类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一类以滑膜炎症、关节组织侵蚀及软骨退变为核心病理特征的全身性自身免疫性病症。病情进展至严重阶段时不仅累及关节，还可影响心脏、肺脏等重要脏器及神经系统，对患者的生理与心理健康均造成严重威胁。在RA治疗领域，中医药具有多靶点、多途径干预的显著特点，且临床不良反应发生率相对较低，展现出独特的应用优势。现有研究表明，中药活性单体、复方制剂及外治法可通过调控Notch信号通路的活性，下调炎症因子释放水平，减轻骨组织的破坏程度，并缓解关节疼痛等临床症状，最终实现对RA病情进展的有效控制。基于此，本文就Notch信号通路功能以及在RA中的作用进行介绍，同时探讨中医药的干预研究进展，以期为基于靶向Notch信号通路防治RA的治疗策略提供理论依据。

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性自身免疫性疾病，其主要病理特征是关节软骨和骨组织受损、滑膜增生、慢性炎症和血管翳形成。该病可引起晨僵、关节疼痛和运动功能受损等症状[1]。据报道，RA的全球患病率约为0.5%~2%，其中2/3的病例来源于女性[2]。RA的发病机制可能与基因、表观遗传学、环境因素等有关，目前尚未完全阐明。RA临床治疗药物以镇痛药、非甾体抗炎药、抗风湿药、免疫抑制药等为主，但这些药物均具有潜在药物不良反应，难以达到理想的疗效[3]。

近年来，中医药在RA治疗方面取得显著进展，凭借其多途径、多靶点的作用机制及较高的安全性已获得广泛关注，有望成为潜在的RA临床治疗策略[4]。Notch信号通路是一种高度保守的细胞间通讯途径，在胚胎发育、细胞分化、增殖、细胞凋亡和命运决定中起着至关重要的作用 [5-6]。Notch信号通路通过参与炎性细胞浸润、成纤维样滑膜细胞增殖、微血管形成及骨质破坏等多种病理过程，在RA中发挥着关键作用。因此，对Notch信号通路在RA中的相关机制进行研究，进一步了解RA的发病机制，并探讨中医药靶向Notch信号通路治疗RA的研究进展，对防治RA具有重要意义。

1 Notch信号通路概述

在哺乳动物细胞内，Notch受体家族主要包括Notch1、Notch2、Notch3和Notch4四种亚型，与之结合的配体则分为两类：Delta样配体（Delta-like ligand，DLL），如DLL1、DLL3与DLL4，和锯齿状配体（包括Jagged1与Jagged2），这些配体和受体是广泛分布在细胞膜上的单通道跨膜蛋白 [7]。Notch信号传导通常发生在两个相邻细胞之间，经典的激活途径起始于信号细胞配体与反应细胞受体的相互作用。当配体与受体结合后，Notch受体需要经过两次酶切过程，第一次酶切是由金属蛋白酶（ADAM家族）介导的，酶切位点为S2[8]。随后，S2剪切后产生的Notch受体中间产物进一步被由4个蛋白亚基组成的跨膜γ分泌酶复合体剪切，酶切位点为S3，产生Notch细胞内结构域（Notch intracellular domain，NICD） [9]。NICD是Notch信号通路的核心活性片段，其进入细胞质后迅速进行核转移，随后与转录因子CSL结合形成复合物，并与共激活因子MAML等一起激活靶基因的转录。这些靶基因包括毛状和分裂增强子（hairy and enhancer of split，Hes）和含YRPW基序的Hes相关蛋白（Hes-related with YRPW motif，Hey）家族，在细胞分化中发挥着重要的调节作用[10]。

2 Notch信号通路与RA

RA是一种受遗传与环境调控的慢性自身免疫疾病，以滑膜增生、关节不可逆损伤为核心特征，其发病机制复杂且现有治疗效果有限。Notch信号通路作为进化上高度保守的细胞间通讯通路，通过相邻细胞的受体-配体相互作用激活，在RA病理进程中发挥关键调控作用。研究表明，在RA患者的滑膜细胞、血管内皮细胞中，Notch通路的表达与激活显著增强，其不仅能直接刺激滑膜细胞加速肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）等促炎因子生成，还可介导TNF-α诱导的成纤维样滑膜细胞IL-6分泌，形成炎症放大循环；同时，Notch1的NICD在巨噬细胞中过表达时，也会显著提升TNF-α、IL-6水平，进一步加重关节炎症[11-12]。此外，在RA滑膜组织缺氧微环境中，Notch通路与缺氧诱导因子1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）协同调控病理进程。RA滑膜组织氧分压显著低于正常组织，缺氧通过HIF-1α激活Notch1与Notch3，使其NICD在滑膜中高表达；二者相互作用不仅促进滑膜成纤维细胞侵袭、血管生成，还分别调控细胞迁移、抗凋亡与自噬过程，加剧滑膜增生与关节破坏，从而抑制Notch1/3可逆转缺氧诱导的病理改变 [13]。Notch通路还可通过调控T细胞分化参与RA免疫紊乱。其可通过DLL1/DLL4配体促进CD4 T细胞向Th1细胞分化，增强干扰素γ（interferon-gamma，IFN-γ）分泌；同时直接结合Th17细胞的ROR-γt、IL-17基因启动子，促进Th17细胞分化及IL-17生成，而IL-17可进一步诱导滑膜细胞因子分泌、增强破骨细胞活性，导致骨侵蚀 [14]。此外，Notch通路通过调控巨噬细胞极化失衡影响RA进展。Notch通过miR-223/芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AHR）通路促进巨噬细胞向M1型极化，增加TNF-α、IL-1β等促炎因子释放；同时抑制M2型巨噬细胞分化及IL-4、IL-10等抗炎因子分泌，加剧免疫失衡与滑膜损伤，从而调控Notch可恢复M1/M2平衡，缓解炎症。Notch通路通过调控细胞因子分泌、缺氧适应、T细胞分化及巨噬细胞极化，多维度参与RA的病理进程，为RA治疗提供了潜在靶点。

3 中医药调控Notch信号通路治疗RA的研究进展

3.1 中药有效成分

3.1.1 川陈皮素

川陈皮素是一种源于芸香科柑橘属果皮的多甲基黄酮类化合物，具有广泛的药理活性，如抗炎、抗氧化、抗菌、抗癌、抗血栓以及改善记忆等[15]。已有研究揭示，该化合物能够通过抑制纤维样滑膜细胞内由IL-21/IL-21受体所介导的炎症反应，从而延缓RA的疾病进程，这为其作为RA潜在治疗药物的开发价值提供了依据[16]。徐德钢等发现在RA模型大鼠滑膜组织中，Notch、NF-κB、NLRP3的mRNA及蛋白表达呈显著升高趋势，且NF-κB的磷酸化形式p-NF-κB p65表达增强，这一通路的过度激活会促进炎性因子TNF-α、IL-6及IL-1β释放，加重滑膜组织病理损伤及关节肿胀、关节炎指数升高，而川陈皮素可显著抑制上述通路相关分子的表达，说明Notch通路的下调是川陈皮素发挥RA抗炎作用的关键环节[17]。

3.1.2 冬凌草甲素

冬凌草甲素是传统中药冬凌草的主要活性成分，具有抗菌消炎、抗氧化、抗癫痫、降压及神经调节等多种药理作用[18]。研究发现其可通过靶向Notch3信号轴抑制胶原诱导性关节炎大鼠的关节炎进展[19]。在胶原诱导性关节炎模型大鼠踝关节滑膜组织中，Notch3蛋白表达显著上调，同时伴随Vimentin、VEGFA表达升高，导致滑膜增生、血管翳形成及骨侵蚀；冬凌草甲素给药后可显著下调上述现象，降低血清中RA特异性标志物（RF、anti-CCP）及炎性因子（TNF-α、IL-6）水平，改善关节肿胀与病理损伤，且无明显肝肾毒性，表明冬凌草甲素通过抑制Notch3介导的滑膜间质转化与血管生成，缓解RA炎性损伤。

3.1.3 三七皂苷R1

三七皂苷R1是三七中的特征成分，具有抗炎，调节氧化应激、免疫反应等作用[20]。研究显示，在RA模型小鼠体内，滑膜组织中Notch通路受体（Notch1/2/3）及靶基因（Hes1/2、Hey1/2）mRNA 表达显著升高，加剧了关节炎症与淋巴回流障碍，最终导致炎性因子IL-6、TNF-α高表达，淋巴管清除率下降等[21]；而三七皂苷R1可剂量依赖性抑制该通路激活，减少淋巴管内皮细胞（lymphatic endothelial cells，LEC）中炎症因子释放，促进LEC增殖迁移；同时修复TNF-α诱导的淋巴管平滑肌细胞（lymph angioleio myomatosis cells，LSMC）功能损伤，提示三七皂苷R1可能通过抑制Notch通路，协同调控NF-κB通路，减轻RA炎性损伤与淋巴功能障碍，从而发挥治疗作用。然而Notch与NF-κB信号通路之间的关联仍需进一步研究探讨。

3.1.4 黄芪甲苷

在RA相关间质性肺病（rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease，RA-ILD）病理进程中，Notch信号通路过度活化是关键致病环节。黄芪甲苷可通过抑制Jagged1表达，下调Notch通路过度活化，减少NICD生成及核转位，同时抑制NICD与CSL、β-catenin的蛋白结合，从而降低上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）相关靶基因Snail、ZEB-1表达，抑制细胞外基质（extracellular matrix，ECM）沉积，最终减缓RA-ILD 肺间质纤维化进展，为基于Notch通路治疗RA提供了机制依据[22]。

3.2 中药复方

3.2.1 防己黄芪汤

防己黄芪汤源于《金匮要略》，由防己、黄芪、白术和甘草四味中药组成，主要用于风湿兼气虚之湿痹，是治疗RA的经典方剂。研究表明，防己黄芪汤及其加减方能够显著改善RA患者的关节炎症状[23]。高玉亭等研究发现，中、高剂量防己黄芪汤可显著抑制关节中Notch1通路相关分子Notch1、Jagged1、Hes1、NICD的mRNA及蛋白表达，降低模型大鼠的关节炎评分与足肿度，减轻关节破坏，调节血清细胞因子平衡，从而发挥抗RA作用[24]。此外，防己黄芪汤中剂量还能显著下调Notch2、DLL1表达，提升大鼠体质量、降低关节炎评分，缓解关节病理损伤，提示其可通过抑制Notch2/DLL1通路发挥治疗作用[25]。

3.2.2 新风胶囊

新风胶囊组方包含雷公藤、黄芪、薏苡仁与蜈蚣，诸药合用，共奏健脾、化湿、通络之效。在临床上，该制剂被观察到对RA患者的多种症状，如关节肿胀、晨僵以及滑膜炎症反应，均有显著的改善作用[26]。研究表明，新风胶囊能显著抑制Notch1、Hes1蛋白表达，下调CD80 +细胞与促炎因子水平，上调CD163 +细胞与IL-10水平，从而减轻RA大鼠足趾肿胀与滑膜病理损伤，表明其可通过调控Notch1通路及巨噬细胞极化，从而改善RA[27]。

3.2.3 寒痹康汤

寒痹康汤由秦艽、黄芪、防风、熟附子、麻黄、当归、青风藤、淫羊藿、狗脊组成，内含补肾和抗风湿药，是一种治疗RA的临床经验方。临床研究表明寒痹康汤治疗寒湿型RA疗效较显著且副作用少[28]。研究还发现其能下调RA模型大鼠滑膜组织中Notch1受体、Hes1及Jagged1配体的基因与蛋白表达，进而抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路过度激活，可减少T细胞糖代谢相关关键分子的表达，如降低葡萄糖转运体1（glucose transporter 1，Glut1）、缺氧诱导因子1（hypoxia inducible factor-1，HIF1）、转录因子c-Myc的基因与蛋白水平，以及己糖激酶（hexokinase，HK）、葡萄糖激酶（glucokinase，GK）、磷酸果糖激酶（phosphofructokinase，PFK）的蛋白表达，从而纠正RA状态下T细胞异常增强的糖代谢，抑制炎症反应与滑膜病变，发挥治疗RA的作用[29]。

3.2.4 独活寄生汤

独活寄生汤出自《备急千金要方》，由独活、牛膝、芍药、防风、肉桂心、桑寄生、秦艽、川芎等方药组成，诸药合用，滋补肝肾、止痹痛、益血气。独活寄生汤在治疗风湿病方面具有显著优势[30]。有研究发现，独活寄生汤可通过抑制TNF-α诱导的Notch信号通路异常激活，降低Notch2、Hes1、Hey2 的表达水平，减轻LEC炎症损伤，减少促炎因子IL-1β、IL-6释放，同时促进LSMC功能基因SMYH2、h1-calponin表达恢复，增强淋巴管收缩与淋巴回流能力，加速炎症因子清除，进而缓解关节炎症，发挥治疗RA的作用[31]。

3.2.5 身痛逐瘀汤

身痛逐瘀汤出自《医林改错》卷下，具有活血祛瘀、通经止痛、祛风除湿等功效。近年来有研究显示，身痛逐瘀汤可通过抑制Notch信号通路关键分子Hes1、Hes2、Hey1、Hey2的表达，同时下调NF-κB信号通路中p65 蛋白的磷酸化水平，减少LECs分泌IL-6、iNOS等炎症因子，减轻LECs炎症损伤，保护淋巴管结构完整性[32]；还能促进关节周围毛细淋巴管新生，提升淋巴管搏动频率，恢复淋巴回流功能，进而减少滑膜炎症细胞浸润、抑制破骨细胞活性，减轻关节骨与软骨破坏，最终实现对RA的治疗效果。

3.2.6 藏药漆塞尔桑当松汤

藏药漆塞尔桑当松汤为治疗“漆塞尔”（黄水病）的经典方剂，由黄葵子、决明子、西藏猫乳三种药组成，具有消炎止痛、驱虫等功效[33]。该方在西藏自治区藏医院被作为治疗类风湿关节炎的常用方剂。陶乙文等基于网络药理学与分子对接探讨藏药漆赛尔桑当松汤治疗RA的抗炎机制研究表明，漆赛尔桑当松汤可借助Notch信号通路发挥作用[34]。其活性成分Abelmanihotols B、Abelmanihotols C及Rhamnocitrin与Notch3等靶点亲和力高，能减少Notch1、Notch3基因表达，减轻炎症与关节损伤，进而缓解RA的关节炎症，发挥治疗作用。研究还发现，漆赛尔桑当松汤可通过抑制Notch/NF-κB/NLRP3信号通路相关蛋白的表达，进而抑制促炎因子IL-6、IL-18、IL-1β的分泌，可能是抑制RA的有效策略[35]。

3.3 中医外治法

针刺、艾灸、中药熏洗及穴位贴敷等中医外治法，凭借其确切的疗效与可靠的安全性正获得越来越多的关注。傅山风湿外治方载于清代傅山《大小诸证方论》，由牛皮胶、天南星、生姜、羌活、乳香及没药六味药配伍而成，功用为祛风胜湿、散寒止痛、活血消肿，传统局部施用于“痹证”[36]。该方剂外用治疗RA的核心机制在于抑制Notch1/Jagged1信号通路的激活，同时调节Th1/Th2细胞因子网络的平衡。具体而言，Notch1/Jagged1通路异常激活会介导T细胞活化，促使下游靶基因Hes1表达，进而诱导Th1型细胞因子释放，抑制Th2型细胞因子，导致Th1/Th2失衡，加重关节炎症、滑膜增生及软骨破坏。赵彩虹等发现，傅山风湿外治方通过外敷作用于RA大鼠模型可显著降低其关节组织中Notch1、Jagged1及Hes1的mRNA与蛋白表达，减弱免疫组化阳性信号，下调血清中IFN-γ、IL-6水平，上调IL-4水平，纠正Th1/Th2失衡，最终减轻大鼠关节肿胀、降低关节炎评分，缓解软骨破坏与滑膜增生，发挥对RA的治疗作用[37]。近年研究发现，傅山风湿外治方还可通过下调Notch2、DLL1及NF-κBp65的mRNA和蛋白表达，阻断三者正反馈，降低RA大鼠血清中炎性细胞因子水平，减轻关节炎症与损伤[38]。这为傅山风湿外治方治疗RA提供了研究基础和思路，也为RA外用药物的发掘提供了参考。

此外，近年来关于针灸治疗RA的文献报道逐渐增多，包括常规针刺、电针、火针、艾灸、温针灸、针刀等多种针灸疗法[39]。姜建振在建立RA大鼠模型后采用电针“足三里”“悬钟”进行干预，结果显示，电针可通过下调大鼠滑膜组织中Notch1及其下游靶基因Hes1，进而抑制促血管新生因子bFGF、TGF-β的mRNA和蛋白表达，同时电针可抑制滑膜组织中CD34的表达，减少滑膜血管新生，促进滑膜细胞凋亡，抑制滑膜炎性反应，控制RA病情进展[40]。

4 小结

RA严重影响患者的生活质量，然而目前的一线治疗药物具有潜在不良反应，因此临床应用往往受限。近年来，随着分子生物学的发展，越来越多的信号传导途径在RA病理机制中的作用得以被揭示，为RA的治疗带来了新的机遇。Notch信号通路在RA中异常激活，并深度参与其发病机制。目前，针对该通路的中医药治疗策略多种多样，包括小分子有效化合物、中药复方和其他外治法等。上述治疗方案可通过下调Notch通路活性、抑制其下游靶基因表达，发挥抗炎、减轻骨破坏、改善关节功能的作用，且兼具多靶点、低毒副作用的优势，为RA治疗拓宽了思路。然而，当前研究仍存在不足，多数研究停留在动物实验阶段，临床转化证据不足；中医药调控Notch通路的具体分子机制尚未完全阐明，部分复方的有效成分也未明确。因此，未来需进一步开展高质量临床研究以验证中医药疗效，并结合多组学技术挖掘中药核心活性成分，解析其与Notch通路及其他信号通路的交互作用，同时探索中西医结合靶向Notch通路的治疗方案，从而为RA的精准防治提供更坚实的理论与实践支撑。

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