目的  运用知识图谱分析中医药调控破骨细胞分化的研究现状及热点趋势。

方法  检索2000年1月1日至2022年6月22日中国知网、维普、万方和Web of Science数据库中有关中医药调控破骨细胞分化的文献，采用CiteSpace 6.1.R2和VOSviewer 1.6.18软件对作者、机构以及关键词等绘制知识图谱。

结果  共纳入中文文献962篇、英文文献229篇。2000—2022年，国内外发文量均呈上升趋势且文献质量普遍较高；发文量排名并列第一的中文作者为周玲玲（11篇）、张巧艳（11篇），英文作者为Qin Luping（9篇）；发文量最高的机构为南京中医药大学（中文，30篇）和复旦大学（英文，13篇）。关键词共现分析显示，中文关键词共形成20个聚类，英文关键词形成17个聚类。研究热点主要集中在淫羊藿、骨碎补、右归饮等中药通过OPG/RANKL/RANK通路、NF-κB信号通路和MAPK信号通路等调控破骨细胞，干预骨质疏松、类风湿关节炎、股骨头坏死等疾病。

结论  中医药调控破骨细胞的研究正蓬勃发展，中药单体和复方治疗骨质疏松、类风湿关节炎、股骨头坏死等疾病的作用机制可能是今后的研究热点。目前中医药对于破骨细胞分化研究的机制尚不明确，未来需要国内外科研人员加强交流、深化合作，促进本领域的深入研究。

破骨细胞是一种起源于造血干细胞的多核巨噬细胞，主要位于骨内膜表面和骨膜下表面，是目前人体唯一发现的具有骨吸收功能的细胞，在骨生长发育、重建和修复中发挥着重要作用 [1]。其功能紊乱可能影响骨重塑过程，数量过多或活性过高可能引发骨质疏松、类风湿关节炎、骨转移癌等多种骨疾病；数量过少则可能引发骨硬化症[2]。随着中医药研究的深入，部分中药单体或复方被证实对骨质疏松[3]、类风湿关节炎[4]、牙周疾病[5]以及转移癌[6]等疾病具有抑制破骨细胞分化、抗炎等作用。近年来，中医药对破骨细胞的研究不断增多，但少见文献计量学方面的报道。因此，本研究运用知识图谱对中医药调控破骨细胞分化的文献进行分析，旨在反映该领域的研究现状及热点趋势，为进一步深入研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

以中国知网、万方、维普为中文数据来源，以“破骨细胞”为主题词，学科限定为中医学、中西医结合、中药学进行检索。以Web of Science数据库为英文数据来源，检索式：（Topic= traditional Chinese medicine OR Chinese materia medica OR decoction OR powder OR prescription of Chinese medicine）AND （Topic=osteoclast）。检索时间设置为2000年1月1日至2022年6月22日，文献类型选择期刊论文和学位论文。纳入标准：符合中医药调控破骨细胞分化研究主题的原创性学术论文。排除标准：①重复发表；②综述、会议通知、专利等。

1.2 研究方法

将纳入的文献以Refworks格式导入VOSviewer 1.6.18和CiteSpace 6.1.R2软件，绘制知识图谱，利用发文期刊、作者合作网络、研究机构共现和关键词共现、突现等方法，探究中医药调控破骨细胞分化领域的研究热点与前沿[7]。时间跨度设置为2000年1月至2022年6月，时间分区默认为1年，选择pathfinder、Prunning sliced networks和Pruning the merged network算法让图谱显示更清晰。在共现图谱中，节点的大小反映了关键词的出现频率，频次越高，节点越大。节点之间的连线表示关键词的相互关联程度，连线越粗，联系越紧密。关键词的中介中心性用于衡量节点的重要性，其中，中介中心性大于0.1的节点被视为关键节点。在聚类分析中，聚类模块值（modularity，Q）用于衡量聚类内部节点的关联强度，Q值大于0.3表明聚类结构具有统计学显著性；聚类轮廓平均值（Silhouette，S）则用于评估聚类的主题一致性，S值大于0.7表示本次聚类结果具有较高的可靠性和可信度[8]。

2 结果

2.1 发文趋势

共纳入中文文献962篇、英文文献229篇。国内外中医药调控破骨细胞分化的发文量整体呈上升趋势。中文文献发文较早，2008—2013年稳定增长，后波动增长至2021年达到顶峰（99篇）；英文文献发文较晚，2002—2011 年发文量波动在1~7篇，2012年开始平稳增长，平均年发文量超过10篇，到2021年达到顶峰（32 篇），见图1。

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  图1 中、英文文献发文趋势

  Figure 1.Publication trends of Chinese and English literature

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2.2 发表期刊

本研究包含557篇中文期刊论文，共发表在217种期刊上，其中发文量前十的期刊共载文160篇，约占期刊论文总量的28.73%，且均为科技核心期刊，大部分为北大核心期刊，文献质量普遍较高，见表1。229篇英文文献均为期刊论文，共发表在94种英文期刊上，发文量前十的期刊共刊文98篇，约占英文论文总量的42.79%，期刊的影响因子为2.264~7.419，见表2。

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  表格1 发文量排名前十的中文期刊

  Table 1.Top 10 Chinese journals in terms of publication volume

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  表格2 发文量排名前十的英文期刊

  Table 2.Top 10 English journals in terms of publication volume

  注：IF，impact factors，影响因子。

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2.3 作者合作情况

962篇中文文献包含2 513名作者，其中周玲玲和张巧艳的发文量最高，均为11篇，根据普赖斯公式N=2.5，故本研究发文量≥3篇可作为核心作者，筛选得到核心作者154位，形成了以周玲玲、赵宏艳、张巧艳和马勇等为代表的研究团队，见图2。229篇英文文献包含1 484名作者，其中Qin Luping 的发文量（9篇）最高，根据普赖斯公式N=1.8，发文量≥2篇可作为核心作者，筛选得到核心作者183位，形成了Qin Luping、Shim Kishuk和Leung Pingchung等为代表的研究团队，见图3。

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  图2 中医药调节破骨细胞分化的中文作者合作网络

  Figure 2.Chinese author collaboration network of traditional Chinese medicine regulating osteoclast differentiation

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  图3 中医药调节破骨细胞分化的英文作者合作网络

  Figure 3.English author collaboration network of traditional Chinese medicine regulating osteoclast differentiation

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2.4 研究机构

中文文献发文量排名前五的机构分别为南京中医药大学（30篇）、广州中医药大学（20篇）、浙江中医药大学（17篇）、福建中医药大学（16 篇）、北京中医药大学（14篇），如图4所示，共得到350个节点、301条连线。英文文献发文量排名前五的机构分别为复旦大学（13篇）、中国中医科学院（11篇）、广州中医药大学（11篇）、中国医科大学（10篇）、海军军医大学（10篇），如图 5所示，共得到264个节点、386条连线。

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  图4 中医药调控破骨细胞分化的中文机构合作网络

  Figure 4.Chinese institutional collaboration network of traditional Chinese medicine regulating osteoclast differentiation

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  图5 中医药调控破骨细胞分化的英文机构合作网络

  Figure 5.English institutional collaboration network of traditional Chinese medicine regulating osteoclast differentiation

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2.5 关键词

2.5.1 关键词共现分析

中文文献分析得到590个关键词、1 380条连线。其中，“大鼠”“细胞凋亡”“骨吸收”“动物模型”“破骨细胞”“绝经后骨质疏松”等关键词的中心性均超过0.2，说明相关研究主要围绕上述关键词展开；中文文献主要将大鼠作为动物模型，对破骨细胞、成骨细胞、细胞分化等骨吸收相关作用机制以及对绝经后骨质疏松、类风湿关节炎等疾病的研究最多，见图6、表3。英文文献分析得到396个关键词、1 700条连线。其中，“bone resorption”“expression”“bone mineral density”和“alkaline phosphatase”的中心性均超过0.2，表明英文文献主要通过细胞体外实验对骨质疏松、类风湿关节炎等疾病的细胞分化、碱性磷酸酶、NF-κB的活化等进行研究，见图7、表4。

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  图6 中医药调控破骨细胞分化的中文关键词共现图

  Figure 6.Chinese keyword co-occurrence map of traditional Chinese medicine regulating osteoclast differentiation

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  表格3 中医药调控破骨细胞分化的中文关键词信息

  Table 3.Chinese keyword information for traditional Chinese medicine regulating osteocalst differentiation

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  图7 中医药调控破骨细胞分化的英文关键词共现图

  Figure 7.English keyword co-occurrence map of traditional Chinese medicine regulating osteoclast differentiation

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  表格4 中医药调控破骨细胞分化的英文关键词信息

  Table 4.English keyword information for traditional Chinese medicine regulating osteocalst differentiation

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2.5.2 聚类分析

关键词聚类分析能反映中医药调控破骨细胞分化的热点主题，采用对数似然比（log-likelihood rate，LLR）进行关键词聚类分析。中文文献聚类模块化Q值为0.833，S值为0.957；英文文献聚类模块化Q值为0.779，S值为0.912。这表明本研究聚类结果均可信合理。

中文文献聚类分析共得到20个聚类标签，详见表5。其中，#0、#4、#10、#12、#17反映该研究领域以去卵巢大鼠、小鼠等动物模型和RAW  264.7细胞为研究对象的动物实验为主；#5、#7、#8、#13、#15、#19主要关注绝经后骨质疏松、类风湿关节炎、骨转移癌等疾病及其临床疗效；#1、#3、#18反映应用淫羊藿、丹参等中药调控破骨细胞；#2、#6、#9、#11、#14、#16反映该研究领域关注MAPK通路、RANKL/OPG通路等分子作用机制。

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  表格5 中医药调控破骨细胞分化的中文关键词聚类信息表

  Table 5.Chinese keyword clustering information table for traditional Chinese medicine regulating osteoclast differentiation

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英文文献聚类分析共得到17个聚类标签，详见表6。其中，#1、#4、#5、#6、#7为动物实验的作用机制研究；#0、#8、#13为主要关注疾病；#10、#11、#12、#14、#16为中药及其活性成分干预调控破骨细胞；#2、#3、#15为观察指标。

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  表格6 中医药调控破骨细胞分化的英文关键词聚类信息表

  Table 6.English keyword clustering information table for traditional Chinese medicine regulating osteoclast differentiation

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2.5.3 关键词突现

采用CiteSpace 6.1.R2软件进行关键词突现分析，以反映2000—2022年中医药调控破骨细胞分化的研究热点、趋势的变化。中文文献生成30个突现词，根据突现词热点趋势可分为三个阶段：第一阶段（2000—2008年）为该研究领域早期，突现词数量偏少，且持续时间长达4年以上，主要集中在淫羊藿、益骨胶囊等补肾中药对去卵巢大鼠的实验研究；第二阶段（2009—2015年）研究较为活跃，突现词数量增加，持续时间多为2~3年，研究主要聚焦于右归饮、骨碎补等中药以及淫羊藿苷等活性成分的含药血清，并针对激素性股骨头坏死进行骨组织形态学、生物力学的研究；第三阶段（2017—2022年）研究更加深入，通过NF-κb信号通路、细胞分化等阐释骨关节炎、骨溶解症的作用机制，自噬、炎症反应、骨代谢等成为研究热点。详见图8。

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  图8 中医药调控破骨细胞的中文关键词突现图

  Figure 8.Chinese keyword emergence map for traditional Chinese medicine regulating osteoclast differentiation

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英文文献生成25个突现词，根据研究热点趋势可分为三个阶段：第一阶段（2002—2015 年）为该研究领域早期，结合体外实验和动物实验，研究破骨细胞、间充质干细胞等骨吸收过程；第二阶段（2015—2019年）研究较为活跃，主要集中在中医药调控破骨细胞NF-κb信号通路的研究；第三阶段（2020—2022年）中，网络药理学、类风湿关节炎、炎症成为研究热点。详见图9。

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  图9 中医药调控破骨细胞的英文关键词突现图

  Figure 9.English keyword emergence map for traditional Chinese medicine regulating osteoclast differentiation

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3 讨论

本研究采用CiteSpace 6.1.R2和VOSviewer 1.6.18软件对中医药调控破骨细胞分化领域进行文献计量学分析，总结2000—2022年的发文趋势、作者机构合作现状以及研究趋势、热点。本研究结果显示，随着中医药事业的发展，破骨细胞分化研究逐渐得到关注，2000年以来发文量逐渐上升，中文发文量从2008年开始稳定达到30篇以上，发文期刊以中文核心期刊为主，形成了以周玲玲、赵宏艳、张巧艳和马勇等为代表的研究团队。周玲玲等[9]主要研究清络通痹方抑制破骨细胞分化的作用机制，赵宏艳等[10]主要研究左归丸等对破骨细胞分化及功能的影响，张巧艳等 [11- 12]主要研究淫羊藿、巴戟天及其活性成分对破骨细胞的分化和骨吸收功能的影响，马勇等[13]主要研究蛇床子素/壳聚糖衍生物胶束对破骨细胞分化的影响。英文研究起步较晚，2012年发文量达到10篇以上，英文发文期刊质量较高，形成了以海军军医大学秦路平、韩国韩医学研究院Shim Kishuk和香港中文大学梁秉中等为代表的研究团队。秦路平等 [14]主要研究二仙汤对去卵巢大鼠的抗骨质疏松作用，Shim Kishuk等[15]主要研究六味地黄汤等抑制RANKL介导的破骨细胞分化，梁秉中等[16]主要研究骨质疏松配方等对骨代谢的影响。

关键词共现、聚类分析结果显示，中医药在调控破骨细胞分化方面主要以实验研究为主，集中在以下三个方面：一是中医药调控破骨细胞防治相关疾病。在骨质疏松防治方面，抑制破骨细胞活性、分化和促进成骨细胞分化等，如右归丸通过PI3K/Akt信号通路抑制破骨细胞骨吸收功能[17]；在类风湿关节炎防治方面，通过骨骼系统和免疫系统相互作用发挥抗炎、改善骨破坏的作用，如强骨康疏方通过RANKL/RANK/OPG信号通路调控破骨细胞分化，从而抑制骨破坏[18]；在防治肿瘤骨转移方面，目前主要对乳腺癌骨转移进行研究，发现壮骨镇痛胶囊能够抑制破骨细胞的过度激活和骨转移性肿瘤的生长，减轻溶骨性骨质破坏及骨痛[19]。二是中药单体、复方等调控破骨细胞的研究。中医药在调控破骨细胞分化方面具有多靶点、多作用途径的特点，为明确其作用机制，目前该研究领域以动物实验、体外实验为主，部分中药复方开展了临床试验。赵晓倩研究发现温经清络益肾方能增加类风湿关节炎患者血清破骨细胞相关受体的浓度，且具有良好的临床疗效，但未来仍需进一步研究，明确其作用机制[20]。在中药单体方面，牛膝、骨碎补等传统中药在抑制破骨细胞分化研究中逐渐得到重视，牛膝能够抑制NF-κB通路，骨碎补可以激活Wnt/ β-catenin通路，从而精准实现对骨质疏松的防治 [21]。三是中医药调控破骨细胞分化的作用机制。OPG/ RANKL/RANK通路是目前发现的最重要的破骨细胞形成信号通路，萸蓉壮骨膏[22]、补肾强督方[23]等中药能作用于此通路，抑制破骨细胞分化和成熟；MAPK信号通路具有调节细胞分化、凋亡的作用，p38 MAPK是MAPK家族的成员之一，左归丸可以影响MAPK信号通路的代谢，降低p38 MAPK和JNK的活性，从而抑制破骨细胞的增殖、分化[24]；NF-κB信号通路在破骨细胞形成过程中发挥重要作用，恒古骨伤愈合剂通过抑制骨基质溶解、破骨细胞分化，发挥对骨代谢的调节作用 [25]；TLR4信号通路是骨代谢紊乱与免疫反应之间的桥梁，通络生骨胶囊通过抑制TLR4和NF-κB信号通路，降低炎性损害、抑制破骨细胞活性[26]。中医药通过多种信号通路的作用实现对破骨细胞的调控，未来需将多重信号通路的作用机制进一步阐明。

本研究存在一定局限性，虽全面纳入了中文文献并分析研究趋势、热点，但在英文文献方面仅纳入了Web of Science核心合集数据库，缺乏对英文研究的全面了解。知识图谱分析技术也存在一定不足，关键词聚类分析能够反映研究热点，但可能无法准确捕捉到一些潜在的研究领域或跨学科的联系。中医药调控破骨细胞分化涉及多个信号通路，且这些通路之间的相互作用非常复杂，当前研究可能无法充分揭示这些通路之间的复杂关系。未来研究应注重以下几个方面：①绝经后骨质疏松、类风湿关节炎仍然是未来研究热点；②发挥中医药辨证论治的特点，加强中药复方的临床及实验研究，明确其分子作用机制；③目前研究以中药调控破骨细胞为主，针刺、艾灸等研究较为缺乏，未来应发挥中医治疗方法多样性的优势；④加强与现代医学合作，围绕细胞自噬、氧化应激等热点开展相关研究；⑤不同信号通路有着十分复杂的关系并共同调控破骨细胞，未来应关注多种信号通路，进一步探索多重信号通路发挥的作用。

综上，本研究通过文献计量学系统梳理了中医药调控破骨细胞分化领域的研究脉络，构建了该领域的知识图谱。不仅量化呈现中、英文文献的时空分布特征与核心学术群体，还通过知识网络识别出中医药多靶点干预破骨细胞分化的三大作用维度——疾病防治导向的转化研究、药效物质基础解析及分子通路网络调控，为后续研究提供了结构化认知的框架。

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