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目的 探讨苯并芘（benzo[a]pyrene，BaP）诱发过敏性哮喘（allergic asthma，AA）的分子机制，揭示其关键作用靶点与核心调控通路，为AA的环境防控及靶向干预提供理论支撑。
方法 采用网络毒理学与分子对接整合策略，通过SwissTargetPrediction、ChEMBL等数据库筛选BaP作用靶点，借助GeneCards、OMIM数据库收集AA相关基因，经Venny网站获得交集靶点后，进行蛋白质-蛋白质相互作用（protein-protein interaction，PPI）、基因本体论（Gene Ontology，GO）和京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）富集分析，再通过AutoDock Vina 1.1.2软件验证核心靶点结合能力。
结果 毒性预测结果显示，BaP具有较强呼吸毒性；共筛选出111个BaP与AA的交集靶点，核心靶点为TNF、CXCL8、CCL2等；KEGG富集分析显示，交集靶点显著富集于MAPK、NF-κB、TNF等炎症相关通路；分子对接结果证实，BaP与核心靶点均具有较强的结合亲和力（结合能均小于-5.0 kcal/mol），其中与CXCR4的结合最稳定（-11.5 kcal/mol）。
结论 BaP通过与核心靶点高亲和力结合，激活多条炎症通路，形成“多靶点-多通路”调控网络，诱发气道炎症与重塑，可为AA的环境防控及靶向干预提供理论依据。
过敏性哮喘（allergic asthma，AA）是全球范围内高发的慢性气道炎症性疾病，其发病机制与遗传易感性、环境暴露及免疫功能紊乱密切相关［1］。流行病学调查数据显示，当前全球AA患者已逾3亿，且该病在儿童群体中的发病风险显著高于成年人［2］。AA已被明确界定为儿童哮喘的首要临床表型，其在儿童群体发病率可达10%～20%，而全球成年人群哮喘的患病率为4.3%［3］。作为一种慢性疾病，AA的核心病理特征是气道炎症、气道重塑及气道高反应性，临床表现以反复发作的喘息、咳嗽、胸闷等为主，不仅严重影响患者的生活质量与日常活动能力，还可引发肺气肿、呼吸衰竭等严重并发症，给患者家庭及社会医疗体系带来沉重负担［4-5］。
随着全球工业化进程的持续推进，环境污染物暴露已成为诱发和加重AA的关键危险因素，其中多环芳烃类污染物的致病作用正逐渐成为学界研究的焦点［6］。苯并芘（benzo[a]pyrene，BaP）是多环芳烃类污染物中具有代表性的强毒性物质，广泛存在于烧烤食品、烟草烟雾、汽车尾气、工业废气及燃煤排放物中，易通过呼吸道、消化道等途径进入人体并长期蓄积［7］。BaP已被国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）列为Ⅰ类致癌物，其传统毒性效应主要表现为致癌性，可通过诱导DNA损伤、基因突变引发肺癌、胃癌等多种恶性肿瘤［8］。近年来研究发现，BaP的毒性作用具有多效性，除致癌外，还可干扰机体免疫系统功能，诱发或加重过敏性疾病，长期暴露于BaP污染环境中的人群，AA的发病率显著升高［9］。动物实验也证实，BaP暴露可诱导实验动物出现气道高反应性、炎症细胞浸润等哮喘样病理改变［10］。然而，BaP诱发和加重AA的分子机制尚未完全阐明，尤其是其在分子水平上对哮喘相关信号通路的调控作用仍需深入探索［11］。
传统毒理学研究多聚焦于单一分子或通路，难以全面解析环境污染物与疾病间复杂的多分子、多通路互作网络，从而限制了对其致病机制的系统性阐释。网络毒理学作为整合系统生物学、基因组学与生物信息学的新兴学科，通过构建污染物-靶点-疾病互作网络，可从整体层面揭示污染物致病的分子网络调控机制，为解析污染物-疾病关联提供全新视角［12］。分子对接技术作为基于分子结构的计算机模拟手段，能精准预测小分子污染物与疾病关键靶点蛋白的结合模式、亲和力及作用位点，为验证二者直接作用关系、筛选核心致病靶点提供关键技术支撑［13］。本研究结合网络毒理学与分子对接技术，系统筛选BaP作用于AA的关键靶点，构建相互作用网络，解析核心调控通路，并验证BaP与关键靶点的结合能力，以期为AA的环境暴露防控、早期预警及靶向干预提供理论依据。
1 资料与方法
1.1 苯并芘毒性初步预测和靶点鉴定
在PubChem数据库（https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）中搜索BaP的化学结构和标准SMILES号。将获得的SMILES号C1 = CC = C2C3 = C4C（ = CC2 = C1）C = CC5 =C4C（ = CC = C5）C = C3输入ADMETlab 3.0网站（https://admetlab3.scbdd.com/）中对其进行初步的毒性评估，其化学结构用于后续的分子对接分析［14］。在SwissTargetPrediction（https://swisstargetprediction.ch/）、SEA Search Server（https://sea.bkslab.org/）和ChEMBL（https://www.ebi.ac.uk/chembl/）数据库中进行筛选，确定BaP潜在的分子靶点，并将物种参数设置为“Homo sapiens”进行靶点预测。
1.2 过敏性哮喘相关基因获取
以“allergic asthma”为检索词，分别在GeneCards（https://www.genecards.org/）和OMIM（https://www.omim.org/）数据库中检索收集AA相关靶基因。通过计算AA作用靶点相关性的中位数，对从GeneCards数据库中获得的靶点进行筛选，将选择后的靶点与OMIM数据库靶点集成到Excel 2019表格中，合并并删除重复数据，获得疾病靶点。
1.3 蛋白质-蛋白质相互作用网络分析及核心靶蛋白筛选
在Venny网站（https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/）分别输入BaP与AA的作用靶点，获取交集靶点后，将其导入STRING数据库（https://cn.string-db.org/），设置物种为“Homo sapiens”，并将最小相互作用分数设定为0.7，得到蛋白质-蛋白质相互作用（protein-protein interaction，PPI）网络图。随后采用Cytoscape 3.10.1软件对PPI网络图进行可视化分析，为识别网络中具有关键调控作用的核心靶点，依据Degree值排序并绘制BaP和AA交集靶点的PPI图，再借助CytoHubba插件MCODE筛选排名前10的关键靶点。
1.4 基因本体论富集分析和京都基因与基因组百科全书通路富集分析
将交集靶点输入DAVID数据库（https://davidbioinformatics.nih.gov/），标识符设置为“OFFICIAL GENE SYMBOL”，物种选择为“Homo sapiens”，保留其他默认值，进行基因本体论（Gene Ontology，GO）功能分析和京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路富集分析。通过微生信平台（https://www.bioinformatics.com.cn/）绘制富集结果的条形图和气泡图。
1.5 分子对接
选取Degree值排名前5的核心靶点与BaP进行分子对接。首先，通过PubChem数据库获取BaP的2D结构，导入Chem Office 2020软件完成3D结构构建与优化，并保存为mol2格式备用；然后，通过RCSB PDB数据库（https://www.rcsb.org/pages/about-us/index）筛选高分辨率且口袋结构相对稳定的晶体结构作为受体蛋白，利用PyMOL 2.6软件去除水分子、磷酸根等冗余成分，预处理后保存为PDB格式。接着采用AutoDock 1.5.6软件进行结构预处理，对受体蛋白加氢修饰，对配体进行加氢及扭转键定义，基于蛋白活性位点确定对接盒子坐标。运用AutoDock Vina 1.1.2软件执行分子对接，模拟BaP与核心靶点蛋白的结合过程以探索相互作用模式。依据对接得分筛选能量最优结合构象，借助Discovery Studio 2019和PyMOL 2.6软件进行可视化分析，绘制配体与蛋白关键氨基酸残基相互作用的2D示意图及3D分析图，直观呈现二者结合特征。
2 结果
2.1 苯并芘毒性预测
ADMETlab 3.0毒性预测结果表明，BaP具有较强呼吸毒性（0.977），同时还具有神经毒性（0.932）、致癌性（0.912）与肾毒性（0.837）。
2.2 苯并芘和过敏性哮喘交集靶点预测
共获得728个BaP相关靶点和943个AA疾病靶点，两者交集靶点共111个（图1），这些交集靶点可能是BaP影响AA发生发展的关键靶点。
2.3 蛋白质-蛋白质相互作用网络及核心靶点
PPI网络共包含110个节点和1 490个交互边。节点颜色越深，Degree值越高，说明在网络中具有更强的中心性（图2）。PPI网络分析结果显示，排名前10的核心靶点分别为TNF、CXCL8、CCL2、SRC、CXCR4、EGFR、AKT1、CCL5、CXCL12、CCR7（图3、表1），提示这些靶点可能在BaP诱导AA的分子机制中发挥关键调控作用。
2.4 通路富集分析
GO富集分析涵盖生物过程（biological process，BP）、细胞组分（cellular component，CC）和分子功能（molecular function，MF）三大类。BP主要涉及炎症反应、免疫应答及趋化因子介导的信号通路等；CC富集于质膜、细胞质和高尔基体等亚细胞结构；MF以蛋白质结合、ATP结合及酶结合为主，见图4。
KEGG通路富集显示，富集程度较高的通路有丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路、Rap1信号通路及T细胞受体信号通路。此外，NF-κB信号通路和TNF 信号通路等通路也显著富集，见图5。MAPK 通路调控气道炎症与气道重塑，NF-κB通路可放大炎症因子释放，TNF通路则推动气道黏膜炎症级联反应。
2.5 分子对接
从PDB数据库中获得排名前5的靶点TNF （5UUI）、CXCL8（4XDX）、CCL2（7SO0）、SRC（2H8H）和CXCR4（30DU）的蛋白。以结合能低于-5.0 kcal/mol作为具有良好结合活性的判断标准。分子对接结果表明，BaP与5个核心靶点均具有较优的结合能力，见表2与图6。
3 讨论
BaP作为典型多环芳烃类污染物，广泛存在于各类环境介质中，可通过多种途径进入人体蓄积，其环境持久性对呼吸系统健康构成持续威胁［15］。现有研究证实，BaP暴露可破坏气道黏膜屏障，激活炎症信号通路，诱发气道高反应性、炎症细胞浸润等病理改变［16-17］。目前，BaP调控AA病理靶点与信号通路的协同机制尚未完全明确。本研究整合网络毒理学与分子对接技术，探讨了BaP诱发AA的分子机制，以期为BaP暴露风险防控、AA环境病因干预及治疗靶点筛选提供理论基础与实践参考。
本研究PPI网络分析结果显示，TNF、CXCL8、CCL2、SRC与CXCR4是筛选获得的BaP作用于AA的核心靶点。TNF作为AA气道慢性炎症调控网络的关键促炎细胞因子，可在AA小鼠模型中加剧气道炎症、黏液高分泌，驱动哮喘病理表型进展，阻断TNF信号通路能够减少肺组织嗜酸性粒细胞浸润并抑制Th2型细胞因子生成，TNF与IL6阻断联合干预还存在协同治疗作用，是哮喘炎症调控的潜在干预靶点［18］。Lechner等的研究证实巨噬细胞存在TNF依赖性炎症记忆，可持续放大气道炎症损伤，提示了靶向TNF在哮喘防治中的价值［19］。CXCL8/IL8属于CXC趋化因子家族，编码基因定位于染色体4q13.3，是炎症调控的关键介质［20］。Kim等的研究发现，在卵清蛋白（OVA）诱导的小鼠急性AA中，CXCL8作为核心促炎因子，参与高蔗糖摄入诱发的致病性Th2/Th17反应，通过放大炎症效应助推疾病病理进展［21］。De Volder等的研究证实，在污染物加重的哮喘模型中，CXCL8能够调控中性粒细胞应答，募集其浸润气道并放大炎症级联反应，加重气道损伤［22］。CCL2在哮喘状态下表达水平升高，浆细胞样树突状细胞可借助气道上皮依赖的胸腺素β4抑制CCL2促炎活性以缓解哮喘，提示CCL2具备成为治疗靶点的潜力［23］；临床研究显示CCL2结合CCR2后可募集中性粒细胞，诱导促炎因子释放与气道平滑肌增殖，加重气道炎症和气道高反应，其表达水平与哮喘病情严重程度密切相关［24］。原癌基因SRC编码非受体酪氨酸激酶，是介导AA气道重塑的关键信号分子。SRC可激活PI3K/Akt通路，促进炎症因子及IL8释放，增强气道平滑肌增殖收缩能力，介导气道炎症、高反应及重塑［25］。SRC还参与嗜酸性粒细胞相关炎症，调控支气管成纤维细胞应答，其高表达和哮喘严重程度相关，为BaP加重哮喘的毒理机制提供了依据［26］。CXCR4是调控AA发病的关键靶点。Ding等发现CXCR4可介导炎症细胞募集，激活Th17/Tc17应答，诱导中性粒细胞胞外诱捕网释放，加剧气道炎症与高反应性［27］。研究显示CXCR4异常激活与患者炎症加重、病情反复相关，其表达水平或可作为病情及预后评估的潜在参考指标［28］。综上，五个核心靶点分别从促炎因子释放、炎症细胞募集、气道平滑肌增殖重塑等不同病理环节发挥功能，凭借分子网络核心地位以及与BaP的高亲和力，协同介导AA发生发展，揭示BaP诱导AA的多靶点协同作用机制。
GO富集分析结果显示，BaP与AA交集靶点涉及炎症反应、免疫应答及趋化因子介导信号通路等关键BP；质膜、细胞质、高尔基体等亚细胞结构为主要富集CC；蛋白质结合、ATP结合及酶结合为核心MF。气道局部炎症活化、免疫细胞趋化募集、细胞内信号转导异常是BaP介导AA发生发展的重要生物学基础，而细胞膜受体识别、胞内蛋白互作及酶活性改变构成了BaP介导哮喘病理进展的分子基础［29］。这表明BaP可能通过触发炎症与免疫应答紊乱、干扰趋化因子信号转导，作用于细胞膜及胞内信号结构，调控蛋白结合与酶活性，进而参与气道炎症激活、免疫细胞浸润等AA病理生理进程。
KEGG通路富集分析显示，BaP与AA的交集靶点显著富集在MAPK、NF-κB及TNF通路，三者均为调控AA气道慢性炎症与重塑的核心通路。MAPK通路是介导BaP呼吸与免疫毒性的核心途径，参与气道炎症放大、平滑肌增殖及免疫细胞活化等病理环节［30］。可通过激活MAPK通路促进促炎因子及Th2相关细胞因子表达，增强气道炎症与高反应性，从而诱发或加重AA。N-乙酰半胱氨酸可抑制BaP诱导的MAPK活化，减少炎症介质释放，进而缓解哮喘样肺部炎症反应［31］。结合TNF、SRC靶点的调控作用，提示BaP可能通过激活MAPK通路同步推动气道炎症与重塑，形成“炎症-组织损伤”恶性循环，加速AA进展。NF-κB通路可调控炎症因子网络释放，其持续激活与AA慢性炎症维持密切相关［32］。生理状态下NF-κB通路静息，而BaP暴露可结合TNF等靶点解除其抑制，启动下游炎症基因转录，募集粒细胞浸润气道黏膜，放大炎症级联反应；同时促进黏液分泌相关基因表达，加重气道阻塞［33］。BaP与TNF的高亲和力对接结果，证实BaP可激活NF-κB通路强化炎症调控，为AA慢性化提供动力。TNF信号通路是调控机体炎症反应的经典途径，其异常激活与疾病严重程度相关［34］。通路关键分子TNF可通过自分泌与旁分泌激活下游信号，促进免疫细胞活化及Th2型免疫应答，损伤气道上皮屏障［35］。BaP可直接结合TNF稳定其活性构象，增强通路激活效应，推动炎症因子释放与细胞募集，加剧气道高反应性，说明BaP可能通过调控TNF通路参与AA发病过程。三条通路交联协同调控，MAPK与NF-κB通路经炎症因子形成正向循环，TNF通路作为上游启动子强化其激活效应，共同介导BaP诱导的AA病理特征。在炎症反应中，NF-κB信号通路激活可上调TNF-α、CCL2及CXCL8表达水平，而这些促炎与趋化因子又能反向激活NF-κB形成正反馈环路，持续放大炎症反应［36］。其中，CXCL8与CCL2协同募集中性粒细胞、巨噬细胞浸润气道黏膜，强化局部炎症效应［37］；SRC可通过PI3K/Akt通路促进气道平滑肌细胞增殖和收缩，还能与TNF通路交叉对话，提升炎症信号传导效率［38］；CXCR4与配体CXCL12结合后，可介导Th17细胞募集及炎症因子释放，与TNF、CXCL8等共同推动气道高反应性及气道重塑［39-40］。TNF、CXCL8等核心靶点通过“上游启动-中游信号放大-下游病理效应”的功能层级关联形成协同调控网络，与MAPK、NF-κB等富集通路及分子对接数据相互印证，共同揭示了BaP诱导AA的“多通路-多靶点”调控机制。
本研究存在一定局限性。首先，研究结果依赖网络毒理学数据库分析与分子对接体外模拟，缺乏体内外实验验证。公共数据库部分靶点与通路关联缺乏直接实验依据，且未通过动物模型验证TNF、CXCR4等核心靶点的表达调控及MAPK、NF-κB等通路的体内激活状态，结论的体内适用性与可靠性需进一步验证。其次，未明确BaP暴露的量效与时效关系，未区分其同系物毒性差异，也未探索不同暴露剂量、时长与AA发病及核心靶点/通路激活的关联，难以反映实际环境复杂暴露的毒理效应。最后，所用技术本身存在局限，数据库完整性、算法精度可能影响结果准确性，可能遗漏关键致病机制。
综上，本研究通过网络毒理学方法与分子对接技术，揭示了BaP以“多靶点-多通路”模式影响AA病理进程的潜在机制，为环境污染物与慢性炎症性疾病关联研究提供理论依据。后续可基于本研究筛选的核心靶点与通路，开展体外细胞实验及动物模型验证，进一步明确BaP影响AA的具体分子机制，同时为AA环境防控与治疗靶点筛选提供新的思路。
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