目的  探讨曲克芦丁联合丁苯酞治疗脑梗死患者的临床疗效。

方法  选取2020年2月至2022年4月南阳市中心医院收治的98例脑梗死患者作为研究对象，按照治疗方式差异将其分为观察组（51例）和对照组（47例），对照组予以丁苯酞治疗，观察组在此基础上联合曲克芦丁治疗。比较两组在疗效、不良反应发生率、治疗前后神经功能、日常生活能力、凝血功能（D-二聚体，D-D）、凝血酶原时间（PT）、纤维蛋白原（FIB）及一氧化氮（NO）、内皮素-1（ET-1）和血管性假血友病因子（vWF）水平的差异。

结果  观察组总有效率较对照组高（98.04% vs. 76.60%，P＜0.001）；在神经功能方面，治疗后两组NIHSS评分下降，观察组较对照组低（7.38±2.33 vs. 12.78±2.75，P＜0.001），两组BI评分升高，观察组较对照组高（58.01±10.72 vs. 46.45±8.35，P＜0.001）；在凝血功能方面，两组治疗后D-D、PT、FIB、NO、ET-1、vWF水平均改善，观察组优于对照组（P＜0.05）。

结论  曲克芦丁联合丁苯酞可能有助于调节脑梗死患者的NO、ET-1、vWF水平，改善神经功能、日常生活能力与凝血功能，对于治疗脑梗死具有一定的价值。

脑梗死为临床常见脑血管病，多发于中老年人群，临床症状主要为脑组织缺氧、缺血，随着病情进展可出现神经功能及肢体功能障碍，严重者可导致死亡，给家庭和社会带来沉重负担[1]。对于脑梗死患者可给予静脉溶栓治疗，但受医院医疗水平、就诊时间等的限制，效果不甚理想。丁苯酞可增加脑部血流灌注，改善微循环，促进脑代谢，从而降低脑组织受损程度，改善脑梗死[2-3]。曲克芦丁具有抑制血小板聚集、下调血液黏度、促进微循环的作用，是治疗脑梗死的有效药物[4]。理论上，丁苯酞、曲克芦丁联用能在不同层面上保护脑组织，减少梗死面积，缩短恢复期。但临床上两药联合应用于脑梗死的报道少见。本文拟探讨曲克芦丁联合丁苯酞治疗脑梗死患者的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2020年2月至2022年4月南阳市中心医院收治的98例脑梗死患者作为研究对象，按是否联合曲克芦丁治疗分成对照组（47例）、观察组（51例）。纳入标准：①符合《缺血性卒中基层诊疗指南（实践版·2021)》[5]脑梗死诊断标准，经头颅核磁共振检查证实；②首次发病；③发病时间＜24 h；④依从性较好；⑤临床资料完整。排除标准：①伴有自身免疫性疾病、心肝肾功能异常、严重感染、严重营养不良、恶性肿瘤、严重精神疾病；②对研究中所用药物成分过敏；③脑出血；④近期使用过影响凝血功能的药物；⑤合并其他类型颅内病变。本研究经南阳市中心医院伦理委员会审核批准（HJB2023312）。

1.2 方法

两组均予以营养脑神经、平衡水电解质、改善微循环、降颅内压、抗感染、镇静、控制血压与血糖等常规干预。对照组予以丁苯酞治疗，口服，1粒/次，早晚各一次。观察组予以曲克芦丁联合丁苯酞治疗，丁苯酞用量与用法同对照组，取10 mg曲克芦丁加入生理盐水中混匀，静脉滴注，1次/d。两组均连续治疗14 d。

1.3 观察指标

1.3.1. 疗效

采用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评估两组疗效。无病残，NIHSS评分下降＞95%为治愈；病残级别1~3级，NIHSS评分下降90%~95%为显效；病残级别下降1级，NIHSS评分下降46%~89%为有效；病残级别无变化，NIHSS评分下降＜46%为无效[6]。治愈、显效与有效计入总有效。

1.3.2 神经功能、日常生活能力

以NIHSS、巴塞尔指数（Basel Index，BI）评估两组治疗前后神经功能与日常生活能力，NIHSS包括面瘫、感觉、意识等11个条目，总分0~42分。21~42分为重度、16~20分为中重度、5~15分为中度、1~4分为轻度、0分为正常，分值高低与神经缺损程度成正比[7]。BI包括进食、如厕、洗澡等10个条目，总分0~100分。≤40分为重度功能障碍，41~60分为中度功能障碍，61~99分为轻度功能障碍，100分为生活自理，分值高低与日常生活能力成正比[8]。由同一评定者根据量表每个项目的评定标准评判，总分为各项目得分之和，在患者治疗前1 d、治疗14 d后分别评定1次。

1.3.3 凝血功能

包括D-二聚体（D-D）、凝血酶原时间（PT）、纤维蛋白原（FIB）等。于治疗前后取2组患者晨起空腹肘静脉血，以全自动凝血分析仪（SEKISUI公司，型号：CP3000）测定凝血功能指标。

1.3.4 一氧化氮（NO）、内皮素-1（ET-1）、血管性假血友病因子（vWF）水平

于治疗前后各采集5 mL晨起空腹静脉血，离心（2 000 r/min，20 min）取血清，保存于-80℃下备用。以硝酸还原酶法测定NO水平，选择南京建成生物工程研究所生产的试剂盒，以酶联免疫吸附法检测ET-1、vWF水平，选择上海心语生物科技有限公司生产的试剂盒，均依照试剂盒要求开展实验。

1.3.5 安全性指标

严密监测患者各项生命体征（心率、血氧饱和度等），检测血常规（血小板、白细胞计数、血红蛋白等）、尿常规（尿蛋白、尿白细胞等）、肝肾功能（血清肌酐、血尿素氮等），行心电图监测，并观察可能出现的不良事件，包括恶心呕吐、皮疹、头痛头晕等。

1.4 统计分析

数据经SPSS 22.0软件分析，正态分布的计量资料用均数与标准差（x±s）描述，采用t检验，偏态分布的定量资料用中位数和四分位数间距[M，（P₂₅，P₇₅）]表达，采用Wilcoxon秩和检验方法检验，计数资料用频数与百分比（n，%）描述，采用χ²检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

观察组51例，其中男性34例、女性17例；年龄50~69岁，平均（58.67±4.23）岁；发病至就诊时间5~16 h，平均（10.06±2.44）h；体质量指数18.19~28.34 kg·m^-2，平均（23.02±2.26）kg·m^-2；基础疾病：30例高血压、21例冠心病、15例糖尿病；发病部位：4例脑桥、9例小脑、11例脑叶、27例基底节。对照组47例，其中男性25例、女性22例；年龄50~70岁，平均（60.18±4.60）岁；发病至就诊时间5~18 h，平均（10.85±2.79）h；体质量指数18.03~29.22 kg·m^-2，平均（23.83± 2.59）kg·m^-2；基础疾病：27例高血压、23例冠心病、13例糖尿病；发病部位：3例脑桥、7例小脑、14例脑叶、23例基底节。两组间一般资料（年龄、发病至就诊时间、体质量指数、性别、基础疾病、发病部位）无明显差异（P＞0.05）。

2.2 疗效

两组临床疗效比较，观察组总有效率较对照组高（98.04% vs. 76.60%，P＜0.001），见表1。

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  表格1 两组临床疗效比较（n，%）

  Table 1.Comparison of clinical efficacy between two groups (n, %)

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2.3 神经功能、日常生活能力

治疗前，两组NIHSS与BI评分均无明显差异（P＞0.05）；治疗后，两组NIHSS评分下降，观察组较对照组低（7.38±2.33 vs. 12.78±2.75，P＜0.001），两组BI评分升高，观察组较对照组高（58.01±10.72 vs. 46.45±8.35，P＜0.001），见表2。

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  表格2 两组神经功能、日常生活能力比较

  Table 2.Comparison of neurological function and daily living ability between two groups

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2.4 凝血功能

治疗前，两组D-D、PT、FIB水平无明显差异（P＞0.05）；治疗后，两组D-D、PT、FIB水平均改善，观察组优于对照组（P＜0.001），见表3。

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  表格3 两组凝血功能比较

  Table 3.Comparison of coagulation function between two groups

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2.5 NO、ET-1、vWF水平

两组治疗前NO、ET-1、vWF水平比较无明显差异（P＞0.05）；两组治疗后NO、ET-1、vWF水平均较治疗前下降，且观察组低于对照组（P＜0.001），见表4。

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  表格4 两组NO、ET-1、vWF水平比较

  Table 4.Comparison of levels of NO, ET-1 and vWF between two groups

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2.6 不良反应

观察组中有6例发生不良反应，对照组中共4例发生不良反应，两组间不良反应发生率比较无明显差异（11.76% vs. 8.51%，P=0.843），见表5。

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  表格5 两组不良反应比较（n，%）

  Table 5.Comparison of adverse events between two groups (n, %)

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3 讨论

近年来，脑梗死发生率不断升高，发病年龄趋于年轻化，已成为影响公众健康的重要疾病之一。既往研究指出，脑梗死病因复杂，与脑动脉狭窄、血液粘稠度上升、斑块不稳定等多种因素有关，促进脑组织血液循环十分重要[9]。虽然介入治疗与溶栓治疗能快速恢复血流，但部分脑梗死患者易丧失最佳治疗时间。本研究尝试使用曲克芦丁、丁苯酞联合治疗方案，以为临床医师制订治疗方案提供参考。

丁苯酞提取自芹菜籽，可穿透血脑屏障发挥作用。研究发现，丁苯酞一方面能提升脑细胞线粒体功能，增加脑组织血流灌注，为脑细胞存活提供良好条件；另一方面，可清除自由基与兴奋性氨基酸，从而减轻脑细胞损伤[10]。朱新岭等指出，丁苯酞能改善急性脑梗死患者血管内皮功能，利于恢复神经功能[11]。曲克芦丁可抗血小板聚集，减少血栓形成；能降低毛细血管的通透性，增强血管防御力，从而减轻血管损伤；还可提高血氧、血糖利用率，促进脑细胞摄取谷氨酸，减少兴奋性氨基酸合成，达到保护神经功能的目的[12]。张克飞等研究结果显示，对帕金森患者在多奈哌齐基础上采用曲克芦丁治疗，可有效促进神经功能改善[13]。本研究结果表明，给予脑梗死患者曲克芦丁联合丁苯酞治疗有助于改善神经功能、日常生活能力，与上述研究结果相似。这可能是由于两种药物联用能有效溶解血栓，疏通闭塞血管，恢复血液循环，阻止神经细胞大范围坏死，从而降低神经功能缺损程度。脑梗死发生时患者凝血功能主要表现为血小板活化异常、血液高凝、局部血栓形成等特征[14]。D-D作为纤维蛋白降解物，可用于判断机体是否形成血栓与血液是否处于高凝状态；PT能直接反映机体凝血功能，处于高凝状态时其明显缩短；FIB是一种由肝脏合成的蛋白质，具有凝血功能，与血小板共同促进血栓形成，是缺血性脑血管病的独立危险因素[15-16]。本研究观察治疗前后D-D、PT、FIB水平的变化情况，发现治疗后三者水平均改善，观察组优于对照组，提示曲克芦丁联合丁苯酞治疗脑梗死患者可能有助于改善凝血功能。曲克芦丁、丁苯酞联合应用可增强血小板细胞膜上的腺苷载体蛋白的可逆反应，在抗血细胞聚集、降低血液粘稠度方面具有较好效果。

血管内皮功能受损是脑梗死始发原因，该功能损伤会造成动脉粥样硬化，使得凝血和纤溶系统功能异常，形成斑块，在多种因素作用下出现血管平滑肌功能障碍，血管抵御血栓功能减弱，随着血栓形成、斑块脱落，最终引发脑梗死[17]。NO、ET-1分别是血管内皮舒张、收缩因子，二者相互作用，达到调节血管舒缩的目的；vWF是血管内皮功能标志物，可反映脑梗死患者内皮功能受损状况，一旦血管损伤，内皮细胞可释放大量vWF，造成血小板聚集[18-20]。本研究比较不同治疗方案对NO、ET-1、vWF水平的影响，结果显示两组治疗后NO、ET-1、vWF水平均较治疗前下降，且观察组低于对照组，提示曲克芦丁与丁苯酞联用可更好地调节以上因子表达。此外，本研究中观察组与对照组不良反应发生率对比无明显差异，曲克芦丁联合丁苯酞较单独应用丁苯酞未明显增加不良反应发生风险。本研究仍存在一定局限性，未来有待进行设计更严谨的高质量研究探讨联合用药的作用。

综上所述，曲克芦丁联合丁苯酞可能有助于改善脑梗死患者神经功能与日常生活能力，可能与改善凝血功能、调节NO、ET-1、vWF水平有关，可为临床脑梗死的治疗提供一定参考依据。

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