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PD-1抑制剂联合化疗治疗转移性鼻咽癌1例

发表时间:2024年05月29日阅读:195次 下载:315次 下载 手机版

作者: 程艳双 1 王娟 1 金洁莹 1 吴求吉 2 钟亚华 1

作者单位: 1. 武汉大学中南医院头颈与儿童肿瘤放化疗科(武汉 430071) 2. 武汉大学中南医院妇科肿瘤放化疗科(武汉 430071)

关键词: 鼻咽癌 PD-1抑制剂 免疫治疗 化疗

DOI: 10.12173/j.issn.1004-4337.202403024

引用格式: 程艳双, 王娟, 金洁莹, 吴求吉, 钟亚华. PD-1抑制剂联合化疗治疗转移性鼻咽癌1例[J]. 数理医药学杂志, 2024, 37(5): 392-397. DOI: 10.12173/j.issn.1004-4337.202403024

Cheng YS, Wang J, Jin JY, Wu QJ, Zhong YH. PD-1 inhibitor combined with chemotherapy in the treatment of metastatic nasopharyngeal carcinoma: a case report[J]. Journal of Mathematical Medicine, 2024, 37(5): 392-397. DOI: 10.12173/j.issn.1004-4337.202403024[Article in Chinese]

摘要| Abstract

本文回顾性分析了一例晚期鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC)伴多发肝、肺、淋巴结转移患者的诊治过程。患者接受卡瑞利珠单抗免疫治疗联合化疗后显示出良好的疗效,无进展生存期为55个月。即使治疗期间因新冠疫情中断免疫治疗5个月,患者肿瘤仍得到有效控制,无明显复发转移征象。治疗期间无3~4级治疗相关不良反应,患者生活质量良好。对于复发/转移性NPC,免疫治疗联合化疗给患者带来了显著的生存获益。

全文| Full-text

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC)是一种发生于鼻咽部黏膜上皮的恶性肿瘤,是头颈部常见肿瘤之一。2020年全球癌症统计数据显示,NPC新发病例数超过13万[1]。NPC发病率具有明显地域性,在我国华南地区高发,主要与EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)感染有关。目前以放化疗为主的综合治疗改善了患者的局部控制和生存,但远处转移仍是治疗失败的主要原因[2-3]。虽然早期NPC患者5年生存率达90%,但晚期NPC治疗效果较差。近年来,免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)在晚期NPC治疗中取得重要突破,改善了患者的生存质量。武汉大学中南医院头颈与儿童肿瘤放化疗科报告了一例NPC放化疗治愈后多发肝、肺、淋巴结转移的患者,在接受全身化疗联合免疫治疗后获得了长期控制。本研究已取得患者知情同意,并经武汉大学中南医院医学伦理委员会审批通过(2021073)。

1 病例资料

患者,男,49岁,因乏力1周于2019年7月于我院就诊。既往于2003年因NPC在外院行根治性放化疗(具体方案不详),后定期复查,未见明显异常。入院后肝脏磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)提示肝内多发结节及肿块,考虑肝转移瘤并出血可能性大;肝门部及腹膜后结节,考虑肿大淋巴结。行肝穿刺活检,病理诊断为低分化癌(图1)。免疫组化示癌细胞呈:P40(+)、P63(+)、CK5/6 (+)、CK19(弱+)、CK7(-)、Glypican-3(-)、Ki-67(Li :  60%)。原位杂交:EBER(+)。结合病史和免疫组化染色结果,符合转移性非角化性鳞状细胞癌(NPC来源)。进一步完善全身检查,头颈部MRI提示右侧颈部IV及IVb区见多发淋巴结,部分肿大,较大位于右侧VIb区,短径约1.2  cm。肺部CT提示左肺上叶舌段见两枚软组织密度肿块,纵隔(2R、4R、5、6、7区)见多发肿大淋巴结,较大者大小约32 mm×26 mm。骨发射计算机断层显像 (emission computed tomography,ECT)提示全身骨显像未见明显骨转移瘤征象。血清EBV DNA:1.21×104 copies·mL-1。因此,诊断为鼻咽非角化性鳞状细胞癌rT0N2M1(肝、肺、淋巴结),Ⅳ期。

  • 图1 肝穿刺活检病理诊断
    Figure 1.Liver biopsy pathological diagnosis
    注:A、B. 肝穿刺组织,HE染色,放大倍数:200×。

患者为晚期NPC,按照NPC诊疗规范,有全身治疗指征[4]。明确诊断后,患者接受了8周期卡瑞利珠单抗联合化疗。接受1周期卡瑞利珠单抗(200 mg,d1,q21d)联合白蛋白紫杉醇(400  mg,d1,q21d)化疗后,患者因经济原因停用白蛋白紫杉醇,继续行7周期卡瑞利珠单抗联合吉西他滨(1000 mg·m-2,d1、d8,q21d)化疗(图2)。期间患者每2周期治疗后复查,根据实体瘤反应评估标准1.1(RECIST1.1)[5],疗效评价为部分缓解(partial response,PR)。治疗后患者乏力症状明显缓解,血清EBV DNA水平明显降低(图3)。2020年初,患者因新冠疫情中断治疗5个月。疫情结束后,患者继续接受7周期卡瑞利珠单抗维持治疗,后因经济原因终止免疫治疗。截至2024年2月,患者定期复查病情稳定,颈部、肺部、纵隔病灶接近完全消失,肝脏主要病灶完全消失,仅残留一个小病灶为持续稳定状态(图4)。患者无进展生存期(progression free survival,PFS)达55个月。治疗期间出现Ⅰ度消化道反应、Ⅰ度白细胞减少,考虑为化疗相关不良反应;出现Ⅰ度甲状腺功能减退,考虑为免疫相关不良反应,治疗总体安全性良好。

  • 图2 患者治疗时间轴
    Figure 2.The treatment timeline of the patient

  • 图3 患者治疗过程中血清EBV DNA定量变化
    Figure 3.Quantitative changes in serum EBV DNA during the treatment of the patient

  • 图4 患者治疗期间主要转移灶变化
    Figure 4.Changes in major metastases during the treatment of the patient
    注:A1~A6. 肝脏转移灶1变化;B1~B6. 肝脏转移灶2变化;C1~C6. 肝脏转移灶3变化;D1~D6. 左肺上叶病灶1变化;E1~E6. 左肺上叶病灶2变化。

2 讨论

本例患者为NPC晚期,且伴多发肝脏、肺、淋巴结广泛转移,甚至考虑存在瘤内出血,肿瘤负荷较大,但该患者对免疫治疗显示出很好的响应性。虽然并未选择标准的吉西他滨联合顺铂(GP)方案化疗,且期间因故中断了治疗,但患者全面复查病情稳定,仍显示出较好的疗效和较长的反应持续时间,至2024年2月底,PFS达55个月。

NPC远处转移中最常见部位包括骨、肺和肝脏。其中,肝转移、多发转移预示着生存期较短[6-7]。转移性NPC治疗仍以全身化疗为主,吉西他滨联合顺铂是主要的标准治疗方案,但疗效较差,中位生存期仅15.7个月[8]。ICIs的出现一定程度改变了转移性NPC患者的治疗结局,并于2021年在我国获批应用于治疗复发/转移性NPC[9]。

NPC肿瘤微环境中有丰富的免疫细胞浸润,包括T细胞、B细胞、NK细胞等免疫活性细胞,这可能与EBV感染及鼻咽中的淋巴结构有关[10]。EBV可通过多种机制上调NPC细胞上的程序性死亡配体-1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)表达来逃避免疫监视[11-13]。PD-L1在NPC表达中高达90%,为ICIs治疗提供了依据[14]。ICIs联合化疗与单独化疗相比可能具有协同作用。化疗一方面能有效杀伤肿瘤细胞,促进肿瘤抗原释放[15-16];另一方面可以上调肿瘤细胞PD-L1表达,抑制调节性T细胞、髓源性抑制细胞水平,从而增强免疫治疗效果[15, 17-20]。

在复发/转移NPC中,ICIs联合化疗显示出较好的疗效。CAPTAIN-1st研究的中期结果显示,相较于安慰剂联合GP方案化疗组,卡瑞利珠单抗联合GP方案化疗组的中位PFS显著延长(9.7个月vs. 6.9个月)[21]。RATIONALE-309研究中期分析结果也提示,与单独化疗相比,替雷利珠单抗联合GP方案化疗在延长中位PFS方面有显著优势(9.2个月vs. 7.4个月)[22]。JUPITER-02的最新研究结果显示,特瑞普利单抗联合GP治疗组的PFS显著延长。与安慰剂组相比,特瑞普利单抗组总生存期(overall survival,OS)及客观缓解率(objective response rate,ORR)也显著改善[23]。虽然上述临床研究结果支持PD-1抑制剂联合GP方案化疗成为复发或转移性NPC一线治疗的新标准,但仍有部分患者可能对免疫治疗无效。同时需要注意的是,上述研究仍要长期随访来评估PFS的获益是否能转化成OS的获益。

尽管本例患者仅接受了免疫治疗联合白蛋白紫杉醇/吉西他滨单药化疗,且治疗期间有较长时间的中断,但该患者仍显示出了良好的响应性,这可能与患者治疗前血浆EBV DNA水平较高有关。有研究表明,在接受帕博利珠单抗/纳武利尤单抗治疗时,EBER阳性(表明肿瘤细胞中有活动性EBV感染)的复发/转移性NPC(R/M NPC)患者相较EBER阴性的R/M NPC患者有更长的PFS和OS[24]。治疗结束后,影像学复查患者肺部、多发淋巴结转移灶完全消退,但肝脏病灶尚未完全消退,可能与肝脏肿瘤的异质性有关。若证实仍有肿瘤活性,可以考虑联合局部放射治疗或局部射频消融等,进一步延长患者生存期。目前,双重免疫疗法,如PD-1/CTLA4双重阻断在晚期NPC中也显示出显著效果[25]。若患者在定期随访期间病情进展,双重免疫治疗也为其二线治疗提供了新选择。本病例报告仍存在局限性:首先,由于经济原因限制,该患者未接受系统、完整、规范的治疗;其次,未检测患者的PD-L1表达水平;最后,肝脏残余病灶未能经病理证实是否仍有肿瘤活性。

综上所述,PD-1抑制剂联合化疗在晚期NPC伴肝、肺、淋巴结转移患者中取得了良好的治疗效果,给患者带来了显著的生存获益,且安全性良好。

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