目的  探讨门冬胰岛素联合地特胰岛素对妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus, GDM）患者血糖控制、氧化应激指标及妊娠结局的影响。

方法  选取濮阳市妇幼保健院2022年3月至2023年3月收治的296例GDM患者为研究对象，分为门冬胰岛素联合地特胰岛素组（MD+DT组）和门冬胰岛素联合生物合成人胰岛素组（MD+HC组），每组148例，疗程均为8周。比较两组患者治疗前后的空腹血糖（fasting blood glucose, FBG）、餐后2 h血糖（2 hour postprandial plasma glucose, 2hPG）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin, HbAlc）、炎症因子（血清hs-CRP、IL-6、TNF-α）、氧化应激反应指标（血清GSH-Px、SOD、MDA），以及不良妊娠事件发生率。 结果  治疗后，MD+DT组患者FBG、2hPG、HbAlc、hs-CRP、IL-6、TNF-α均低于MD+HC组（P＜0.05），血清GSH-Px、SOD均高于MD+HC组（P＜0.05），血清MDA低于MD+HC组（P＜0.05），不良妊娠事件发生率低于MD+HC组（8.11% vs. 18.92%, P=0.011）。

结论  门冬胰岛素联合地特胰岛素对GDM患者的血糖控制效果优于门冬胰岛素联合生物合成人胰岛素，并可在提高孕妇血糖控制水平的基础上更好地抑制机体炎症反应和氧化应激反应，从而改善孕妇妊娠结局。

糖尿病是孕妇妊娠期常见合并症之一，高血糖会导致多种病理反应，包括微血管障碍、炎症反应、氧化应激等，严重威胁孕妇及胎儿健康。研究表明妊娠期合并症是影响妊娠结局及母婴预后的重要危险因素[1]。胰岛素为大分子结构蛋白，不通过胎盘，为目前临床上治疗妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus, GDM）的首选药物，最常用的胰岛素降糖方案为基础胰岛素（长效）+餐前胰岛素（短效）联合干预[2]。门冬胰岛素为超短效胰岛素类似物，生物合成人胰岛素和地特胰岛素分别为中长效、超长效胰岛素。既往研究多以血糖变化为主要观察指标，缺乏对高血糖所致炎症反应、氧化应激反应等的全面监测。本研究拟从血糖控制效果、炎症反应、氧化应激反应等方面探讨门冬胰岛素联合地特胰岛素对GDM孕妇血糖控制、氧化应激及妊娠结局的影响，以期为GDM患者的临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2022年3月至2023年3月于濮阳市妇幼保健院就诊的296例GDM患者为研究对象。纳入标准：①符合《妊娠期糖尿病相关诊疗指南（2021年）》中妊娠期糖尿病诊断标准[3]；②孕妇病历信息完整、真实；③单胎妊娠，孕24~28周。排除标准：①对本研究所用药物有禁忌证；②合并严重感染性疾病；③合并精神类疾病及意识障碍；④1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus, T1DM）、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）和其他类型糖尿病。本研究取得所有患者知情同意，研究经濮阳市妇幼保健院医学伦理委员会批准（ICE-2022-F-01-008）。

1.2 治疗方案

MD+DT组采用门冬胰岛素联合地特胰岛素。门冬胰岛素经皮下注射方式给药，初始剂量0.4~0.6 U/kg，于孕妇每日三餐前注射；地特胰岛素经皮下注射方式给药，初始剂量4 U/次，于孕妇每日睡前注射。MD+HC组采用门冬胰岛素联合生物合成人胰岛素。门冬胰岛素经皮下注射方式给药，初始剂量0.4~0.6 U/kg，于孕妇每日三餐前注射。生物合成人胰岛素经皮下注射方式给药，初始剂量4~6 U/次，于孕妇每日三餐前注射。

治疗期间根据两组患者血糖波动水平及控制效果合理调整胰岛素剂量。胰岛素剂量调整原则：每2~3 d予以血糖监测一次，每次增减2~4个单位，直至血糖达标。疗程均为8周。

1.3 观察指标

1.3.1 血糖控制效果

治疗前及治疗28 d后，于空腹状态下采集肘静脉血2 mL，采用医疗专用血糖检测仪分别检测血糖指标：空腹血糖（fasting blood glucose, FBG）、餐后2 h血糖（2 hour postprandial plasma glucose, 2hPG）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin, HbAlc）。

1.3.2 炎症因子

治疗前及治疗28 d后，于空腹状态下采集肘静脉血3 mL，离心（转速：3 000 r/min；时间：10 min）分离血清后分别检测炎症因子：hs-CRP、IL-6、TNF-α，检测方法均采用酶联免疫吸附试验法（ELISA）。

1.3.3 氧化应激反应指标

治疗前及治疗28 d后，在取得孕妇知情同意的前提下采集空腹状态肘静脉血3 mL，离心（转速：3 000 r/min；时间：10 min）分离血清后分别检测氧化应激反应指标：谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px，检测方法采用比色法）、超氧化物歧化酶（SOD，检测方法采用化学发光法）、丙二醛（MDA，检测方法采用硫代巴比妥酸法）。

1.3.4 妊娠结局

统计两组患者不良妊娠事件发生情况，包括早产、胎盘早剥、产后出血、新生儿低血糖、巨大儿等。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0软件对数据进行分析，符合正态分布的计量资料以均数和标准差（x±s）描述，如满足方差齐性检验，组间比较采用两独立样本t检验，如方差不齐，则采用校正t检验（Satterthwaite t检验），计数资料以频数和百分比（n，%）描述、采用χ²检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

MD+DT组患者148例，年龄（28.67±2.22）岁，孕（26.13±2.24）周，初产妇88例、经产妇60例。MD+HC组患者148例，年龄（28.45±2.12）岁，孕（26.14±2.16）周，初产妇92例、经产妇56例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 血糖控制效果比较

治疗前，两组FBG、2hPG、HbAlc指标值均无显著差异（P＞0.05）；治疗后，MD+DT组患者FBG（5.18±0.55 vs. 6.27±0.65, P=0.011）、2hPG（8.25±1.02 vs. 10.76±1.15, P=0.012）、HbAlc（5.67±0.65 vs. 7.33±0.87, P=0.007）均低于MD+HC组，见表1。

• 
  表格1 两组血糖控制效果比较（x±s）

  Table 1.Comparison of blood glucose control effect between two groups (x±s)

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2.3 炎症因子比较

治疗前，两组血清炎症因子均无显著差异（P＞0.05）；治疗后，MD+DT组患者血清hs-CRP（7.23±1.15 vs. 10.56±1.77, P=0.013）、IL-6（6.55±1.05 vs. 9.12±1.34, P=0.008）、TNF-α（30.57±3.04 vs. 42.19±3.25, P=0.007）均低于MD+HC组，见表2。

• 
  表格2 两组血清炎症反应指标比较（x±s）

  Table 2.Comparison of serum inflammatory response indexes between two groups (x±s)

  

2.4 氧化应激反应比较

治疗前，两组氧化应激反应指标无显著差异（P＞0.05）；治疗后，MD+DT组患者血清GSH-Px（195.34±15.34 vs. 163.29±13.29, P=0.008）、SOD（38.28±3.42 vs. 29.87±3.02, P=0.012）高于MD+HC组，血清MDA低于MD+HC组（4.58±0.65 vs. 7.11±0.72, P=0.007），见表3。

• 
  表格3 两组血清氧化应激反应指标比较（x±s）

  Table 3.Comparison of serum oxidative stress response indexes between two groups (x±s)

  

2.5 妊娠结局

干预8周后，MD+DT组早产4例、胎盘早剥4例、产后出血4例；MD+HC组早产8例、胎盘早剥4例、产后出血8例、新生儿低血糖4例、巨大儿4例。MD+DT组不良妊娠事件总发生率低于MD+HC组（8.11% vs. 18.92%，P=0.011）。

3 讨论

调查数据显示，我国GDM的发病率高达10%，且随着孕妇保健意识的增强及围产医学对妊娠期合并症筛查、诊断的不断完善，妊娠期孕妇合并糖尿病的发生率呈增高趋势[4]。2022年，美国妇产科医师协会（American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG）发布的《妊娠期糖尿病临床实践指南》指出，GDM是增加母婴不良结局的重要危险因素，并强调针对饮食和运动干预下血糖控制效果不理想的GDM孕妇，胰岛素为标准治疗方法，且得到美国糖尿病协会持续推荐[5]。目前关于剂型的选择和组合应用路径的合理制定一直是临床关注的热点。

本研究发现，治疗8周后，MD+DT组患者FBG、2hPG、HbAlc指标值均低于MD+HC组，表明门冬胰岛素联合地特胰岛素治疗对GDM孕妇的血糖控制效果优于门冬胰岛素联合生物合成人胰岛素。在药物剂型上，门冬胰岛素为超短效胰岛素类似物，地特胰岛素为超长效胰岛素类似物，生物合成人胰岛素为双效胰岛素制剂；在降糖作用机理上，三者作用于机体后均可通过促进脂肪、蛋白质的合成而加速葡萄糖的主动转运，减少糖异生原料，进而发挥降糖作用[6-7]。在联合用药作用机制上，一方面，门冬胰岛素、地特胰岛素分别属于短效、超长效胰岛素，前者重在控制餐后血糖，后者重在控制下餐的餐前血糖，基于人体葡萄糖合成代谢特征，短效、超长效胰岛素联合作用更符合胰岛素的生理性峰值分泌特点，可同时满足基础和餐时胰岛素的双重需求，从而提高降糖效果[8]；另一方面，在同时应用门冬胰岛素的基础上，相较于生物合成人胰岛素，地特胰岛素作用持续时间更长，且在药物动力学特征上地特胰岛素分子向外周靶组织的分布更为平缓，凭借其脂肪酸侧链、白蛋白的结合及胰岛素分子间的聚合，对孕妇血糖的降低过程更稳定、有效，可在避免孕妇出现低血糖的同时促进其血糖处于平稳状态，为母婴预后提供更为稳定的内环境[9-10]。因此，地特胰岛素与门冬胰岛素联合用药方案可更好地提高GDM孕妇的血糖控制效果及安全性。

高血糖为细菌、病毒的生长提供良好的环境条件，同时造成胰岛素、肾上腺素大量释放，导致体内炎症因子增多，与炎症反应的激活密切相关，并通过炎症反应的介导增加孕妇早产、胎盘早剥及产后出血等不良妊娠结局的发生风险[11-12]。同时，高血糖是氧化应激反应的重要应激源，循证医学研究证实，孕妇机体氧化应激反应的加剧会打破机体氧化与抗氧化之间的平衡，导致胎盘的血液灌注量减少和低氧状态，从而增加早产、新生儿低血糖、胎盘早剥及产后出血等不良妊娠结局的发生率[13-14]。Hs-CRP、IL-6、TNF-α为反映机体炎症反应的敏感性及特异性指标，血清GSH-Px、SOD、MDA则是机体氧化应激反应的重要产物，血清MDA水平升高，SOD及GSH -Px活性降低，提示机体存在着自由基氧化损伤的病理过程。本研究中，治疗后MD+DT组患者血清hs-CRP、IL-6、TNF-α均低于MD+HC组，血清GSH-Px、SOD均高于MD+HC组，血清MDA低于MD+HC组，即门冬胰岛素联合地特胰岛素治疗对GDM孕妇机体炎症反应、氧化应激反应的抑制效果优于门冬胰岛素联合生物合成人胰岛素。一方面，与门冬胰岛素联合地特胰岛素治疗能提高GDM孕妇的血糖控制效果有关[15]；另一方面，相关文献证实，门冬胰岛素联合地特胰岛素治疗对GDM孕妇胰岛素抵抗的改善效果优于门冬胰岛素联合生物合成人胰岛素，不仅可调节胰岛素抵抗发挥间接抗炎、抗氧化作用，且可提高对炎症介质释放及氧自由基生成的抑制效果，从而更好地抑制孕妇机体炎症反应和氧化应激反应[16]。

MD+DT组孕妇不良妊娠事件发生率低于MD+HC组。门冬胰岛素联合地特胰岛素治疗可通过对炎症反应及氧化应激反应的抑制，更好地改善GDM孕妇妊娠结局。

综上所述，门冬胰岛素联合地特胰岛素治疗方案对GDM孕妇的血糖控制效果优于门冬胰岛素联合生物合成人胰岛素，并可在提高孕妇血糖控制水平的基础上，更好地抑制孕妇机体炎症反应和氧化应激反应，从而改善孕妇妊娠结局，可作为GDM优选的治疗方案。本研究仍存在一定不足，样本量小，且GDM孕妇病情变化多样，未来还需大样本的研究来确认门冬胰岛素联合地特胰岛素在GDM孕妇治疗中的有效性、安全性，以进一步提高研究结果的可靠性。

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