切作用尚未明确，这是因为突变诱导的Notch 家族基因的过度激活是多方面的[8]。在早期前列腺癌中，其通过调控肿瘤干细胞自我更新、上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）及治疗抵抗促进疾病恶化，而在前列腺癌从腺癌发展为神经内分泌前列腺癌的过程中，Notch通路显著下调，起到肿瘤抑制因子的作用[9]。Notch1表达在大部分前列腺癌中显著降低，而在其他部分前列腺癌中不受影响甚至增加。前列腺癌细胞中Notch1活性的升高通过Smad3依赖性机制（涉及p21蛋白）抑制细胞生长及致瘤性，对Notch生长抑制效应产生耐药性的前列腺癌细胞仍保留Notch1诱导的促癌基因（如EPAS1、CXCL6）的上调表达，而这些基因在Notch高表达的前列腺癌中同样呈现过表达[10]。Notch1-4的表达和突变与前列腺癌进展、预后、免疫细胞（B 细胞、CD8+/CD4+ T 细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞）浸润和药物敏感性相关，且与雄激素受体（androgen receptor，AR）之间存在显著的正相关性[11]。

有研究显示，Notch1的增加有助于前列腺癌细胞的生长，且Jagged1/2、Notch3和Hes1/6等Notch家族成员的水平随着癌症等级的升高而增加[12]。另一方面，Notch信号转导也可拮抗良性前列腺增生和前列腺癌细胞的生长和存活，可能是通过Notch靶标Hey1对AR功能的拮抗作用[13]。与经典的Notch通路相比，Hes6是拮抗Notch信号传导的Hes家族成员，不受Notch传导的调节，而是依赖于雄激素水平，其水平增高促进前列腺癌细胞的侵袭、迁移和增殖[14]。NICD1-4的外源激活可增强前列腺癌细胞在离体3D培养条件下对雄激素剥夺疗法（androgen deprivation therapy，ADT）的抵抗，并上调LNCaP细胞中雄激素剥夺疗法抵抗相关磷酸化p38和B细胞淋巴瘤2（B-cell lymphoma 2，Bcl-2）的表达，而γ-分泌酶抑制剂可协同下调磷酸化p38与Bcl-2表达，增强雄激素敏感前列腺癌细胞中ADT的疗效，表现为增殖能力抑制、3D克隆形成减少及凋亡率升高[15]。

3 中药有效成分调控Notch信号通路治疗前列腺癌

3.1 重楼皂苷Ⅰ

重楼皂苷是从传统中药重楼中提取的甾体皂苷类化合物，已被鉴定出50余种化合物，其中重楼皂苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅵ、Ⅶ等在抗肿瘤方面具有显著活性[16]。重楼皂苷Ⅰ是其中具有独特骨架结构的异螺甾烷醇型甾体皂苷，通过调控多条通路抑制肿瘤细胞增殖与转移，诱导凋亡和自噬，抑制血管生成，克服耐药性，从而发挥抗肿瘤作用[17]。研究发现，在PC-3细胞模型中，重楼皂苷Ⅰ可剂量依赖性抑制Notch1、Jagged1及Hes5的mRNA与蛋白表达水平，其抑制作用显著强于阳性对照药物顺铂，同时该成分能显著降低细胞伤口愈合率与侵袭细胞数[4]。综上，重楼皂苷Ⅰ可能通过抑制PC-3细胞Notch通路关键蛋白表达和表面伪足形成，来抑制PC-3细胞侵袭和迁移。

3.2 淫羊藿苷

淫羊藿苷是从淫羊藿中提取的黄酮类化合物，具有显著的抗炎、抗肿瘤作用。基于“扶正抑瘤”治则的“从肾论治”策略在晚期及去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）的临床治疗中可缓解疾病进展、减少肿瘤转移并显著改善患者症状，且表明淫羊藿含药血清中的活性成分淫羊藿苷能够特异性抑制PC-3细胞的增殖[18]。网络药理学表明，淫羊藿苷治疗前列腺癌的核心靶点可能是蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）1、BCL- 2、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、热休克蛋白90α家族A类成员1及细胞核因子κB亚基（nuclear factor kappa B subunit，NF-κB）1等，且体内实验证实，淫羊藿苷单药及联合紫杉醇治疗可显著抑制Notch1、Jagged1、Hes1和Hey1的mRNA表达，其抑制强度呈现剂量依赖性特征[19]。同时观察到肿瘤体积与质量显著减小，表明淫羊藿苷通过靶向抑制Notch通路活性阻断肿瘤进展[19]。潘绮曼等的体外研究进一步揭示，淫羊藿苷处理可剂量依赖性下调PC-3细胞中Notch1、Jagged1、Hes1和Hey1的mRNA及蛋白表达水平，其抑制效果与经典Notch抑制剂DAPT相当，并同步诱导细胞周期G0/G1期阻滞，显著降低细胞迁移与侵袭能力[20]。说明淫羊藿苷可能通过抑制Notch1/ Jagged1通路的蛋白表达，抑制前列腺癌细胞生长、增殖、迁移和侵袭能力，这也为淫羊藿苷治疗前列腺癌提供了科学依据。

3.3 姜黄素

姜黄素作为一种从姜黄根茎提取的多酚类化合物，通过多靶点干预信号网络及交互通路，具有广泛的抗炎、抗氧化和抗肿瘤活性。Sha等的研究表明，姜黄素可显著下调DU-145细胞中Notch1及其配体Jagged1的mRNA与蛋白表达水平，抑制NICD的蛋白活化，同时诱导细胞周期G0/G1期阻滞，伴随关键周期调控因子细胞周期蛋白（Cyclin）D1和细胞周期蛋白依赖性激酶2（cyclin-dependent kinase 2，CDK-2）表达下调及p21/p27/p53蛋白表达上调，并以剂量依赖性方式增强细胞凋亡，其机制涉及Bcl-2抑制与半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cysteine-dependent aspartate-specific protease，capase）/caspase-9的级联激活，从而证实姜黄素通过抑制Notch信号传导触发细胞周期阻滞与凋亡程序[21]。程继等进一步发现，在PC-3细胞模型中，姜黄素以剂量依赖性方式降低Notch1及磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）的mRNA表达水平，导致细胞凋亡率显著升高，从而影响PC-3细胞增殖、凋亡等过程，并提示姜黄素可能通过抑制Notch1表达来调控PI3K水平，从而影响前列腺癌细胞的体外生物学行为[22]。

3.4 穿心莲内酯

穿心莲内酯作为中药穿心莲的主要活性二萜类成分，具有抗炎、抗肿瘤等多种药理活性。钟少文等的研究表明，穿心莲内酯可显著抑制PC-3及C4-2B细胞中Notch1受体、转录效应分子Hes1及活化形式NICD的蛋白表达，从而诱导细胞周期G1期阻滞，伴随S期进程显著抑制，且呈现剂量依赖性增殖抑制效应，同时穿心莲内酯处理组的细胞迁移与侵袭能力较对照组呈现断崖式下降[23]。说明穿心莲内酯可通过抑制Notch通路蛋白及转移相关蛋白表达，显著抑制前列腺癌细胞增殖、迁移、侵袭和黏附能力，并阻滞细胞周期运行。

3.5 麦冬皂苷B

麦冬的抗肿瘤活性主要归因于其富含的麦冬皂苷和高异黄酮类成分，可通过抑制癌细胞增殖、诱导细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成、阻断肿瘤细胞迁移和侵袭等发挥作用，同时兼有保护心脑血管、降血糖、抗炎及免疫调节等效应[24]。李挺云等的研究证实，麦冬皂苷B可显著抑制辐射处理的PC-3细胞中Notch1及其下游效应分子Hes1的蛋白表达水平，同步下调抗凋亡因子Bcl-2表达，并以剂量依赖性方式激活促凋亡通路，表现为Bax与cleaved caspase-3蛋白的显著上调，麦冬皂苷B处理组细胞增殖抑制与凋亡诱导效应显著强于阳性对照组，其中高剂量干预对Notch通路抑制及凋亡启动作用最为显著[25]。说明麦冬皂苷B可能通过抑制Notch1通路，促进前列腺癌细胞凋亡并增强其对放疗的敏感性。

3.6 胡椒碱

胡椒碱是从胡椒中提取的主要生物碱，近年来因其在多种疾病治疗，尤其是在肿瘤治疗中的潜力而受到广泛关注。Wang等利用多西他赛（Docetaxel，DTX）耐药前列腺癌细胞模型（DU145/ DTX）发现，胡椒碱可剂量依赖性抑制受体Notch1、配体Jagged1及下游转录效应分子Hey1/Hes1的蛋白表达水平，该效应在耐药细胞系中表现更为显著，且伴随细胞生长活力、迁移侵袭能力的渐进性抑制及凋亡率的显著升高[26]。值得注意的是，胡椒碱对Notch通路的深度抑制能有效逆转DU145/DTX细胞的耐药表型，恢复其对DTX的敏感性。据此可知，胡椒碱可增强前列腺癌细胞对DTX的敏感性，抑制DTX耐药前列腺癌细胞的恶性生物学行为，其机制可能与Notch通路的抑制有关。

3.7 葫芦素B

葫芦素B是一种源自瓜蒌皮、绞股蓝等中药的四环三萜类化合物，具有抗炎、抗氧化、护肝、神经保护及抗肿瘤等生物活性作用[27]。在雄激素敏感型前列腺癌LNCaP细胞模型中，葫芦素B呈现剂量依赖性抑制受体Notch1、配体Jagged1及下游效应分子Hes1的蛋白表达水平，同步激活线粒体凋亡通路，表现为Bax/Bad mRNA表达上调、Bcl-2表达抑制、活性氧累积及线粒体膜电位耗散等；且伴随caspase-3/8/9级联活化，细胞呈现典型凋亡形态学改变（胞质肿胀、染色质浓缩、胞膜崩解），细胞周期进程显著阻滞[28]。综上，葫芦素B有效降低了Notch级联反应的表达，这可能是葫芦素B诱导的LNCaP细胞凋亡和细胞周期停滞的原因之一。

3.8 原苏木素A

苏木的不同提取物及有效成分（巴西苏木素、原苏木素A/B、异原苏木素及苏木黄素等）具有显著的抗癌功效，具体表现为诱导肿瘤细胞自噬与凋亡，抑制肿瘤细胞增殖、侵袭、转移和血管生成能力，抑制肿瘤细胞耐药并协同增强放化疗的敏感性[29]。林棋等的研究显示，原苏木素A可剂量依赖性激活PC-3细胞中受体Notch1、配体Jagged1及转录效应分子Hes1的蛋白表达，显著重塑凋亡分子开关，表现为Bax表达上调和Bcl-2水平抑制，同时增强细胞放射敏感性[30]。值得注意的是，当原苏木素A浓度达到800  μmol/ L时，Notch通路激活效应及放疗增敏作用趋于平台期，说明原苏木素A可通过上调Bax表达，下调Bcl-2水平，激活Notch1通路增加PC-3细胞对放疗的敏感性。表明原苏木素A通过激活Notch1通路来增强PC-3细胞对放疗的敏感性，这恰符合Notch通路在前列腺癌中具有致癌或肿瘤抑制的双重功能的描述。

3.9 大叶茜草素

大叶茜草素是一种从茜草等中药中提取的蒽醌类化合物，其具有广泛的药理活性，尤其在抗肿瘤领域展现出显著潜力。大叶茜草素可通过调控多条通路抑制肿瘤细胞增殖、迁移及侵袭，并诱导细胞凋亡和自噬[31]。在DU145及PC3细胞模型中，大叶茜草素可剂量依赖性抑制Notch-1及其下游效应分子HES1的蛋白表达，同时显著下调转移相关蛋白基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-2/MMP-9水平，在特定浓度阈值时对细胞活性的抑制效能达峰值，并显著削弱细胞迁移与侵袭能力，说明大叶茜草素可能通过抑制Notch1/MMP通路，下调HES1、MMP2/9表达，从而抑制前列腺癌细胞生长、迁移和侵袭的能 力[32]。

3.10 大黄素

大黄素是一种蒽醌类化合物，主要来源于黄芩、大黄等中药，具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化及免疫调节等药理作用[33]。在前列腺癌中，大黄素可通过促进AR与鼠双微体2（murine double minute 2，MDM2）结合介导其蛋白酶体降解，并抑制AR与HSP90相互作用及其核转位，从而阻断AR信号通路的转录活性并下调下游靶基因表达[34]。用逐步递增浓度大黄素处理PC3细胞24  h后，发现Notch1表达水平以浓度依赖性方式增高，而Jagged1蛋白表达水平以浓度依赖性方式降低，Notch1荧光蛋白强度以浓度依赖性方式增高；且大黄素以剂量依赖性方式降低PC3细胞血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，BFGF）mRNA和蛋白表达，阻滞G2/M周期转变，抑制增殖并使细胞凋亡形态学改变，说明大黄素可能通过激活Notch1表达及其核易位，介导VEGF与BFGF下调，同时诱导PC3细胞G2/M期阻滞并促进其凋亡，从而抑制前列腺癌细胞的生长与转 移[35]。

4 小结

Notch通路作为调控细胞命运的关键通路之一，在前列腺癌的发生、发展、转移及治疗抵抗中扮演着复杂的角色，其异常活化通过调控肿瘤细胞增殖与凋亡平衡、维持肿瘤干细胞特性、驱动EMT及介导免疫逃逸等多重机制，显著促进前列腺癌的恶性进展并导致不良预后。近年来，中药及其活性成分因其独特的“多组分、多靶点、整体调节”优势，在靶向干预Notch信号轴治疗前列腺癌领域展现出显著潜力。多种结构多样的中药活性成分（如重楼皂苷Ⅰ、淫羊藿苷、姜黄素、穿心莲内酯等）被证实可特异性调节Notch1/2受体、配体（如Jagged1）及下游效应分子（如Hes1）的表达与活性，有效重建Notch信号稳态，从而在体外和部分体内模型中显著诱导前列腺癌细胞凋亡、阻滞细胞周期进程、抑制侵袭迁移能力，并增强其对传统放化疗的敏感性。其作用深度还体现在可通过协同调节PI3K/Akt、NF- κB、Wnt等与Notch存在广泛串扰的关键致癌通路，产生级联抑制效应，提升抗肿瘤效能。

然而，该领域研究仍面临若干重要挑战。首先，中药活性成分固有的多靶点属性虽是其治疗优势，但也导致其作用于Notch通路的具体分子靶点及上下游调控网络仍显模糊，作用机制的系统性解析尚不深入；其次，现有研究多集中于细胞水平，缺乏设计严谨的动物模型在体内药效评价及深入的毒理学、药代动力学研究，严重制约了临床转化评估。需要注意的是，Notch信号通路在前列腺癌中已被证实具有双向调节作用，既可发挥促癌作用，亦可在特定条件下表现为抑癌效应，这种复杂的双向性提示不同中药成分干预Notch通路可能产生迥异的生物学结局，甚至产生潜在风险（如促转移或干性增强），但目前对此差异效应的系统评估与机制阐释尚不明确。

未来研究可应用多组学整合分析、网络药理学等方法，并结合基因编辑技术，绘制中药成分调控Notch通路的全谱作用靶点与信号网络图谱，阐明其协同/拮抗规律。同时需加强符合规范的临床前研究，利用基因工程小鼠模型、患者来源异种移植模型及类器官等先进模型，在复杂肿瘤微环境中全面评估中药干预Notch通路治疗前列腺癌的真实疗效、潜在双向效应及机制。

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