目的  探讨晚期肺癌炎症指数（advanced lung cancer inflammation index，ALI）对类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）患者肿瘤死亡率的影响及对预后的预测价值。

方法  回顾性分析1999—2018年美国国家健康与营养调查数据库（National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES）中RA患者的临床资料。在对潜在混杂因素进行调整后，采用Kaplan-Meier曲线和多变量Cox回归风险模型评估RA患者肿瘤死亡率与ALI之间的关联，通过限制性立方样条曲线（restricted cubic spline，RCS）量化二者的非线性关系，并进行亚组分析以提高结果的可靠性。

结果  共纳入2 562例RA患者，根据ALI水平将其分为三等分组（T1、T2和T3），每个三等分组包含854例患者。结果表明，与T1组相比，T2组[风险比（hazard ratio，HR）=0.49，95%置信区间（confidence interval，CI）：0.33~0.65，P＜0.001]和T3组（HR=0.32，95%CI：0.17~0.58，P＜0.001）患者的肿瘤死亡率逐渐降低。ALI与RA患者肿瘤死亡率之间呈L型非线性负相关关系。RA患者肿瘤死亡率的ALI临界值为96.77，在该临界值以下，ALI每上升10个单位，肿瘤死亡风险降低10%（HR=0.90，95%CI：0.85~0.95，P＜0.001）；在该临界值以上，ALI的增加与RA患者肿瘤死亡风险之间无相关性（HR=1.03，95% CI：0.97~1.09，P=0.321）。亚组分析结果显示，不同亚组间的差异无统计学意义（P＞0.05）。

结论  ALI综合了炎症和营养参数，可作为一种经济有效且容易获得的工具，用于指导RA伴恶性肿瘤患者的临床治疗和预后评估。

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种病因不明的自身免疫性疾病，主要表现为滑膜炎症和关节的进行性损害，通常会导致疼痛和身体功能受限[1]。严重情况下，RA可能导致残疾甚至死亡[2]。在全球范围内，RA对公共卫生构成了重大挑战，2020年报告的发病人数约为1 760万例，预计到2050年将增至3 100万例 [3]。RA的发病机制尚不清楚，其与肿瘤之间的关系也尚未明确。与银屑病等其他自身免疫性疾病不同，RA主要涉及IL-23-IL^-17轴，此外还有多种途径均可能导致其发病；即使症状相似，RA患者的临床表现也各不相同，反映了其潜在机制的异质性[4-5]。营养不良在肿瘤和RA患者中均较为常见，也与RA患者的死亡风险增加密切相关[6]。迄今为止，尚未找到RA的根治方法，其合并肿瘤的预后较差；不同患者的治疗干预效果也大相径庭，这凸显了确定可靠的预后指标以指导个体化治疗的必要性[7]。晚期肺癌炎症指数（advanced lung cancer inflammation index，ALI）是一种综合营养状况和炎症指标的指数，包括血清白蛋白（albumin，ALB）、体重指数（body mass index，BMI）和中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）。有研究表明，ALI与多种肿瘤的预后有关，包括肺癌、结直肠癌、胰腺癌、食管癌和胃癌等[8-12]。RA已被证实与非霍奇金淋巴瘤、甲状腺癌、肺癌和尿道癌等恶性肿瘤的发病率升高有关[13-14]。本研究旨在探究ALI与RA患者肿瘤死亡风险之间的关联，进一步评估ALI对RA合并肿瘤患者的预后价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究数据来源于1999—2018年美国国家健康与营养调查（National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES）数据库，NHANES是由美国国家卫生统计中心（National Center for Health Statistics，NCHS）开展的一项调查，它纳入了不同性别、种族、年龄和社会经济背景的参与者。收集的数据来源于家庭访谈和实验室评估，以评估慢性病在人群中的流行情况。本研究中研究对象的纳入标准为年龄在20岁及以上的RA患者。排除标准：①缺少RA诊断信息；②缺少生存随访信息；③缺少ALB、BMI、中性粒细胞、淋巴细胞或其他重要协变量数据。

1.2 ALI计算

ALI的计算公式：ALI=ALB（g/dL）× BMI （kg/ m²）/NLR。本研究根据ALI值将参与者分为三等分，以便进一步分析。

1.3 主要结局指标

主要结局指标为肿瘤死亡率。本研究对参与者的死亡状况进行监测，监测时间从其注册之日起至2019年12月31日。生存数据与国家死亡指数（national death index，NDI）文件相匹配，肿瘤死亡率数据根据《国际疾病分类》第十版（international classification of diseases，ICD-10）代码C00-C97进行分类。

1.4 协变量定义

协变量包括性别、年龄、种族、饮酒状况、吸烟状况、家庭收入贫困比、高血压、糖尿病、肌酐、丙氨酸氨基转移酶、高密度脂蛋白和总胆固醇等，数据提取自NHANES调查问卷和实验室结果。

1.5 统计学方法

考虑到NHANES复杂的多阶段抽样设计，研究中进行的统计分析遵循了NHANES的数据分析规定，采用NHANES建议的权重对数据进行统计分析。符合正态分布的连续变量以均数和标准差（）表示，不符合正态分布的连续变量以中位数和四分位数间距 [M（Q1，Q3）]表示，分类变量以频数和百分比（n，%）表示。连续变量采用方差分析和Kruskal-Wallis检验，分类变量采用χ²检验。利用Kaplan-Meier曲线研究RA患者的ALI水平与肿瘤死亡率之间的关系。利用Cox比例风险回归模型计算风险比（hazard ratio，HR）及其95%置信区间（confidence interval，CI）。共构建四个模型：粗模型，未调整协变量；模型1，调整种族、性别、年龄和家庭收入贫困比；模型2，在模型1基础上额外调整饮酒状况、吸烟状况、高血压和糖尿病患病情况；模型3，在模型2基础上进一步调整丙氨酸氨基转移酶、肌酐、高密度脂蛋白和总胆固醇等指标。其中模型3是主要的研究模型。利用曲线拟合和阈值效应分析评估肿瘤死亡率与ALI之间的非线性关系，确定潜在的拐点。此外，按性别、年龄、饮酒状况、吸烟状况、高血压和糖尿病进行亚组分析，以进一步提高结果的可靠性。所有数据均使用R 4.4.1软件进行分析，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

最终纳入2 562例RA患者，平均年龄为59.53岁，平均ALI为68.82。根据ALI水平将患者分为三等分组，分别为T1（ALI≤55.47）、T2（55.47＜ALI≤77.19）、T3（ALI＞77.19），每个三等分组包含854例患者。不同分组的患者在人口统计学、临床和生化特征方面存在差异，表现了RA患者的异质性。与较低三分位数组（T1和T2）的患者相比，ALI最高三分位数组（T3）患者的平均年龄较小，BMI较高，且非吸烟率较高，表明较高的ALI水平可能反映了较好的整体健康和营养状况。实验室参数进一步支持了这一假设，T3组的白蛋白、总胆固醇和高密度脂蛋白水平较高。在最低三等分组（T1）中，非西班牙裔白人和有高血压病、糖尿病及肿瘤病史的研究对象所占比例较高，见表1。

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  表格1 研究对象的基线特征

  Table 1.Baseline characteristics of study participants

  注：ALI，advanced lung cancer inflammation index，晚期肺癌炎症指数；BMI，body mass index，体重指数；ALT，alanine aminotransferase，丙氨酸氨基转移酶；Cr，creatinine，肌酐；HDL，high-density lipoprotein，高密度脂蛋白；TC，total cholesterol，总胆固醇；ALB，albumin，白蛋 白。

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2.2 ALI与肿瘤死亡率之间的关系

Kaplan-Meier生存曲线显示，RA患者的ALI水平与肿瘤死亡率之间存在显著关联，见图1。与T1和T2组患者相比，T3组患者的ALI水平较高，生存时间更长，肿瘤死亡风险更低。模型3对一系列协变量进行了调整，观察到ALI水平与肿瘤死亡率之间存在明显的负相关关系。与T1组相比，T2和T3组患者的肿瘤死亡率HR值逐渐降低，分别为0.49（95%CI：0.33~0.65，P ＜0.001）和0.32（95%CI：0.17~0.58，P ＜0.001）。ALI的变化也会影响死亡率变化，ALI每上升10个单位，肿瘤死亡率HR值为0.81（95%CI：0.74~0.89，P ＜0.001），见表2。

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  图1 Kaplan-Meier生存曲线

  Figure 1.Kaplan-Meier survival curve

  注：ALI，advanced lung cancer inflammation index，晚期肺癌炎症指 数。

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  表格2 晚期肺癌炎症指数与类风湿性关节炎患者肿瘤死亡率之间的联系 [HR（95%CI）]

  Table 2.Association between advanced lung cancer inflammation index and cancer mortality in patients with rheumatoid arthritis [HR (95%CI)]

  注：reference为参照；粗模型，其中未调整协变量；模型1，调整种族、性别、年龄和家庭收入贫困比；模型2，在模型1基础上额外调整饮酒状况、吸烟状况、高血压和糖尿病患病情况；模型3，在模型2基础上进一步调整丙氨酸氨基转移酶、肌酐、高密度脂蛋白和总胆固醇指标。

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2.3 ALI与肿瘤死亡率之间的非线性关系

根据完全调整模型3，限制性立方样条曲线（restricted cubic spline，RCS）分析结果表明，RA患者的肿瘤死亡率与ALI水平之间存在L型非线性关联，见图2。随着ALI水平的提高，肿瘤死亡风险急剧下降且趋势逐渐趋于平稳，表明当ALI水平的提高超过一定阈值，ALI的保护作用就会变得不那么明显。这表明了饱和效应的可能性，即ALI水平的进一步提高不会带来额外的生存益处。本研究发现了非线性关系中的一个临界拐点，即ALI值为96.77。在此阈值以下，ALI每增加10个单位，肿瘤死亡率就会下降（HR=0.90，95%CI：0.85~0.95，P＜0.001）。然而，超过96.77的临界值后，ALI的进一步增加对肿瘤死亡率并无显著影响（HR=1.03，95%CI：0.97~1.09，P=0.321）。

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  图2 晚期肺癌炎症指数与类风湿性关节炎患者肿瘤死亡率之间的非线性关系

  Figure 2.Nonlinear relationship between advanced lung cancer inflammation index and cancer mortality in patients with rheumatoid arthritis

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2.4 亚组分析和敏感性分析

亚组分析结果显示，亚组与肿瘤死亡率和ALI关系之间并无任何明显的交互作用，表明观察到的关系广泛适用于不同的患者群体。例如，肿瘤死亡率与ALI之间的反比关系在吸烟和不吸烟亚组以及男性和女性患者中都得到了一致的观察（吸烟状况：P=0.210）。同样，不论是年轻还是老年患者、是否饮酒或是否患有高血压或糖尿病等并发症，较高的ALI水平均具有明显的保护作用。亚组分析结果显示了这些关联在不同亚组中的一致性，进一步证实了研究结果的稳健性，从而验证了ALI在指导预后方面的临床意义。此外，敏感性分析得出了一致的结果。具体而言，在排除随访2年内死亡的个体后，模型3显示，T3组具有较高ALI的肿瘤死亡率（HR=0.35，95%CI：0.29~0.61，P＜0.001）。见图3、表3。

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  图3 晚期肺癌炎症指数与肿瘤死亡率之间的亚组分析

  Figure 3.Subgroup analysis between advanced lung cancer inflammation index and cancer mortality

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  表格3 晚期肺癌炎症指数与肿瘤死亡率之间的敏感性分析

  Table 3.Sensitivity analysis between advanced lung cancer inflammation index and cancer mortality

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3 讨论

本研究确定了RA患者ALI值升高与肿瘤死亡风险降低之间的相关性。Kaplan-Meier曲线显示，ALI水平越低，肿瘤死亡率越高。此外，RCS分析表明ALI与肿瘤死亡率之间存在非线性负相关关系。当ALI值为96.77时，ALI与肿瘤死亡率之间的L型非线性关系出现拐点,表明虽然改善患者的ALI会带来显著的益处，但ALI水平越高，其作为预后标志物的临床效用就越低。亚组分析结果表明，不同亚组之间的差异无统计学意义，并进行敏感性分析进一步证实了研究结果，提示研究结果的可靠性。这些发现表明了RA合并肿瘤患者营养状况、炎症和死亡率之间关系的复杂性，为临床医生提供了实际指导，强调需要有针对性地改善ALI，尤其是对于基线水平较低的患者，以改善其预后。

RA是一种自身免疫性疾病，主要与关节滑膜的长期炎症有关。炎症过程是RA病理生理学的核心，导致关节肿胀和骨侵蚀等是其标志性特征。RA相关并发症可导致残疾，严重者可导致死亡[15]。目前RA炎症活动周期性波动的确切机 制尚未明确[16]。有证据表明，RA的滑膜炎症与自身抗原特异性B细胞和T细胞克隆的启动有关[17]。此外，RA的炎症反应与特定的细胞因子、遗传风险因素、组织学和血清学标志物有关。这些标记物与细胞类型丰度表型（cell type abundance phenotypes，CTAPs）相关，其已被证实可有效预测治疗结果[7]。RA相关炎症过程还与循环游离DNA（cell-free DNA，cfDNA）水平升高和炎症反应有关[18]。此外，RA相关炎症过程中的色氨酸代谢也与疾病进展有关，目前正在将其作为潜在的治疗靶点进行研究[19]。

恶性肿瘤与RA之间的关系是多方面的，涉及相互关联的因素，如RA的病理生理学、治疗干预及其他特定风险因素。与普通人群相比，RA患者罹患恶性肿瘤的可能性更高，尤其是淋巴瘤和肺癌[20-21]。RA的基本病理生理学特征是以自身抗原为目标的B细胞和T细胞克隆的启动，这可能会增加肿瘤发生的风险。RA患者滑膜组织中CD8+ T细胞浸润增加，干扰素-γ和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）也增加，这些细胞因子均可能参与了肿瘤的进展[22]。通过对DNA结构、三维染色质相互作用和遗传变异的综合研究，以及对富含免疫特异性增强子的RA相关遗传风险位点的作用进行研究，为了解RA和恶性肿瘤的共同分子机制提供了思路[23]。

治疗RA的药物也可能影响肿瘤风险。例如，Janus激酶抑制剂（janus kinase inhibitor，JAKi）和TNF-α抑制剂与肿瘤风险增加有关，有研究比较了RA患者使用JAKi和生物疾病修饰抗风湿药（biological disease modifying anti-rheumatic drugs，bDMARDs）的肿瘤风险变化[24]。已有研究证实，接受TNF-α抑制剂（尤其是与甲氨蝶呤合用）治疗的患者更有可能罹患非黑色素瘤皮肤癌[25]。相比之下，一些RA治疗药物可能具有抗癌特性。例如，英夫利昔单抗通过降低外泌体引起的TNF-α介导的过度兴奋性，可改善胶质瘤的预后。这些研究结果表明，虽然某些RA治疗方法有致癌风险，但其他治疗方法可能会给肿瘤学带来治疗益处[26]。了解这些复杂的相互作用对于优化RA的治疗和降低相关恶性肿瘤风险至关重要。除了炎症过程与RA和肿瘤之间的既定关系外，营养因素也与RA的发病机制和预后之间存在相关性。有研究表明，RA患者的营养不良率高于普通人群[27]，而在肿瘤患者中营养不良往往提示预后较差。相关研究表明，营养可通过调节促炎和抗炎介质的产生，直接影响RA的进展；减轻炎症影响和恢复肠道微生物群平衡的饮食干预措施可提高RA的治疗效果[28]。

ALI是一种全身炎症评估指标，最初是为肺癌晚期患者而设计。ALI包含反映营养和炎症状态的参数，如ALB、BMI和NLR[29]。该指数已被用于评估多种恶性肿瘤的预后，包括胰腺癌、结直肠癌、食管癌和胃癌[8-12]。此外，它还被用于评估多种疾病的炎症状况，包括中风、冠状动脉疾病和心力衰竭[30-32]。BMI是评估营养不良和疾病严重程度的临床指标。虽然有研究表明RA的发病率和严重程度与BMI之间存在正相关关系，但仍缺乏直接证据[33]。BMI对RA合并肿瘤患者预后的影响尚存争议。研究表明，BMI值较低的RA患者死亡风险可能高于BMI值正常的患者[34]，这可能是“肥胖悖论”造成的[35-36]。ALB是反映营养状况的公认指标，严重营养不良者的ALB水平较低。RA合并肿瘤的患者尤其容易出现营养不良，可能会使疾病管理更加复杂。NLR是ALI的另一个组成部分，它反映了炎症和免疫活动之间的平衡。相关研究表明，NLR可作为RA的诊断和预后标志物，凸显了其在临床实践中的潜在用途[37-40]。

此外，对于RA合并肿瘤患者，患病的先后顺序也很大程度上影响其预后。目前关于“先患肿瘤再患RA”与“先患RA后患肿瘤”患者预后的差异尚无直接对比研究。对于“先患RA后患肿瘤”的患者而言，RA患者的全身慢性炎症状态可能促进肿瘤进展。有研究显示，RA患者患肺癌后的死亡率显著高于非RA患者（0.29 vs. 0.10/人年），尤其是合并间质性肺病和肺气肿的患者，其肺癌相关死亡率更高（0.32/人年）[41]。对于“先患肿瘤后患RA”的患者而言，肿瘤治疗（如化疗、免疫检查点抑制剂）可能诱发自身免疫反应，导致RA进展；肿瘤本身造成的器官功能损害和免疫抑制状态可能增加RA并发症风险[42-43]。总之，“先患RA后发生肿瘤”的患者可能因慢性炎症和免疫抑制治疗导致肿瘤进展更快、预后更差；而“先患肿瘤后发RA”的患者可能面临治疗选择受限导致的RA控制不佳风险。两类人群均需个体化评估炎症控制与肿瘤风险的平衡，但具体预后差异仍需进一步研究验证。

本研究具有明显的优势，研究样本量较大，并对混杂因素进行了全面调整，从而提高了研究结果的稳健性，亚组分析进一步加强了研究结果的可靠性。然而，研究也存在一定局限性：对NHANES数据的依赖可能限制研究结果对其他国家或地区的适用性。此外，回顾性研究设计排除了明确的因果推论，使用自我报告的肿瘤和RA诊断及相关合并症数据可能会带来偏差。关于ALI对RA合并肿瘤预后的影响，无法确定是综合指标ALI的优势还是某一成分主导。尽管有相关研究表明，较高的NLR可独立预测RA成年人全因死亡风险和心血管死亡风险增加[37]，但对于RA合并肿瘤的预后还缺乏相关研究证实。未来的研究应致力于揭示所观察到的关系反映的生物机制，探究RA合并肿瘤患者内在的分子和细胞通路可为有针对性的干预措施提供更有价值的见解。通过对不同队列开展纵向研究，探究RA合并肿瘤患者的进展和治疗反应中ALI及其组成部分的时间动态，以进一步验证这些结果。

综上所述，ALI结合了炎症和营养参数，是评估RA合并肿瘤患者预后的重要工具。本研究结果显示，ALI与RA患者的肿瘤死亡率之间存在明显的非线性负相关关系，ALI值越高，肿瘤死亡风险越低。ALI作为治疗决策和预后评估的一种经济易得的标记物，具有前瞻性的临床优势，可用于指导临床中恶性肿瘤合并RA患者的治疗和预后评估。

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