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目的 基于文献计量学分析探讨结直肠癌免疫治疗耐药相关领域的研究现状、热点和趋势。
方法 检索Web of Science数据库自2015年1月1日至2025年8月30日发表的结直肠癌免疫治疗耐药相关文献，利用VOSviewer 1.6.17、CiteSpace 6.4.R1软件对作者、国家、机构和关键词等进行可视化分析，并对关键词进行聚类和共现分析。
结果 共纳入1 420篇文献，2015—2025年结直肠癌免疫治疗耐药研究发文量总体呈上升趋势。Cohen Romain和Zhang Yan是发文量最多的作者，均为8篇。中国是发文量最多（660篇）及被引频次最高（19 223次）的国家，发文量最多的机构为中山大学（61篇）。结直肠癌免疫治疗耐药机制、预测结直肠癌免疫治疗疗效的生物标志物及提高结直肠癌免疫治疗疗效是主要研究热点。
结论 尽管结直肠癌免疫治疗耐药相关研究已取得显著进展，但现有研究成果向临床精准医疗的转化仍面临异质性高、联合方案优化难等挑战。临床精准医疗可能成为未来的重点研究方向，需借助多组学整合、动态监测及人工智能建模，推动耐药预警模型的临床转化与个体化治疗策略的优化。
结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是全球范围内发病率和死亡率较高的消化系统恶性肿瘤，因转移风险高，总体预后较差。一旦发生转移，仅不足20%的CRC患者在诊断后生存期超过5年［1］。尽管手术、放疗和化疗等传统治疗手段在早中期CRC治疗中具有一定效果，但对于晚期、复发及转移性CRC患者，治疗选择有限，生存预后仍不理想。免疫治疗的出现改变了CRC的治疗格局，尤其是免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs），如帕博利珠单抗（pembrolizumab）、纳武利尤单抗（nivolumab）和伊匹木单抗（ipilimumab）等药物，已被证明对微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）或错配修复缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）的晚期CRC患者具有显著疗效［2］。然而，免疫治疗在CRC中的应用仍面临诸多挑战，其中最突出的问题是治疗耐药性。由于各种内在和获得性耐药机制，如基因突变、PD-L1等免疫靶点的下调和代谢重编程，并非所有患者均能从免疫治疗中获益［3-4］。对于占CRC主体的微卫星稳定（microsatellite stable，MSS）型患者，免疫治疗的疗效更有限，这主要是由于其较低的免疫原性和弱炎症性的肿瘤微环境［5］。耐药性的产生是多因素、多过程的复杂生物学行为，涉及肿瘤细胞固有机制、肿瘤微环境免疫抑制状态、表观遗传调控、代谢重编程及宿主免疫状态等多方面［6］。尽管CRC免疫治疗耐药研究取得了较大进展，但仍有诸多问题亟待解决。
文献计量学是一种定量分析学术文献的方法，通过统计学和数学技术来评估研究产出、学科趋势及知识结构。近年来，文献计量学分析已逐渐应用于肿瘤学研究领域，以帮助研究者识别前沿课题、评估科研影响力以及规划未来方向。本研究旨在通过文献计量学方法，系统分析CRC免疫治疗耐药的研究趋势、知识结构与合作网络，并识别新兴研究热点和未来研究方向，以为未来该领域研究提供参考。
1 资料与方法
1.1 数据来源与检索策略
本研究数据来源于Web of Science数据库，选择Web of Science Core Collection和Science Citation Index Expanded（SCI-EXPANDED），检索方式为“TS（主题）”。检索式：(TS=（immunotherap*)) AND (TS = (resistan*)) AND ((((TS= (colorectal neoplasm*))OR TS = (colorectal tumor*)) OR TS = (colorectal cancer*)) OR TS = (colorectal carcinoma*))。检索时限为2015年1月1日至2025年8月30日，语种选择“English”，文献类型选择“Article”和“Review”。
1.2 数据提取及分析
将文献以“全记录与引用参考文献”纯文本格式导出，使用CiteSpace 6.4.R1软件去重。利用Web of Science数据库的文献分析功能，对年发文量和被引频次进行统计。利用CiteSpace 6.4.R1软件提取纳入文献的信息，包括作者、国家、机构、关键词等。利用CiteSpace 6.4.R1和VOSviewer 1.6.17软件对作者、国家、机构、关键词等进行可视化分析。
2 结果
2.1 年发文量和被引频次
共纳入1 420篇文献。2015—2025年，CRC免疫治疗耐药领域发文量与被引频次总体呈上升趋势，见图1。由于检索时间截至2025年8月30日，2025年发文量与被引频次尚不能反映全年情况。
2.2 作者、机构、国家共现分析
2015—2025年，CRC免疫治疗耐药研究领域共有9 415位作者参与发文，其中81位作者发文量在5篇以上，Cohen Romain和Zhang Yan发文量最多，均为8篇。作者合作网络显示，作者之间合作相对分散，见图2。参与发文的2 144个机构中，88个机构发文量超过7篇，发文量最多的机构为中山大学（61篇），其次为浙江大学（41篇），见表1。机构合作网络显示，合作主要集中于同一国家内部，国际合作则高度集中于中美之间，见图3。共71个国家参与该领域研究，中国是发文量最多的国家（660篇），美国次之（352篇），见表2。中、美两国的总被引频次也位居前列，显示出较强的学术影响力。国家合作图谱进一步表明，中国和美国处于该研究网络的核心地位，并与意大利、德国、法国等国家保持密切合作，见图4。
2.3 关键词共现和聚类分析
关键词共现图谱包含448个节点、3 202条连线，密度为0.032，见图5。其中，出现频次 > 100次的关键词有12个，出现频次排名前3的关键词依次为colorectal cancer（结直肠癌，843次）、resistance（耐药性，284次）、expression（表达，246次），见表3。对关键词进行聚类分析，得到7个聚类，分别为#0 gut microbiota（肠道菌群）、#1 drug resistance（耐药性）、#2 microsatellite instability（微卫星不稳定性）、#3 immune infiltration（免疫浸润）、#4 nanoparticles（纳米颗粒）、#5 cancer immunotherapy（癌症免疫治疗）、#6 ferroptosis（铁死亡），见图6。关键词聚类图谱的Q值为0.343 5，S值为0.659 8。Q > 0.3和S > 0.5，说明聚类效率准确可信［7］。
2.4 关键词突现分析
突现词在某种程度上可以预测该领域的研究前沿［8］。利用CiteSpace软件的Burstness（突现）功能，对关键词进行突现分析。如图7所示，突现强度排名前3的关键词依次为PD 1 blockade（PD-1阻断，10.27）、acquired resistance（获得性耐药，7.94）、checkpoint blockade（检查点阻断，6.81）。根据突现词分析，早期（2015—2017年）研究热点为CRC基础免疫机制与治疗探索，中期（2018—2020年）以CRC耐药机制、联合治疗研究为主，后期（2020—2025年）则重点关注CRC多维度生物标志物整合与长期预后评估。
3 讨论
本研究发现，2015—2025年CRC免疫治疗耐药领域的研究热度总体呈上升趋势。从发文国家来看，中国是发文量最多和被引频次最高的国家，显示出显著的学术影响力。在机构层面，中山大学是发文量最多的机构。合作网络分析显示，目前合作以国家内部为主，国际合作则高度集中于中美之间，且核心作者团队间的合作相对分散。因此，未来亟需打破现有合作壁垒，通过强化国际与机构间的交叉协作，共同推动CRC免疫治疗策略的创新。
关键词是论文内容的高度概括及核心主题，关键词聚类和突现分析能够识别相关领域的研究热点，对预测未来研究方向具有重要意义。早期（2015—2017年）突现词如CTLA-4 blockade（CTLA-4阻断）、 indoleamine 2（吲哚胺2）、monoclonal antibody（单克隆抗体）、ras mutations（RAS基因突变）、 checkpoint blockade（检查点阻断）、 CD8+ T cells（CD8+ T细胞）、 regulatory T cells（调节性T细胞）、growth factor receptor（生长因子受体）等，反映了对基础免疫机制和初代治疗策略的探索。随着checkpoint blockade（检查点阻断）、PD 1 blockade（PD-1阻断）等关键词在2017—2020年爆发，研究焦点迅速转向免疫检查点抑制剂。同时，聚类分析形成了#3 immune infiltration（免疫浸润）、#5 cancer immunotherapy（癌症免疫治疗）等核心主题。近年来，突现词则指向更精细化的研究方向，如tumor mutational burden（肿瘤突变负荷）、prognosis（预后）等，标志着领域正从机制探索向预后判断与精准识别深化。基于此，CRC免疫治疗耐药相关研究热点主要包括三方面，分别为CRC免疫治疗耐药机制、预测CRC免疫治疗疗效的生物标志物及提高CRC免疫治疗疗效。在免疫治疗耐药机制研究方面，HLA-I类抗原呈递通路的功能障碍被证实为CRC免疫治疗耐药的关键因素之一，B2M或HLA-I重链的突变可直接破坏HLA-I复合体的稳定性，导致抗原呈递缺失［9-10］。在MSI-H型CRC中，NLRC5、RFX5等HLA-I转录调控因子的突变进一步加剧HLA-I类抗原呈递通路的广泛失活［10-11］。此外，肿瘤微环境中癌症相关成纤维细胞和骨髓来源抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSC）的浸润，以及空间转录组所揭示的胆固醇代谢重编程，也共同促进了免疫逃逸与治疗耐药［12］。聚类#0 gut microbiota（肠道菌群）直接聚焦于肿瘤微环境，提示肿瘤微环境与免疫密切相关。研究表明，微环境中微生物群的动态变化与空间异质性可影响免疫细胞功能，导致耐药［13-14］。癌症相关成纤维细胞可被TGF-β或NOX4等信号活化，通过抑制T细胞功能促进耐药［15-16］；MDSC可被IL-8、CXCL3等多种因子招募至肿瘤微环境，其中粒细胞样MDSC（G-MDSC）和单核细胞样MDSC（M-MDSC）分别通过不同机制发挥免疫抑制作用，KRAS突变亦可通过IRF2-CXCL3-CXCR2轴驱动MDSC聚集，从而诱导抗PD-1耐药［17-22］。MSS型CRC患者因新抗原负荷低而存在天然耐药［23］。ILC3通过MHC-II类分子与T细胞的相互作用发生失调亦可改变菌群并导致耐药［24］。纳米技术展现出逆转耐药的潜力，如新抗原纳米疫苗或免疫调节纳米颗粒均能增强抗PD-1疗效［25-26］。在上述机制研究的基础上，预测CRC免疫治疗疗效的生物标志物成为近期研究热点。肿瘤抑制因子SLC9A2能抑制肿瘤转移和血管生成，从而逆转CRC免疫治疗耐药，具备成为CRC预后生物标志物的潜力［27］。升高的CPLX1则通过促进CRC肿瘤细胞免疫逃逸驱动疾病进展，并与免疫治疗耐药及铁死亡相关，使其成为一个潜在的生物标志物和治疗靶点［28］。在明确耐药机制与生物标志物的基础上，提高CRC免疫治疗疗效的策略探索构成了第三个研究热点，与聚类#3 immune infiltration（免疫浸润）及多个突现词所提示的联合治疗趋势紧密相关。研究表明，丁酸盐可通过促进CPT1A介导的脂肪酸氧化诱导CRC对抗PD-1治疗的耐药性，抑制CPT1A则能逆转耐药并增强CD8+ T细胞浸润，提示靶向CPT1A-FAO通路或可提升免疫治疗效果［29］。一种新型NFKB1激动剂能重塑肿瘤微环境并激活树突状细胞，与抗PD-1联用显示出协同抗肿瘤作用，为克服CRC免疫治疗耐药提供了新策略［30］。纳米药物递送系统通过提高药物靶向性、减少毒副作用和增强疗效，在CRC治疗中展现出潜力，有研究将其与益生菌疗法结合以增强抗肿瘤免疫［31-32］。但临床前研究存在局限性，尚缺乏对不同纳米药物疗效与安全性的系统比较数据。
基于突现词分析，未来CRC免疫治疗耐药研究呈现精准化与系统化发展趋势，研究热点从单一生物标志物转向多组学驱动的整合性预后预测模型，旨在实现个体化治疗。研究核心将围绕破解MSS型肿瘤耐药难题，通过开发靶向肿瘤微环境免疫抑制机制（如Tregs）、新型联合策略（免疫联合抗血管、靶向药或菌群调控）及过继细胞疗法来重塑免疫微环境，借助空间转录组、人工智能等新技术，系统探究耐药机制并突破当前治疗瓶颈。本研究存在一定局限性：首先，仅以Web of Science数据库为数据来源，纳入文献覆盖范围有限，对分析结果的全面性产生一定影响；其次，受限于文献发表的时间窗口，新近发表的文章在引文积累上不及早期文章，因此被引频次这一指标尚不能全面反映文章的实际学术贡献与价值。
综上，CRC免疫治疗耐药机制、预测CRC免疫治疗疗效的生物标志物及提高CRC免疫治疗疗效相关研究已取得显著进展，但现有研究成果向临床精准医疗的转化仍面临异质性高、联合方案优化难等挑战。临床精准医疗可能成为未来的重点研究方向，通过借助多组学整合、动态监测及人工智能建模，推动耐药预警模型的临床转化与个体化治疗策略的优化，使更多患者从中获益。
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