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卵巢癌（ovarian carcinoma, OC）是女性常见三大原发恶性肿瘤之一，严重危害女性生殖健康。由于其隐匿性高、易耐药、易复发的特点，导致患者预后较差、病死率极高。微RNA（microRNA, miRNA）是一类小分子单链非编码RNA，主要通过特异性抑制翻译或降解靶mRNA，在转录后水平上发挥基因表达调控作用。多种miRNA已被证实在OC中异常表达，并在调控细胞迁移侵袭、耐药、血管生成以及肿瘤微环境等方面发挥核心作用。本文就miRNA生物学功能、miRNA在OC中的作用进行综述，以为OC的诊治、预后及干预靶点等提供参考。
卵巢癌（ovarian carcinoma, OC）是最具致死性和侵袭性的妇科恶性肿瘤，由于卵巢生理解剖位置隐匿且OC缺乏强有力的早期检测指标，患者就诊时常已错过最佳治疗时机，导致OC病死率一直居高不下[1]。目前有关OC发生、增殖、侵袭、转移的相关分子机制及改善OC患者的预后已成为研究热点。微RNA（microRNA, miRNA）是一类小分子单链非编码RNA，研究表明，miRNA参与了机体多种生命活动，如细胞分化、增殖、血管生成等，并与多种恶性肿瘤的发生发展密切相关[2]。研究表明，OC中存在多种miRNA异常表达，并影响OC的发生发展、侵袭、转移等[3]。本文对miRNA的生物学功能及其在OC中的作用机制进行综述，以为OC的临床诊治提供理论依据和药物靶点。
1 miRNA特征及生物学功能
1993年，Lee等在秀丽隐杆线虫遗传筛选中首次发现了miRNA分子，随后研究证实其存在于多种生物体内[4]。miRNA的大小约为19~25个核苷酸，是高度保守的功能性细胞分子[5]。miRNA前体为初级miRNA（pri-miRNA），后者在细胞核内被RNA聚合酶Ⅲ（RNA polymeraseⅢ, RNAPⅢ）/Drosha酶及其辅助因子DGCR8蛋白加工修饰后，形成具有茎环结构的前体miRNA，并在Exportin-5作用下输出到细胞质中。随后进一步被Dicer酶及其辅助因子TRBP加工形成miRNA双链体，之后在解螺旋酶的催化下双链miRNA被解链，其中一条单链miRNA被分解，而另一条单链miRNA（成为miRNA的成熟形式）被保留并最终装载到由RNA诱导的沉默复合体（RNA induced silencing complex, RISC）中形成miRISC复合物，成为功能性的miRNA（图1）[6]。现已知miRNA可作为重要的转录调控分子，参与基因转录后相关表达调控，被称为转录后调节器[7]。miRNA最常见的作用方式是与目标mRNA的3'UTR相互作用，诱导mRNA降解或抑制其翻译。miRNA也可与其靶mRNA的5'UTR、编码序列和启动子区相互作用[8]。某些情况下，miRNA与靶序列的相互作用可能会诱导翻译或调节转录[9]。因此，miRNA的调控作用在机体平衡代谢、细胞增殖分化等方面具有重要的生物学作用，若miRNA表达失调或其调控机制出现异常，则会导致多种相关疾病的发生。
2 miRNA与肿瘤发生发展
研究发现，正常组织与肿瘤组织中miRNA表达存在明显差异，肿瘤组织中常存在多种miRNA的表达失调（上调或下调），miRNA的错误表达可影响其下游靶基因，从而导致肿瘤发生，其机制包括遗传改变以及转录和转录后调控异常[10]。Shafique等利用定量聚合酶链式反应（polymerase chain reaction, PCR）技术检测乳腺肿瘤组织与肿瘤旁对照组织中miRNA-767的表达水平，结果显示，与对照组相比，miRNA-767在乳腺肿瘤组织中表达显著下调，进一步研究发现，miRNA-767的表达异常会增加罹患乳腺癌的风险[11]。Baran等的一项针对脑膜瘤患者的研究发现，与对照组相比，试验组脑膜瘤患者体内miRNA-451表达水平显著增加，而miRNA-885表达水平无显著变化，此外，miRNA-885和miRNA-451的表达水平在脑膜瘤病理学分级中无显著差异[12]。Yang等在一项体外实验中发现，过表达的APOC1蛋白可以通过激活tgf-β2信号通路驱动胶质母细胞瘤的恶性发展，同时，miRNA-660-3p可通过直接靶向APOC1蛋白的mRNA降低APOC1蛋白的表达，抑制胶质母细胞瘤细胞系U87和U251细胞生长，因此，miRNA-660-3p/APOC1轴或可成为抑制胶质母细胞瘤进展的潜在干预靶点[13]。Lu等发现高表达的miRNA-381可以直接下调SOX4基因表达从而抑制肾细胞癌干细胞活性[14]。以上研究均表明，miRNA在多种肿瘤的发生发展中具有重要的调控作用，miRNA表达谱发生异常改变是肿瘤产生及发展的重要因素。
在OC研究中也有类似发现，miRNA的表达失调在OC中已被频繁报道，研究表明它们参与了OC细胞周期调控、细胞凋亡、增殖和侵袭等基本过程[15-17]。此外，最新研究表明，miRNA表达谱的异常改变与OC细胞产生化疗耐药表型紧密相关，miRNA作为改善OC细胞化疗耐药性的干预靶点应用于临床已成为当前的研究热点[18]。
3 miRNA与OC的相关性
3.1 miRNA与OC的检测
糖类抗原CA125（carbohydrate antigen 125, CA125）是目前临床最常用的非侵入性OC标志物，但其在早期OC中特异性低于60%，且在良性卵巢疾病情况下具有较高的假阳性率[19]。目前迫切需要一种高敏感性和特异性的OC生物标志物，以提高OC的诊治与监测水平。由于miRNA对内源性RNA酶具有较好的耐受性，在血浆和血清中具有较好稳定性，因此，miRNA可在实体肿瘤组织与体液循环中特异稳定表达，这使得miRNA有望成为恶性肿瘤诊断、预后的潜在标志物[20-21]。为研究尿液中的miRNA是否可以作为诊断浆液性OC的生物标志物，Zhou等对39名浆液性OC患者、26名妇科良性疾病患者及30名健康对照组的尿液样本进行了分析，结果显示浆液性OC标本中miRNA-30a-5p的相对水平比健康对照组高4.6倍、比良性卵巢标本高9.0倍；此外，良性卵巢标本中miRNA-30a-5p的相对水平低于健康对照组，但差异无统计学意义，提示尿液中miRNA-30a-5p的表达水平或可作为诊断浆液性OC的一个重要生物学依据[22]。Lin等采用实时荧光定量PCR（quantitative real-time PCR, qRT-PCR）方法对69例上皮性OC患者和46例良性卵巢疾病患者组织样本中的miRNA-126的表达水平进行检测，结果显示miRNA-126在上皮性OC组织中的表达水平明显低于良性卵巢疾病组织，miRNA-126高表达的OC患者的总生存期和无复发生存期明显较短，提示miRNA-126不仅可以作为判断良恶性卵巢疾病的潜在生物标志物，同时其表达水平是OC无复发生存期的独立预后指标[23]。类似地，Liu等的一项研究表明，血浆来源外泌体中的miRNA-4732-5p表达水平可作为区分上皮性OC患者和健康受试者的潜在诊断生物标志物，此外，miRNA-4732-5p表达水平还可以作为监测上皮性OC的进展指标[24]。不同miRNA在OC中特异性表达，同时既往实验数据验证了miRNA在OC检测中的敏感性[25-27]。
3.2 miRNA与OC转移侵袭
OC细胞从原发部位向附近组织器官发生侵袭、转移是OC高致死率的主要原因，一些miRNA与OC细胞转移过程紧密相关。上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）的发生是OC细胞转移的重要机制[28]。Gong等研究发现，上调miRNA-216a可抑制OC细胞迁移和侵袭过程，并使EMT标志物N-cadherin和Vimentin下调，反之，抑制miRNA-216a表达后，N-cadherin和Vimentin表达显著增加，实验表明miRNA-216a在抑制EMT中发挥作用[29]。Zhu等将过表达miRNA-145的OC细胞注入小鼠腹腔后检测发现，实验组小鼠OC细胞转移较少且腹水产生量也小于对照组，miRNA-145可直接靶向抑制EMT的主调控因子TWIST1，从而抑制EMT的发生[30]。另一项研究表明，上皮性OC细胞miRNA-802表达水平明显降低，且miRNA-802过表达可抑制上皮性OC细胞侵袭和转移，推测miRNA-802可能在上皮性OC中发挥抑癌基因的功能，从而抑制上皮性OC的发生发展[31]。OC组织中存在miRNA的表达异常并能通过不同作用机制进一步促进或抑制OC细胞的增殖、转移，故其特异性表达可考虑作为OC潜在干预靶点和转移的诊断标志物。
3.3 miRNA与OC临床治疗
除手术外，化疗仍是目前OC治疗的主要手段。虽然早期OC患者对化疗反应良好，但在经过多次治疗后，大部分患者会对以铂类为基础的化疗药产生耐药性，晚期患者的预后仍然较差，肿瘤化疗耐药性已成为OC治疗的最大障碍。研究发现，miRNA可以通过多种机制增强或逆转OC细胞对化疗药物的耐药性。Hu等研究发现，miRNA-21可能介导OC细胞发生顺铂耐药性，通过PCR技术检测miRNA-21表达水平，发现miRNA-21在顺铂敏感的OC细胞中较顺铂耐药的细胞中表达下调，虽然增加miRNA-21的表达水平会增加肿瘤细胞的增殖，但敲低miRNA-21会降低顺铂耐药细胞的致瘤性[32]。Wuerkenbieke等研究发现，miRNA-214和miRNA-150在OC中表达异常增加，并且miRNA-214和miRNA-150可靶向抑制PTEN基因，下调PTEN蛋白表达，启动蛋白激酶B（protein kinase B, PKB）相关通路，诱导OC细胞增殖和化疗耐药性的产生，表明miRNA-214和miRNA-150在OC中发挥重要作用，而降低miRNA-214和miRNA-150表达可起到辅助OC治疗的作用[33]。
Xiang等的一项体外实验发现，OC的OVCAR3细胞中miRNA-126-3p水平明显降低，miRNA-126-3p发生高表达后，可作用于PLXNB2蛋白诱导OVCAR3细胞周期阻滞在G1/S期，提示miRNA-126-3p对OC细胞的增殖和侵袭有潜在抑制作用[34]。新生血管的形成与肿瘤的发生密切相关。Jin等发现上皮性OC患者体内miRNA-592的低表达与疾病的发生发展紧密相关，他们对来自495名患者的原发肿瘤组织样本中miRNA-592的表达水平进行检测，结果显示仅5%样本中miRNA-592表达较高，miRNA-592在上皮性OC组织中的表达水平明显低于正常组织，低表达的miRNA-592可通过增强其下游靶点ERBB3的表达，促进上皮性OC细胞增殖和侵袭，提示增强miRNA-592表达或敲低ERBB3表达可能是上皮性OC的潜在治疗策略[35]。缺氧诱导因子lα（hypoxia inducing factor-lα, HIF-1α）及血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）相关信号通路是血管新生的主要调节通路。Jiang等研究发现，miRNA-29表达上调后，可以抑制OC细胞的HIF-lα、VEGF和血管内皮生长因子受体-2（vascular endothelial growth factor receptors-2, VEGFR-2）蛋白表达，且细胞的血管生成能力明显降低，细胞活性明显受到抑制，提示miRNA-29和HIF-lα/VEGF通路为OC的临床治疗的潜在干预靶点[36]。
3.4 miRNA与OC免疫微环境
肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）主要由免疫细胞和细胞外基质构成，TME在肿瘤发生发展和促进肿瘤细胞逃避免疫监视等过程中发挥重要生物学功能。OC对免疫治疗的应答率较低，主要是由于OC细胞复杂的免疫微环境[37]。研究表明，miRNA在OC的TME中发挥重要调节作用，包括影响肿瘤免疫侵袭、血管生成等[38-39]。肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage, TAM）是TME的重要组成细胞，其由巨噬细胞转化而来，分为M1型和M2型。M1型具有抗肿瘤作用，而M2型具有促肿瘤作用。既往研究发现，当OC细胞与TAM共培养时，miRNA-1246能够直接作用于靶基因Cav1诱导TAM向M2型转化，促进OC细胞的增殖和侵袭[40]。肿瘤来源的外泌体miRNA被认为是肿瘤细胞和TME之间的介质，Li等发现，处于增殖状态下的OC细胞会释放外泌体miRNA-205，通过靶向血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factor A, VEGFA）促进其增殖和侵袭[41]。Mehla等利用miRNA芯片技术比较常氧OC细胞衍生外泌体和缺氧OC细胞衍生外泌体的miRNA谱，结果显示miRNA-21-3p、miRNA-181d-5p在缺氧OC来源外泌体中的表达明显增加，高表达miRNA-21-3p、miRNA-181d-5p通过细胞因子信号传导抑制因子4/5和信号转导及转录激活因子3（signal transduction and activator of transcription 3, STAT3）通路促进巨噬细胞M2型极化，增强OC细胞的生长和迁移[42]。Masoumi-Dehghi等的研究表明，上皮性OC细胞来源的外泌体miRNA-141-3p可激活内皮细胞中的JAK/STAT3和NF-kB信号通路，增加内皮细胞中VEGFR-2蛋白水平，从而促进肿瘤细胞迁移和肿瘤血管生成[43]。越来越多的研究表明，miRNA在TME调控中发挥着核心作用，影响着OC的发生发展。然而，OC微环境极其复杂且相关研究仍较少，未来仍需进一步研究。
4 结语
OC是一种严重威胁妇女健康的高度恶性肿瘤，miRNA在OC中表达失调与OC的发生发展密切相关。miRNA作为肿瘤领域的一个研究热点，在OC的早期筛查、靶向治疗、耐药监测和预后改善等方面显示出了良好的潜力。但关于miRNA表达谱随OC进展变化的机制尚未明确，且目前多为细胞分子水平实验，临床数据仍较为缺乏，未来应突出机制研究与临床试验相结合的潜在优势，真正发挥miRNA在OC治疗中的价值。此外，由于miRNA生物学功能的复杂性，靶向miRNA或应用miRNA相关药物治疗OC仍存在诸多挑战，如筛选治疗性靶miRNA、药物剂量和副作用等，未来还需进行更多的研究确定基于miRNA治疗OC的安全性、有效性和特异性。
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