欢迎访问中南医学期刊社系列期刊网站！
欢迎访问中南医学期刊社系列期刊网站！
目的 系统评价我国人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）单阳家庭配偶间传播的影响因素，为早期干预提供理论依据。
方法 系统检索中国知网、万方、维普、中国生物医药文献数据库（CBM）、PubMed、Web of Science、Embase和The Cochrane Library数据库中公开发表的有关我国HIV单阳家庭配偶间传播影响因素的研究，检索时限为建库至2024年1月15日。由2名研究员独立完成文献检索和筛选、质量评价和数据提取过程，并使用RevMan 5.3软件进行Meta分析。
结 果 最终共纳入18篇文献。Meta分析结果显示，年龄≥40岁[OR=0.73，95%CI（0.54，0.99），P=0.047]、文化程度[OR=0.49，95%CI（0.38，0.63），P＜0.001]、坚持使用安全套[OR=0.17，95%CI（0.09，0.31），P＜0.001]、接受抗病毒治疗[OR=0.27，95%CI（0.17，0.42），P＜0.001]和基线CD4细胞计数[OR=0.43，95%CI（0.31，0.58），P＜0.001]是HIV单阳家庭配偶间传播的保护因素，近6个月性行为频次[OR=2.31，95%CI（1.19，4.50），P=0.014]和感染途径[OR=3.68，95%CI（1.28，10.59），P=0.016]是HIV单阳家庭配偶间传播的危险因素。
结论 我国HIV单阳家庭配偶间传播受多种因素的影响，对其中可干预性影响因素实施控制，有利于降低HIV单阳家庭配偶间传播的风险，减轻社会和家庭的负担，促进人类的健康。
艾滋病（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）是一种严重威胁人类健康的传染病，主要由人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）致病。性传播是AIDS最主要的感染途径，在新诊断感染者中占比高达97%[1]。研究发现，我国HIV单阳家庭配偶间传播率在AIDS传播中占33%，且呈逐年上升的趋势[2-3]，配偶中先感染者被称为先证者。配偶双方同时感染HIV不仅会进一步增加家庭和社会的医疗负担，同时也会对后代的健康产生极大的威胁[4]，因此，预防HIV在配偶间的传播尤为重要。目前我国对HIV单阳家庭配偶间传播影响因素的研究较多，但尚缺乏较为全面的报道，且相关文献的质量未得到有效评价。本研究通过对我国HIV单阳家庭配偶间传播影响因素的相关研究进行Meta分析，定量评价各因素与HIV单阳家庭配偶间传播之间的关系，以期为我国已婚人群的AIDS防控提供理论依据。
1 资料和方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
①研究类型为病例对照研究和队列研究；② 研究对象需符合配偶中任意一方HIV抗体检测为阳性，另外一方为阴性；③暴露因素与HIV单阳家庭配偶间传播的影响因素有关；④结局指标为发生HIV单阳家庭配偶间传播，即配偶双方HIV抗体检测均为阳性。
1.1.2 排除标准
①非中、英文文献；②无法获取原文；③重复检索和发表的文献；④文献质量评分较低。
1.2 文献检索策略
检索中国知网、万方、维普、中国生物医药文献数据库（CBM）、PubMed、Web of Science、Embase和The Cochrane Library数据库，检索时限为建库至2024年1月15日，采用主题词和自由词相结合的检索方式，搜集我国HIV单阳家庭配偶间传播影响因素相关的文献。中文检索词为HIV/艾滋病/获得性免疫缺陷综合征、配偶/夫妻/单阳家庭、影响因素/影响因素/相关因素，英文检索词为HIV/acquired immunodeficiency syndrome/AIDS、spouses/sero-discordant family、risk factors/influencing factors/related factors、China/Chinese。以 Pubmed 为例，具体检索策略见框1。
1.3 文献筛选与资料提取
由2名具有循证医学学习背景的研究人员独立进行文献筛选和资料提取，资料提取内容包括作者、发表年份、省份、研究类型、样本量、影响因素等，提取结果不一致时可通过双方协商或与第三位研究人员讨论解决。
1.4 文献质量评价
由2名研究人员进行文献质量评价，意见不一致时，通过双方协商或请第三名研究人员重新检索或评价。病例对照研究和队列研究采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）进行质量评价，该量表包括9个条目，总分9分，0~4分为低质量，5~6分为中质量，7~9 分为高质量[5]。
1.5 统计分析
使用RevMan 5.3软件进行Meta分析，采用比值比（odds ratio，OR）作为统计指标进行效应量合并，当效应指标为相对危险度（relative risk，RR）或风险比（hazard ratio，HR）时，将其直接与OR值等同后进行后续分析；当效应指标为OR值时，不进行额外处理。异质性检验采用Q检验和I2指数进行分析，若P＞0.1且I2＜50%，则各研究间异质性较小，应选择固定效应模型；若P≤0.1或I2≥50%，则各研究间异质性较大，应选择随机效应模型。合并的总效应值以P＜0.05为差异有统计学意义。采用固定效应模型与随机效应模型相互转化的方法进行敏感性分析，采用Egger's法进行发表偏倚检测，采用剪补法进行发表偏倚矫正。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
文献筛选流程及结果见图1，共检索获得573 篇文献，根据纳排标准筛选，最终共纳入18 篇文献进行Meta分析。
2.2 纳入文献基本特征
纳入文献基本特征见表1，共纳入18篇文献，总样本量为33 236对配偶，涉及影响因素共14个，其中纳入文献数＞2个的影响因素共8个。文献质量评分为6~8分，总体为高质量。
2.3 Meta分析结果
如表2、图2所示，年龄≥40岁[OR=0.73，95%CI（0.54，0.99），P=0.047]、文化程度[OR=0.49，95%CI（0.38，0.63），P＜0.001]、坚持使用安全套[OR=0.17，95%CI（0.09，0.31），P＜0.001]、接受抗病毒治疗[OR=0.27，95%CI（0.17，0.42），P＜0.001]和基线CD4细胞计数[OR=0.43，95%CI（0.31，0.58），P＜0.001]是HIV单阳家庭配偶间传播的保护因素，近6 个月性行为频次[OR=2.31，95%CI（1.19，4.50），P=0.014]和感染途径[OR=3.68，95%CI（1.28，10.59），P=0.016]是HIV单阳家庭配偶间传播的危险因素。
2.4 敏感性分析和发表偏倚
敏感性分析及发表偏倚结果如表3所示。使用模型转换的方法进行敏感性分析，结果显示，所有影响因素在不同效应模型下的合并结果均未发生实质性改变，提示结果较为稳健。Egger's检验结果显示，基线CD4细胞计数存在发表偏倚（P＜0.05）。
2.5 剪补法
对基线CD4细胞计数所存在的发表偏倚进行剪补法矫正，如图3所示，剪补2项研究后合并效应量结果为[OR=0.47，95%CI（0.37，0.61）]，与原合并结果相近。
3 讨论
异性性传播是我国目前新报告HIV/AIDS患者的主要传播途径，配偶间传播是异性性传播的重要类型之一。单阳家庭的阴性配偶长期暴露于感染HIV的高风险之中，且夫妻间性行为的频率越高，感染风险越大。因此，控制HIV单阳家庭的配偶间传播十分重要。
本研究通过对各大数据库进行检索，对我国HIV单阳家庭配偶间传播的影响因素进行Meta分析。结果显示，年龄≥40岁是HIV单阳家庭配偶间传播的保护因素。随着年龄的增加，配偶间性生活频率会逐渐减少[24]，感染HIV的风险也会随之降低。同时由于年轻配偶的生育意愿更强，无保护性行为更容易发生，HIV感染的风险会变得更高[25]。文化程度为初中及以上是HIV单阳家庭配偶间传播的保护因素。文化程度高的人群对AIDS防治相关知识更了解，性行为保护意识更强 [26]，更不容易感染HIV。坚持使用安全套是HIV单阳家庭配偶间传播的保护因素。研究显示，坚持并正确使用安全套，HIV的感染风险可以降低94%，但我国HIV感染者性行为时坚持使用安全套的比例较低[27]。性行为不使用安全套或错误使用安全套的主要原因是性愉悦感不足和性伴侣分歧，与HIV阳性感染者相比，阴性感染者坚持使用安全套的可能性更高[28]，坚持使用安全套可以减少HIV传播的机会，这是目前预防配偶间HIV性传播最有效和最经济的方式。
Meta分析结果显示，近6个月性行为频次≥4次/月是HIV单阳家庭配偶间传播的影响因素。Wawer等的研究显示，在每次性生活时HIV阳性感染者传播HIV的风险约为0.8%[29]。在不安全性行为情况下，性频次越多，阴性方暴露风险越大，感染率也将累计增加。先证者感染途径为异性传播是HIV单阳家庭配偶间传播的影响因素。相较于同性传播和注射吸毒传播，HIV的传播方式主要为异性传播，且所占比例逐年上升 [30- 31]。先证者接受抗病毒治疗是HIV单阳家庭配偶间传播的保护因素。Cohen等的研究发现，抗病毒治疗可以使配偶间HIV性传播的风险降低96%[32]。抗病毒治疗是预防配偶间HIV性传播的主要措施，可以使CD4细胞计数水平逐渐恢复，并降低生殖道或精液中的病毒载量，从而降低配偶间HIV感染风险。先证者基线CD4细胞计数≥350个/μL是HIV单阳家庭配偶间传播的保护因素，进一步佐证了抗病毒治疗的有效性。本研究结果显示，性别与HIV单阳家庭配偶间传播无关。但有研究发现，HIV单阳家庭配偶间传播男传女的概率要高于女传男，这主要与男性性体液中HIV浓度比女性高[33]、女性性行为防范意识弱和生殖器暴露面积更大等有关。
本研究存在一定局限性：首先，由于部分影响因素在不同文献中的定义和划分标准并不一致，导致纳入文献数量过少而未进行效应量合并；其次，纳入文献涉及的省份主要集中在HIV感染高发地区，所得结论的普及性可能有所欠缺；最后，本研究存在部分异质性较大的影响因素，可能由于纳入文献的发表年份、省份、文献质量等不同导致，未来还需更多大规模、多中心的研究进行论证。
综上所述，我国HIV单阳家庭配偶间传播受多种因素的影响，其中年龄、文化程度、坚持使用避孕套、接受抗病毒治疗和基线CD4细胞计数是HIV单阳家庭配偶间传播的保护因素，近6个月性行为频次和感染途径是HIV单阳家庭配偶间传播的危险因素。对其中可干预性影响因素实施控制，有利于降低HIV单阳家庭配偶间传播的风险，减轻社会和家庭的负担，促进人类的健康。
1.冯毅, 王栋, 邢辉. HIV分子传播网络助力我国艾滋病精准防控[J]. 中国艾滋病性病, 2023, 29(1): 1-8. [Feng Y, Wang D, Xing H. HIV molecular transmission network helps China to prevent and control AIDS accurately[J]. Chinese Journal of AIDS & STD, 2023, 29(1): 1-8.] DOI: 10.13419/j.cnki.aids.2023.01.01.
2.梁欣, 彭晓霞. 中国艾滋病单阳家庭感染者阴性配偶或恋人阳转情况的Meta分析[J]. 中国感染控制杂志, 2018, 17(1): 47-51. [Liang X, Peng XX. Meta analysis on HIV-negative partners' or lovers' sero-conversion among HIV sero-discordant couples in China[J]. Chinese Journal of Infection Control, 2018, 17(1): 47-51.] DOI: 10.3969/j.issn.1671-9638.2018.01.010.
3.He N. Research progress in the epidemiology of HIV/AIDS in China[J]. China CDC Wkly, 2021, 3(48): 1022-1030. DOI: 10.46234/ccdcw2021.249.
4.陈世艺, 黄楚武, 许秀东, 等. 南宁市1092例嫖客人群安全套使用情况及影响因素分析[J]. 现代预防医学, 2022, 49(10): 1852-1855, 1860. [Chen SY, Huang CW, Xu XD, et al. Analysis of condom use and influencing factors among 1092 clients in Nanning[J]. Modern Preventive Medicine, 2022, 49(10): 1852-1855, 1860.] https://d.wanfangdata.com.cn/periodical/xdyfyx202210024
5.Stang A. Critical evaluation of the Newcastle-Ottawa scale for the assessment of the quality of nonrandomized studies in Meta-analyses[J]. Eur J Epidemiol, 2010, 25(9): 603-605. DOI: 10.1007/s10654-010-9491-z.
6.刘少楠, 傅继华, 吕翠霞, 等. 山东省艾滋病夫妻间传播的病例对照研究[J]. 现代预防医学, 2012, 39(16): 4081-4083. [Liu SN, Fu JH, Lyu CX, et al. A case control study on aids transmission in couples[J]. Modern Preventive Medicine, 2012, 39(16): 4081-4083.] https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-XDYF201216011.htm
7.朱琳, 王岚, 刘慧鑫, 等. 2012年河南省驻马店市HIV单阳家庭阴性配偶阳转情况及其影响因素分析 [J]. 中国艾滋病性病, 2013, 19(11): 798-801. [Zhu L, Wang L, Liu HX, et al. HIV seroconversion condition and risk factors among HIV serodiscordant couples in 2012 in Zhumadian city, Henan province[J]. Chinese Journal of AIDS & STD, 2013, 19(11): 798-801.] DOI: 10.13419/j.cnki.aids.2013.11.007.
8.李洁, 马彦民, 孙彩红, 等. 河南省4县HIV感染者/艾滋病病人配偶阳转影响因素分析[J]. 中国公共卫生, 2014, 30(4): 427-430. [Li J, Ma YM, Sun CH, et al. Influencing factors of HIV sero-conversion among HIV-infection discordant couples in four counties of Henan province[J]. Chinese Journal of Public Health, 2014, 30(4): 427-430.] .DOI: 10.11847/zgggws2014-30-04-14.
9.汤后林, 毛宇嵘, 许娟, 等. 盈江县新发现HIV/AIDS病例的配偶感染状况及相关行为调查[J]. 中国艾滋病性病, 2014, 20(6): 409-411. [Tang HL, Mao YR, Xu J, et al. An analysis on HIV infection situation and related behaviors among married couples whose spouses newly diagnosed HIV infection in Yingjiang County, Yunnan Province[J]. Chinese Journal of AIDS & STD, 2014, 20(6): 409-411.] DOI: 10.13419/j.cnki.aids.2014.06.011.
10.王明敬, 张焕珍, 刘建华. 临沂市HIV感染者检测阳性前配偶感染状况调查[J]. 中华医院感染学杂志, 2018, 28(2): 213-217. [Wang MJ, Zhang HZ, Liu JH. Prevalence of infection in spouses before their HIV infection spouses being tested positive in Linyi[J]. Chinese Journal of Nosocomiology, 2018, 28(2): 213-217.] DOI: 10.11816/cn.ni.2018-171262.
11.连巧龄, 陈亮, 张明雅, 等. 福建省HIV/AIDS双阳家庭感染特征及其影响因素[J]. 中华疾病控制杂志, 2020, 24(12): 1387-1392, 1440. [Lian QL, Chen L, Zhang MY, et al. Study on the infection characteristics and influencing factors of HIV-seroconcordant couples in Fujian Province[J]. Chinese Journal of Disease Control & Prevention, 2020, 24(12): 1387-1392, 1440.] DOI: 10.16462/j.cnki.zhjbkz.2020.12.005.
12.陈琳, 潘晓红, 杨介者, 等. 浙江省2009—2013年单阳家庭配偶HIV血清学阳转率分析[J]. 中华流行病学杂志, 2015, 36(8): 857-861. [Chen L, Pan XH, Yang JZ, et al. Incidence rate of HIV transmission in HIV discordant couples in Zhejiang province, 2009-2013[J]. Chinese Journal of Epidemiology, 2015, 36(8): 857-861.] DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2015.08.019.
13.马功燕, 姜正好, 陈海燕, 等. 安徽省六安市艾滋病夫妻传播病例对照研究[J]. 疾病监测, 2013, 28(10): 833-836. [Ma GY, Jiang ZH, Chen HY, et al. Case-control study on sexual HIV transmission between husband and wife in Lu' an, Anhui[J]. Disease Surveillance, 2013, 28(10): 833-836.] DOI: 10.3784/j.issn.1003-9961.2013.10.012.
14.Tang H, Wu Z, Mao Y, et al. Risk factor associated with negative spouse HIV seroconversion among sero-different couples: a nested case-control retrospective survey study in 30 counties in rural China[J]. PLoS One, 2016, 11(10): e0164761. DOI: 10.1371/journal.pone.0164761.
15.倪永康, 周军, 陈学玲, 等. 新疆HIV单阳家庭阴性配偶血清阳转情况及影响因素分析[J]. 中国公共卫生, 2018, 34(12): 1577-1580. [Ni YK, Zhou J, Chen XL, et al. Incidence and risk factors of HIV sero-conversion among serodiscordant couples in Xinjiang[J]. Chinese Journal of Public Health, 2018, 34(12): 1577-1580.] DOI: 10.11847/zgggws1120586.
16.唐慧玲, 张子根, 金屡华, 等. 金华市艾滋病单阳夫妻随访队列研究[J]. 中国艾滋病性病, 2019, 25(7): 699-701. [Tang HL, Zhang ZG, Jin LH, et al. Follow-up cohort study of human immunodeficiency virus discordant couples in Jinhua[J]. Chinese Journal of AIDS & STD, 2019, 25(7): 699-701.] DOI: 10.13419/j.cnki.aids.2019.07.12.
17.张霜 ,阿皮拉则, 李咸志, 等. 凉山州某县HIV单阳家庭阴性配偶阳转状况及影响因素[J]. 中国艾滋病性病, 2022, 28(5): 569-572. [Zhang S, Api LZ, Li XZ, et al. Analysis on the HIV sero-conversion rate and risk factors of negative spouses among HIV discordant couples in a county of Liangshan Prefecture[J]. Chinese Journal of AIDS & STD, 2022, 28(5): 569-572.] DOI: 10.13419/j.cnki.aids.2022.05.14.
18.曹艳芬, 李自慧, 杨跃诚, 等. 德宏州2015—2018年HIV感染者阴性配偶HIV新发感染及其影响因素[J]. 中国艾滋病性病, 2020, 26(9): 966-969, 973. [Cao YF, Li ZH, Yang YC, et al. Incidence and risk factors of HIV infection among HIV-negative spouses living with HIV-positive spouses during 2015-2018 in Dehong, Yunnan[J]. Chinese Journal of AIDS & STD, 2020, 26(9): 966-969, 973.] DOI: 10.13419/j.cnki.aids.2020.09.14.
19.杨跃诚, 张玉成, 曹艳芬, 等. 云南省德宏州艾滋病病毒感染者/艾滋病患者阴性配偶HIV新发感染研究[J]. 中华流行病学杂志, 2016, 37(4): 512-516. [Yang YC, Zhang YC, Cao YF, et al. Incidence and risk factors of HIV infection among sero-negative spouses of people living with HIV/AIDS in Dehong prefecture, Yunnan province[J]. Chinese Journal of Epidemiology, 2016, 37(4): 512-516.] DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2016.04.014.
20.沙马补都, 能格阿几, 殷娴, 等. 四川凉山州HIV感染者配偶阳转情况及影响因素分析[J]. 现代预防医学, 2021, 48(10): 1876-1879. [Shama BD, Nengge AJ, Yin X, et al. Analysis on the status and influencing factors of seroconversion in spouses of HIV-infected patients in Liangshan Prefecture, Sichuan Province[J]. Modern Preventive Medicine, 2021, 48(10): 1876-1879.] https://d.wanfangdata.com.cn/periodical/xdyfyx202110035
21.陈坚, 廖建英, 农慧桃, 等. 百色市HIV/AIDS患者配偶HIV感染变化趋势及影响因素分析[J]. 实用医学杂志, 2018, 34(15): 2548-2551. [Chen J, Liao JY, Nong HT, et al. Change trend and influence factors of HIV infection among the spouses of HIV/AIDS patients in Baise[J]. The Journal of Practical Medicine, 2018, 34(15): 2548-2551.] DOI: 10.3969/j.issn.1006-5725.2018.15.023.
22.明帅, 王璐, 葛增, 等. 河南省某市HIV单阳家庭阴性配偶抗体阳转情况[J]. 中华预防医学杂志, 2013, 47(4): 337-341. [Min S, Wang L, Ge Z, et al. Sero-conversion of HIV sero-negative partners among discordant couples in a city of Henan province[J]. Chinese Journal of Preventive Medicine, 2013, 47(4): 337-341.] DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2013.04.011.
23.陈方方, 王岚, 韩娟, 等. 河南省驻马店市HIV单阳家庭阴性配偶抗体阳转率及其影响因素研究[J]. 中华流行病学杂志, 2013, 34(1): 10-14. [Chen FF, Wang L, Han J, et al. HIV sero-conversion rate and risk factors among HIV discordant couples in Zhumadian city, Henan province[J]. Chinese Journal of Epidemiology, 2013, 34(1): 10-14.] DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2013.01.003.
24.柯明辉, 刘保兴, 姚怀国, 等. 北京地区体力劳动已婚男性性生活频率与年龄的关系分析[J]. 中国男科学杂志, 2012, 26(9): 29-31. [Ke MH, Liu BX, Yao HG, et al. Analysis of sexual life frequency among married male manual labourers in Beijing[J]. Chinese Journal of Andrology, 2012, 26(9): 29-31.] DOI: 10.3969/j.issn.1008-0848.2012.09.007.
25.Ndase P, Celum C, Thomas K, et al. Outside sexual partnerships and risk of HIV acquisition for HIV uninfected partners in African HIV serodiscordant partnerships[J]. J Acquir Immune Defic Syndr, 2012, 59(1): 65-71. DOI: 10.1097/QAI.0b013e318237b864.
26.钟霞, 袁丹, 伍霞, 等. 四川省某县级市HIV高危传播者危险因素研究[J]. 中国艾滋病性病, 2022, 28(6): 658-662. [Zhong X, Yuan D, Wu X, et al. Analysis of characteristics of HIV high-risk spreaders in a county in Sichuan Province[J]. Chinese Journal of AIDS & STD, 2022, 28(6): 658-662.] DOI: 10.13419/j.cnki.aids.2022.06.07.
27.中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心性病控制中心. 2017年12月全国艾滋病性病疫情[J]. 中国艾滋病性病, 2018, 24(2): 111. [NCAIDS, NCSTD, China CDC. Update on the AIDS/STD epidemic in China in December 2017[J]. Chinese Journal of AIDS & STD, 2018, 24(2): 111.] DOI: 10.13419/j.cnki.aids.2018.02.01.
28.Ajayi OA, Ogunsola OO, Akinro Y, et al. Consistent condom use and associated factors among HIV positive women of reproductive age on anti-retroviral treatment in Ogun State, Nigeria[J]. Pan Afr Med J, 2022, 43: 101. DOI: 10.11604/pamj.2022.43.101.32806.
29.Wawer MJ, Gray RH, Sewankambo NK, et al. Rates of HIV-1 transmission per coital act, by stage of HIV-1 infection, in Rakai, Uganda[J]. J Infect Dis, 2005, 191(9): 1403-1409. DOI: 10.1086/429411.
30.Lu L, Jia M, Ma Y, et al. The changing face of HIV in China[J]. Nature, 2008, 455(7213): 609-611. DOI: 10.1038/455609a.
31.中华人民共和国卫生部, 联合国艾滋病规划署, 世界卫生组织. 2011年中国艾滋病疫情估计[J]. 中国艾滋病性病, 2012, 18(1): 1-5. [Ministry of Health of the People's Republic of China, The Joint United Nations Programme on HIV/AIDS, World Health Organization. Estimates of HIV/AIDS prevalence in China in 2011[J]. Chinese Journal of AIDS & STD, 2012, 18(1): 1-5.] DOI: 10.13419/j.cnki.aids.2012.01.005.
32.Cohen MS, Chen YQ, McCauley M, et al. Prevention of HIV-1 infection with early antiretroviral therapy[J]. N Engl J Med, 2011, 365(6): 493-505. DOI: 10.1056/NEJMoa1105243.
33.Owusu AY. A gendered analysis of living with HIV/AIDS in the Eastern Region of Ghana[J]. BMC Public Health, 2020, 20(1): 751. DOI: 10.1186/s12889-020-08702-9.