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动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是一种慢性炎症性疾病，是多种心脑血管病的主要病变基础，也是导致死亡的主要原因之一。巨噬细胞是AS斑块中主要的免疫细胞，且与疾病的进展密切相关，其生物学特性、表型比例和分泌的细胞因子决定了AS斑块的稳定性、大小和病变进展状况，因此，巨噬细胞被视为治疗AS强有力的靶点。本文从巨噬细胞极化特性、巨噬细胞调控AS的潜在分子机制，及靶向调控巨噬细胞极化对AS的影响等方面进行阐述，以期为更深入研究AS发病的分子机制和提高其治疗效果提供理论依据。
动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是一种涉及脂质代谢异常的慢性炎症性疾病，由于存在针对动脉壁的相关免疫反应，故其与自身免疫性疾病有一定的相似之处，其主要病理变化包括血管内膜增厚、脂质异常积累及AS斑块生成[1]。多数免疫细胞与AS的发生发展密切相关，包括单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和T细胞等。既往研究表明，巨噬细胞在AS进展过程中扮演了不可或缺的角色，作为AS斑块中的主要免疫细胞类型，巨噬细胞通过极化表达促炎M1型和抗炎M2型，参与包括动脉硬化斑块的形成、生长、破裂和伤口愈合等在内的多个过程，并通过调节炎症进展、AS斑块稳定性及其周边免疫微环境促进或抑制AS的发生发展[2-3]。因此，巨噬细胞对AS的进展或消退起到了至关重要的作用，进一步探究其在AS中的具体分子作用机制，靶向巨噬细胞或调节巨噬细胞极化，可为未来基于巨噬细胞治疗AS和研发新型治疗药物提供依据。
1 巨噬细胞的极化
巨噬细胞是人体主要的免疫细胞之一，在清除病原体、凋亡细胞和细胞碎片中起关键作用。此外，它们还积极参与组织炎症和再生过程。巨噬细胞极化是指巨噬细胞针对所处环境的不同，在各种细胞因子诱导下通过改变细胞表型而表现出不同生物学功能的过程[4]。促炎M1型和抗炎M2型是巨噬细胞极化谱主要表现的两个极端细胞表型。M1型巨噬细胞又称炎性巨噬细胞，其可被干扰素-c（interferon-c，IFN-c）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等细胞因子诱导产生，并分泌多种促炎细胞因子，如TNF-α、白细胞介素 -12（interleukin-12，IL-12）和白细胞介素 -23（interleukin-23，IL-23）等，持续促进炎症发展[5]。反之，M2型巨噬细胞又称抗炎巨噬细胞，具有中和M1型巨噬细胞引发的炎症反应的作用。M2型巨噬细胞主要由白细胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、白细胞介素-13（interleukin-13，IL-13）和白细胞介素-1b（interleukin-1b，IL-1b）诱导产生，具有参与组织修复和纤维化、吞噬病原体、促进血管生成以及分泌细胞因子，如白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10）、IL-12和转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）等多种生物学作用[6]，见图1。生理状况下，M1型和M2型巨噬细胞数量的动态平衡在维持机体正常免疫功能中具有重要作用。研究表明，巨噬细胞在AS斑块浸润数量，以及它们的极化状态和不同表型的相对比例对AS的发生发展起到至关重要的作用[7]。因此，调节斑块中的巨噬细胞极化和表型比例对研究AS发生进展的具体病理机制以及为临床治疗提供潜在干预靶点具有重要意义。
2 巨噬细胞在AS中的作用
2.1 M1型巨噬细胞在AS中作用
在AS中，不同巨噬细胞表型位于AS斑块的不同部位，M1型巨噬细胞是斑块梗死区和易发破裂区的主要表型细胞，而M2型巨噬细胞在血管外膜及炎症消退的稳定斑块区占主导地位[8]。巨噬细胞极化表型受AS斑块微环境的影响，AS斑块区域富含的脂质及其衍生物可调节巨噬细胞的极化分型。研究表明，胆固醇结晶可诱导巨噬细胞极化为M1型，M1型巨噬细胞可以激活NLRP3炎性小体，促进炎症进展，并释放白细胞介素 -1（interleukin-1，IL-1）和白细胞介素 -8（interleukin-8，IL-8），促进AS形成[9]。斑块中氧化低密度脂蛋白的不断累积可诱导M2型巨噬细胞向M1型转化、血管内皮细胞的损伤，并增加促炎细胞因子白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-8和单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）的分泌，M1型巨噬细胞数量的增加、内皮细胞的损伤和促炎因子分泌增加是导致AS斑块破裂的主要驱动因素[10]。与之相似，IL-12诱导极化产生的M1型巨噬细胞可以产生CD40，CD40已被证实与颈AS病变的严重程度及潜在的心血管并发症呈正相关关系，斑块中CD40和CD40L水平不仅与血管重构直接相关，而且通过诱导内皮细胞活化增强粘附分子表达，促进内皮细胞上vWF蛋白多体的形成和血小板-白细胞聚集体形成，进一步促进血管炎症进展[11]。因此，CD40和CD40L都具有直接参与AS进展的作用。此外，巨噬细胞向M1型极化还可能受到AS斑块中缺氧状态的影响。Feng等的研究证实，缺氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）能够激活核转录因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB），增加一氧化氮合酶表达，导致巨噬细胞表型向M1型分化，促进血管炎症进展[12]。另有文献报道，多不饱和脂肪酸具有明显抗AS作用，机制可能与其调节巨噬细胞抗炎作用有关[13-14]。其中，亚油酸可以通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator activated receptor γ，PPARγ）抑制巨噬细胞向M1型细胞极化，并显著抑制炎症因子NF-κB、CC趋化因子配体-2（chemokine ligand-2，CCL-2）和环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）等相关促炎基因的表达，从而减缓AS进展[15]。此外，多不饱和脂肪酸还能够对饱和脂肪酸介导的AS起到抑制作用。宋玮等在一项研究中观察中药茱萸丸对小鼠AS的影响，结果显示，持续对小鼠给药茱萸丸12 周后，低剂量组和高剂量组AS斑块占比明显低于对照组，具体机制为茱萸丸主要通过PPARγ / NF-κB 信号轴靶向调控TNF-α、IL-4和IL-6等细胞因子的表达，抑制巨噬细胞向M1型分化和炎症进展，减少脂质堆积，从而发挥治疗AS的作用[16]。调控M1型表达的生物分子 /药物在AS中的效应总结见表1。抑制巨噬细胞向促炎M1型分化或下调激活M1型的相关细胞因子的分泌，对减缓AS进展具有重要意义，未来还需进一步研究M1型巨噬细胞调控AS的具体分子机制，以加速相关治疗药物或方法应用于临床治疗。
2.2 M2型巨噬细胞在AS中的作用
不同形式的胆固醇酯可能通过不同机制调节巨噬细胞向M2表型极化。亚油酸是AS斑块中的主要胆固醇酯，其氧化后可以通过激活TGF-β信号通路诱导巨噬细胞向M2型极化，M2型巨噬细胞数量的增加有利于AS斑块消退[17]。共轭亚油酸和二十二碳六烯酸也被发现具有诱导巨噬细胞向抗炎M2表型极化的作用，从而促进AS斑块消退，机制上可能与Toll样受体4（toll-like receptors4，TLR4）相关信号通路的激活及抑制炎症进展有关[18]。另有研究证实，在病变早期，存在于斑块内的M2型巨噬细胞主要通过释放胶原蛋白及增强对凋亡细胞的清除作用来维持AS斑块稳定性，延缓疾病进展[19]。一项针对小鼠AS模型的体内研究发现，随着疾病逐渐消退，病变区内M2型巨噬细胞的标记物含量明显增加，而M1型巨噬细胞的标记物含量则明显下降[20]。此外，含高水平M2型巨噬细胞的斑块病变区的炎症反应明显低于含高水平M1型巨噬细胞的斑块，且斑块中的胆固醇浓度更低，疾病恢复更快[21]。在AS的发展过程中，M1/M2型巨噬细胞比值通常是动态变化的，且两种亚型细胞之间可以相互转化。Gong等通过离体再极化实验发现，在IL-4诱导下，M1型巨噬细胞可以极化为M2型，在脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和干扰素-g（interferon-g，IFN-g）诱导下，M2型可以极化为M1型，提示巨噬细胞从M1型向M2型分化可能通过促进纤维化和血管生成，以此进行组织修复、促进炎症消退并提高AS斑块的稳定性[22]。沉默信息调节因子1（silent information regulator 1，SIRT1）是sirtuin类蛋白中的一员，在巨噬细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞中具有保护AS的作用，其通过SIRT1/核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，NRF2）/ 谷胱甘肽过氧化酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）信号轴促进M2型巨噬细胞而抑制M1型巨噬细胞的增加，并改善AS斑块的炎症微环境，从而抑制炎症进展，发挥抗AS作用[23]。Luo等体外研究发现，天然皂素Araloside C可以使暴露于氧化低密度脂蛋白中的RAW264.7巨噬细胞向M2型巨噬细胞极化，增加自噬体数量，调节自噬相关蛋白的表达，从而减少小鼠AS斑块面积，起到抑制AS进展的作用[24]，其作用机制与Araloside C靶向调节sirt1蛋白表达水平有关，sirt1蛋白表达水平增加可以进一步促进自噬增加和巨噬细胞M2型极化，提示Araloside C有望成为靶向调节巨噬细胞极化和改善AS治疗效果的药物。间充质干细胞衍生外泌体被证实具有缓解AS的潜力。Ma等研究发现，含有miRNA-21a-5p的间充质干细胞来源的外泌体，通过靶向调控Krüppel 样因子6（Krüppel like factor 6，KLF6）和细胞外信号调节蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinase1/2，ERK1/2）信号轴促进巨噬细胞向M2型极化，调控M1/M2型巨噬细胞比例，减少巨噬细胞浸润和AS斑块面积，从而减缓AS发展，提示间充质干细胞衍生的外泌体可能是一种治疗AS的潜在方法[25]。调控M2型表达的生物分子在AS中的效应总结见表2。巨噬细胞极化与AS的发生发展密切相关，M1型巨噬细胞具有促炎作用，主要介导加速了AS的发展；M2型巨噬细胞主要具有促进损伤修复和抑制炎症进展的作用，并在一定程度上抑制AS进展。斑块区M1/M2型巨噬细胞比例失衡对AS的发展具有重要影响，调节巨噬细胞极化表型可能成为治疗AS的潜在干预靶点。
3 巨噬细胞与AS治疗
3.1 生物分子
由于M1型和M2型巨噬细胞在调控炎症方面具有相反作用，因此巨噬细胞极化表型改变，特别是抑制M1型表达、促进M2型表达可能对AS斑块进展起到明显的抑制作用。Panhuis等发现藏红花中的活性成分藏红花素可以通过靶向激活蛋白激酶相关信号通路，诱导大鼠模型中冠状AS斑块中巨噬细胞表型向M2型转变[26]。原儿茶酸是一种黄酮醇，其对AS具有显著保护作用。研究证实，原儿茶酸可以通过磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol3-kinase，PI3-K）-蛋白激酶B（protein kinase B, PKB，又称Akt）介导的NF-κB信号通路，抑制STAT6蛋白磷酸化和促进PPARγ激活，诱导大鼠模型中M2型巨噬细胞数量增加，提高AS斑块稳定性[27]。白藜芦醇是一种植物源性多酚类化合物，研究发现，白藜芦醇可以抑制mTOR蛋白诱导的M2型巨噬细胞自噬，而过度自噬是导致细胞死亡和AS斑块不稳定的主要原因，这提示白藜芦醇在抗AS中发挥重要作用[28]。
过敏毒素C3a受体（anti-c3a receptor，C3aR）及其相关信号通路在多种炎症疾病中发挥保护作用。Wei等通过实验发现，C3aR在AS发展中同样具有保护作用，并揭示C3aR通过C3a/C3aR信号轴介导抗炎反应和促进M2型巨噬细胞极化，从而在AS中发挥保护作用[29]。Krüppel样因子4（krüppel-like factor4，KLF4）是参与细胞生长、分化和增殖的重要转录因子，已被证实在调节心血管疾病中发挥重要作用。Li等发现KLF4通过调节胆固醇-25-羟化酶（cholesterol-25-hydroxylase，Ch25h）和肝脏X受体（liver X receptor，LXR）表达，并激活KLF4/Ch25h/LXR信号通路，从而增加胆固醇在血管中的逆向运输及巨噬细胞向M2表型极化，并降低炎症因子引发的全身性炎症反应，进一步防止AS斑块进展 [30]。此外，研究表明，miRNA-494-3p、miRNA-216a和miRNA-27b分子在AS斑块中表达明显增加，并通过抑制翻译过程或增强mRNA降解负调控基因表达，调节巨噬细胞极化，此过程不仅有利于减少AS斑块的形成，且增加了斑块的稳定性[31]。
综上，多种生物分子可以通过不同机制调控巨噬细胞极化，从而影响AS的发展，虽然目前这些生物分子还未实际临床应用，但它们为通过调控巨噬细胞极化，减少AS斑块的形成、面积和增强斑块稳定性等方面提供了新的研究思路。
3.2 治疗性药物
除上述生物分子外，研究发现，包括常规西药和中药在内的许多药物均具有调节巨噬细胞极化的作用，深入探究这些药物的具体作用机制，可为预防和治疗AS提供新思路[32-33]。冠心康作为临床上常用的心血管药物，具有扩张血管、改善冠状动脉血流量等作用。研究表明，冠心康可以通过靶向激活细胞外信号调节蛋白激酶5（extracellular regulated protein kinase 5，ERK5）/NRF2信号轴，抑制LPS和氧化低密度脂蛋白诱导的巨噬细胞铁死亡，而铁死亡的发生常伴有巨噬细胞向M1型极化[34]。研究证实，冠心康在调控巨噬细胞铁死亡、抑制炎症进展和维持AS斑块稳定性等方面具有重要作用[35]。半乳糖凝集素（galectin，Gal）是一组动物凝集素，可以特异性地与β-半乳糖苷结合，在细胞凋亡、损伤修复和炎症反应等生理病理过程中起关键作用。研究发现，Gal-3在调节巨噬细胞向M2型极化方面具有显著作用，并可减少脂质聚集和延缓AS斑块进展[36]。VX765是一种公认的Caspase-1抑制剂，其同样被发现具有抗AS和抗炎作用，机制上可能与抑制Caspase-1介导的IL-1b分泌有关，并以此抑制促炎M1型巨噬细胞分化，增强抗炎M2型巨噬细胞分化[37]。利伐沙班是一种新型口服抗凝剂，已被证实可以通过抑制FXa因子诱导的蛋白酶激活受体-2（proteinase activated receptor-2，PAR-2）/Akt/ HIF-1α信号通路来抑制M1型巨噬细胞极化[38]。西格列汀是一种广泛用于治疗2型糖尿病的药物，已被证实可通过基质细胞衍生因子-2（stromal cell-derived factor-1，SDF-2）/ C-X-C型趋化因子受体-1（C-X-C motif chemokine receptor -1，CXCR-1）信号传导通路促进巨噬细胞向M2型极化，从而减轻早期AS病变[39]。此外，一些能够诱导巨噬细胞自噬的药物和化合物，如辛伐他汀、橙皮苷、小檗碱和熊果酸，也被认为在减少AS病变方面发挥积极作用[40-41]。上述研究均表明，西药和中药在内的许多药物无论是活性单体成分还是混合化合物，均可通过多种信号通路影响巨噬细胞的极化，从而影响AS的发生发展，但其具体作用机制仍有待进一步研究。
3.3 靶向药物递送
巨噬细胞以不同表型参与了AS整个过程，因此将其作为AS治疗靶点尤为重要，由于巨噬细胞具有吞噬特性，可以内吞纳米或微米大小的颗粒，这使其有望成为强有力的药物传递系统，从而达到靶向治疗AS的作用[42-44]。CD36蛋白和A类清道夫受体（class A scavenger receptor，SR-A）主要负责调控AS中巨噬细胞对LDL的摄取，磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine，PS）可以特异性靶向巨噬细胞CD36受体。Jiang等使用一种双功能纳米平台发现，利用PS修饰Rhdl蛋白（重组高密度脂蛋白）形成纳米颗粒，并装载匹伐他汀、过氧化物酶和SR-A后，可以正反馈促进CD36受体表达，进一步增加巨噬细胞对纳米颗粒的摄取和对脂质的处理能力，研究还发现，通过纳米颗粒给药4周后，药物在AS斑块中积累增加3.3倍；给药3个月后，斑块面积减少65.8%，AS进展得到显著控制[45]。另一项研究发现，姜黄素负载含PS的纳米脂质载体可有效抑制巨噬细胞脂质积累和炎症激活，与单独使用姜黄素或磷脂酰丝氨酸相比，效果更佳，提示选择性给药在AS治疗中具有较好的前景[46]。因此，进一步探究基于巨噬细胞的靶向药物递送平台对靶向治疗AS和提高临床治疗药物疗效具有重要意义。
4 小结
AS的发生发展涉及复杂的病理过程，巨噬细胞亚型比例失衡是AS进展的重要驱动因素，鉴于巨噬细胞在AS中的重要作用，选择性调节巨噬细胞极化，促进巨噬细胞表型向抗炎亚型转化，并通过铁死亡、自噬和焦亡等途径调控巨噬细胞死亡，有望成为预防和治疗AS的有效途径。由于巨噬细胞极化及其对AS的调控过程中涉及丰富的信号通路，因此，进一步研究相关信号通路并以关键信号通路作为切入点研发相关靶向药物，发展AS靶向治疗具有较为广阔的前景。但目前仍有许多问题亟待解决：首先，巨噬细胞表型的区分仍不够详细，未来应进一步区分巨噬细胞不同极化表型，并探究不同极化表型的生物学功能及其在AS中的具体作用机制；其次，巨噬细胞作为AS治疗靶点方面的研究较分散，且目前仍缺乏较全面的数据证实基于巨噬细胞治疗AS的安全性和有效性，未来有待进一步探究；最后，除巨噬细胞外，AS的发展还涉及许多其他细胞，未来还需进一步研究AS斑块中巨噬细胞与其他细胞之间的潜在联系。
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