目的  探究淡豆豉抗凝血作用的潜在有效成分及可能的作用机制。

方法 基于超高效液相色谱-四极杆-静电轨道阱-高分辨质谱（ultra-high performance liquid chromatography-quadrupole-electrostatic orbitrap-high-resolution mass spectrometry，UPLC-Q-Exactive-Orbitrap MS）技术分析淡豆豉水煎液的化学成分，运用网络药理学方法预测分析其关键有效成分、核心作用靶点及信号通路，并通过分子对接及分子动力学模拟技术对关键有效成分与核心靶点间的结合进行验证。

结果  筛选出淡豆豉抗凝血关键有效成分，如腺嘌呤、水杨酸和山奈酚等；确定了ALB、IL6、TNF、INS、AKT1、IL1B、IL10、AGT、CRP和ACE等关键靶点。其涉及的关键通路有糖尿病并发症晚期糖基化终末产物-晚期糖基化终末产物受体（advanced glycation end product-advanced glycation end product receptor，AGE-RAGE）信号通路、脂质和动脉粥样硬化等。分子对接结果显示，其关键成分与核心靶点间结合良好。分子动力学模拟进一步揭示了复合物间结合的稳定性。

结论  淡豆豉可能通过多成分、多靶点和多通路来发挥抗凝血作用，为其深入研究提供了参考。

淡豆豉作为传统中药材，具有解肌发表和宣郁除烦的功效，主要用于治疗外感表证、寒热头痛和心烦胸闷。研究发现，淡豆豉具有降糖、降脂、保护心血管、抗肿瘤、防治骨质疏松、保护神经和改善脱发等作用[1-4]。此外，淡豆豉在抗凝血方面也具有一定作用。相关研究显示，淡豆豉提取物对早期抗动脉粥样硬化大鼠的血管损伤有明显保护作用，其作用机制可能是通过下调Caspase-3的蛋白表达调节血管内皮细胞凋亡与增殖的平衡，或通过调节突变型p53和Fas蛋白的表达维持血管平滑肌细胞凋亡与增殖的平衡[5]。由于许多抗凝血药物易出现出血并发症及其他不良反应，因此，从天然产物中开发具有抗凝血作用的活性物质，可提供一种安全有效的血栓形成干预方式，已成为当前心脑血管疾病防治的研究热点之一。

超高液相色谱-四极杆-静电场轨道阱-高分辨质谱（ultra-high performance liquid chromatography-quadrupole-electrostatic orbitrap  -high-resolution mass spectrometry，UPLC-Q-Exactive-Orbitrap-MS）技术是快速分离和鉴定天然药物中活性成分的重要手段，具有高分辨率、高灵敏度和精准测定质荷比的优势，能高效解析复杂样品[6]。网络药理学作为多学科交叉的一种研究方法，由英国科学家Hopkins于2007年首次阐释[7]。其通过系统层面的分析为药物机制研究、疗效评价及研发设计提供新思路。中草药具有多组分和多靶点的特点，其复杂成分与系统作用机制的研究需要创新方法[8]。将网络药理学与中药研究相结合，构建“成分-靶点-通路”模型，有助于系统阐释其药效物质基础和作用机制 [9]。此外，分子模拟技术通过原子层面的三维结构可视化，为研究分子理化性质及相互作用提供了重要工具。其具有多样的分子模型展示方式（如范德华表面、Licorice等），可以生成高清精确的分子图像，显著提升了研究的直观性和科学 性[10]。

既往研究显示，淡豆豉水煎液对体外凝血酶活性具有抑制作用[11]。本研究采用UPLC-Q-Exactive-Orbitrap-MS技术对淡豆豉进行全成分分析，进而构建针对其整体及类群化学成分的快速筛选与鉴定方法[12]；运用网络药理学方法深入剖析淡豆豉抗凝血关键成分与靶点间的相互作用；借助分子模拟技术[13]验证主要活性成分与靶点的结合能力并筛选核心靶点，以期阐明淡豆豉抗凝血作用的可能机制，为淡豆豉的后续深入开发与广泛应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 实验材料

淡豆豉药材（批号：230301）购自安徽惠丰国药有限公司，冰乙酸（色谱纯，99.9%，批号：B2324046）购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司，乙腈（色谱纯，99.9%，批号：F24O7A209）购自赛默飞世尔科技（中国）有限公司。

1.2 实验仪器

TGL^-16C高速离心机（上海安亭科学仪器厂），DS-5510超声波清洗机（武汉鼎盛恒泰有限公司），SCIENTZ-18N冷冻干燥机（宁波新芝生物科技有限公司），Thermo Scientific UltiMate 3000超高效液相色谱仪（美国赛默飞世尔科技公司），依利特Supersil AQ-C₁₈色谱柱（4.6 mm×250 mm，5  μm），Thermo Scientific Q Exactive-Orbitrap质谱仪（美国赛默飞世尔科技公司）。

1.3 方法

1.3.1 UPLC-Q-Exactive-Orbitrap-MS鉴定淡豆豉的活性成分

淡豆豉水煎液的制备：称取100 g淡豆豉药材，加入500 mL水煎煮1 h后过滤；在滤渣中再加入500 mL水，再次煎煮1 h，过滤后将两次滤液合并，并进行加热浓缩，经真空冷冻干燥，得冻干粉约15 g。供试品溶液的制备：精密称取100 mg淡豆豉冻干粉，加1.2 mL超纯水浸没样品，涡旋2 min，称定重量，超声溶解30 min，放冷后补足减失重量，8 000 rpm离心10 min，取上清液备用。临用时取1 mL滤液加超纯水稀释至15  mL，经0.22 μm微孔滤膜过滤后，于4 ℃环境保存备用。

UPLC-Q-Exactive-Orbitrap-MS分析的色谱条件：使用依利特Supersil AQ-C₁₈色谱柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）对供试品溶液进行分析。柱温为30 ℃，进样体积为5 μL，流速为0.8 mL/min，流动相为0.1 %冰乙酸（A）-乙腈（B），梯度洗脱程序如下：0~10  min，99%~97%A；10~15 min，97%~95%A；15~25  min，95%~85%A；25~40 min，85%~72%A；40~50  min，72%A；50~52 min，72%~99%A；52~65 min，99%A。质谱条件：采用电喷雾离子源（ESI），模式为正、负离子模式，喷雾电压为±3.5 kV，离子传输管温度为400 ℃，蒸发温度为500 ℃，鞘气压力为75 arb，辅助气压力为20 arb，运行模式Full MS-ddMS²，对质荷比（m/z）范围为50~500的离子采集正、负一级谱，同时以碰撞能HCD30对top5的母离子采集二级谱。

淡豆豉水煎液中化合物的鉴别：采用Xcalibur 4.1软件对所得质谱数据中目标化合物碎片离子信息进行分析，根据其二级碎片离子信息推测化合物的裂解途径，并结合文献信息对目标化合物进行定性分析。

1.3.2 网络药理学研究

1.3.2.1 淡豆豉中活性成分相关靶点的获取

将基于UPLC-Q-Exactive-Orbitrap-MS技术分析得到的淡豆豉水煎液的化学成分输入中药系统药理学数据库与分析平台（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）（https://www.tcmsp-e.com/），以口服生物利用度（oral bioavailability，OB）≥30%和类药性（drug-likeness，DL）≥0.18为筛选条件，得到具有PID号的化学成分。将该成分导入中药分子机制的生物信息学分析工具BATMAN-TCM数据库（https://ngdc.cncb.ac.cn/databasecommons/database/id/9483），提取P＜0.05且评分大于20的成分靶点。再导入PubChem数据库（http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov）得到其二级结构，并将其输入Swiss Target Prediction数据库（http://www.swisstargetprediction.ch），设置物种为人（Homo sapiens），获取成分对应的靶点信息。最终合并去重后得到淡豆豉有效成分的靶点信息。

1.3.2.2 抗凝血潜在靶点的筛选

以“Anticoagulation”为关键词，分别在在线人类孟德尔遗传（Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM）数据库（https://www.omim.org/）、Drugbank数据库（https://go.drugbank.com/）和GeneCards数据库（https://www.genecards.org/）中检索相关靶点信息。汇总所有相关靶点，对靶点进行去重，并按score值进行筛选，保留score值大于1的靶点，将这些靶点作为抗凝血潜在靶点。

1.3.2.3 药物与抗凝血共同作用靶点的

筛选

将分析得到的淡豆豉活性成分靶点与抗凝血靶点信息导入在线Venny平台（https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/），生成交集靶点Venn图，得到交集靶点信息。

1.3.2.4 活性成分-靶点网络图的构建

将交集靶点导入Cytoscape 3.9.1软件，并构建活性成分-靶点网络图，按照度值（Degree）对交集靶点进行排序，得到有效成分-靶点网 络。

1.3.2.5 蛋白质互作网络的构建

将淡豆豉活性成分和抗凝血交集靶点导入STRING数据库（https://cn.string-db.org）进行在线分析，设置物种为人类（Homo sapien），其他参数为默认值，构建蛋白质互作（protein-protein interactions，PPI）网络，并隐藏未连线的节点。下载TSV格式文件，并将其导入Cytoscape 3.9.1软件，对数据进行分析和调整。将度值（Degree）、接近中心性值（Closeness）和介数中心性值（Betweenness）作为筛选指标，得到PPI网络图。综合Degree值、Closeness值和Betweenness值对关键靶点进行筛选，选择前10个靶点为淡豆豉抗凝血的核心靶点。

1.3.2.6 基因本体论功能分析和京都基因与基因组百科全书通路富集分析

利用R 4.2.3软件对获得的交集靶点进行分析，将交集靶点的基因名称转化为entrez-gene-ID。对交集靶点进行基因本体论（Gene Ontology，GO）富集分析，探讨药物作用的生物学过程，描述基因靶点的功能，包括生物过程（biological process，BP）、分子功能（molecular function，MF）和细胞组分（cellular component，CC）。为将假阳性率控制在较低水平，确保所得到的GO通路结果是真正与基因靶点功能相关，而非偶然因素导致的，筛选P＜0.05的GO通路分析条目，对这些条目进行基因数排序，并结合实际分析筛选确定最终所需条目。同样对上述基因进行京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路富集分析。为更严格地控制错误发现率，以保证所识别出的富集通路具有较高的可靠性和生物学意义，筛选P＜0.01的KEGG通路分析条目，并对条目进行二级分类，结合实际筛选确定最终所需条目。富集结果均通过在线可视化平台（http://www.bioinformatics.com.cn/）进行可视化。

1.3.2.7 成分-靶点-通路网络的构建

将关键核心靶点、关键活性成分和富集较多的关键信号通路进行数据整合，并导入Cytoscape 3.9.1软件进行可视化处理，从而构建有效成分-靶点-通路网络。

1.3.3 分子对接

利用PubChem数据库下载成分2D结构，经Chem3D软件转化为3D结构，进行能量最小化后保存为mol2格式，并通过AutodockTools 1.5.6软件生成pdbqt格式。从Protein Data Bank数据库（https://www.rcsb.org/）下载靶蛋白PDB格式，应用Pymol软件对其进行去水和去残基处理，最终转换成pdbqt格式。采用Autodock Vina 1.2.5软件将成分与靶点进行分子对接。利用Pymol软件可视化处理，得到分子对接结果。

1.3.4 分子动力学模拟

为评价化合物-靶蛋白复合物的动力学特性和稳定性，进行分子动力学模拟分析。采用Gromacs 2020.6软件包进行动力学模拟，选择Amber99SB力场生成蛋白质拓扑学参数。通过Sobtop 1.0软件获取配体的力场参数，将配体和蛋白质文件合并为复合物文件，并执行盒子设置、添加溶剂和离子化等步骤。在300 K目标温度和1 atm压力下，进行200 ns的动力学模拟且每2 ps保存一次轨迹。模拟结束后，对存储的轨迹数据进行均方根偏差（root mean square deviation，RMSD）、均方根波动（root mean square fluctuation，RMSF）、溶剂可及表面积（solvent accessible surface area，SASA）、氢键数和回转半径（radius of gyration，Rg）分析。最后，使用gmx-MMPBSA程序对蛋白质-配体系统最后50帧的MD轨迹进行结合自由能的计算[14]。

2 结果

2.1 淡豆豉的活性成分UPLC-Q-Exactive-Orbitrap-MS分析结果

图1为淡豆豉水煎液总离子流图，图1-A为正离子模式，图1-B为负离子模式。结果表明，大部分化合物在正负离子模式下响应较好。结合离子峰数据与文献对比母离子和子离子的质荷比及其他信息，计算误差值，最终鉴定出40个化合物成分。其中15个成分属于有机酸及酚酸类、6个成分属于黄酮类、3个成分属于氨基酸类、11个成分属于核苷类、5个成分属于其他类，详见表1。

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  图1 总离子流图

  Figure 1.Total ion chromatogram

  注：A. 正离子模式；B. 负离子模式。

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  表格1 淡豆豉化学成分鉴定结果

  Table 1.Identification results of chemical composition of Sojae Semen Praeparatum

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2.2 网络药理学分析

2.2.1 靶点筛选分析

经筛选得到活性成分共28个，获得活性成分靶点并去除重复值，得到1 326个活性成分靶点。在进行合并和去重后，得到1 598个抗凝血靶点。将淡豆豉活性成分靶点和抗凝血靶点导入Venny网站，得到交集靶点共328个，并由此绘制得到交集靶点Venn图（图2）。

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  图2 淡豆豉活性成分与抗凝血作用的交集靶点

  Figure 2.Intersection targets of active ingredients of Sojae Semen Praeparatum and its anticoagulant effects

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2.2.2 活性成分-靶点网络的建立

将相关靶点信息导入Cytoscape 3.9.1软件，并绘制淡豆豉抗凝血的“活性成分-靶点网络图”（图3）。黄色V型为中药活性成分，蓝色椭圆圈为交集靶点，灰色背景线表示活性成分和交集靶点之间的相互连线。对活性成分的Degree值进行排序，得到排名前9的活性成分，详见表2。

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  图3 活性成分-靶点网络图

  Figure 3.Network diagram of active ingredients-targets

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  表格2 关键活性成分排名

  Table 2.Ranking of key active ingredients

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2.2.3 蛋白质互作网络构建

如图4所示，PPI网络共包括328个节点和6 982条边。将这些关键靶点信息进行整理，筛选Closeness值和Betweenness值均高于平均值的靶点。综合考虑Degree值、Closeness值和Betweenness值，得到排名前10的核心靶点，详见表3。

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  图4 蛋白质互作网络图

  Figure 4.Diagram of protein-protein interaction network

  注：图中椭圆圈为交集靶点，按照Degree值由大到小，关键靶点的颜色由红到黄，绿色背景线为各交集靶点之间的相互作用连线。

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  表格3 关键靶点拓扑分析结果

  Table 3.Topological analysis results of key targets

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2.2.4 基因本体论功能分析和京都基因与基因组百科全书通路富集分析结果

按Count值对GO通路富集分析结果进行排序，如图5所示，BP显著富集在炎症反应、细胞凋亡过程的负调控和细胞增殖的正调控等；CC显著富集在膜、质膜整体组件和膜筏等；MF主要涉及酶结合和血红素结合等。按-log₁₀(P)值降序排序得到前20条KEGG富集结果二级汇总图，并根据KEGG富集分析结果绘制气泡图，其中气泡颜色按照-log₁₀(P)值来变化，气泡大小按照基因数来变化，结果见图6。KEGG通路主要分为5大类，包括①细胞过程：细胞凋亡、细胞衰老等；② 环境信息处理：cAMP信号通路、化学致癌-受体激活、MAPK信号通路、NF-κB信号通路和PI3K-Akt信号通路等；③人类疾病：糖尿病并发症晚期糖基化终末产物-晚期糖基化终末产物受体（advanced glycation end product-advanced glycation end product receptor，AGE-RAGE）信号通路、流体剪切应力与动脉粥样硬化、人类T细胞白血病病毒1型感染、脂质与动脉粥样硬化、阿尔茨海默病等；④新陈代谢：精氨酸和脯氨酸代谢，细胞色素P450对外源性物质的代谢等；⑤有机系统：IL-17信号通路、补体和凝血级联通路等。

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  图5 基因本体论功能富集分析图

  Figure 5.Diagram of Gene Ontology enrichment analysis

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  图6 京都基因与基因组百科全书通路富集分析

  Figure 6.Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes pathway enrichment analysis

  注：A. 京都基因与基因组百科全书通路富集分析二级图；B. 京都基因与基因组百科全书通路富集分析气泡图，气泡越大表示富集数量越多，气泡颜色越红代表P值越小。

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2.2.5 成分-靶点-通路图的构建

为探究淡豆豉抗凝血的潜在作用机制，将富集分析中前20条关键信号通路、前9个关键活性成分及其对应关键靶点信息进行整合，构建“成分-靶点-通路”网络，见图7。由图可知，糖尿病并发症AGE-RAGE信号通路、脂质和动脉粥样硬化通路、流体剪切应力和动脉粥样硬化通路、补体和凝血级联通路、新型冠状病毒通路等为主要信号通路。

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  图7 成分-靶点-通路图

  Figure 7.Diagram of ingredients-targets-pathways

  注：图中绿色八边形代表信号通路，橙色椭圆代表关键靶点，蓝色V型代表活性成分，灰色背景线为三者之间的相互作用连线。

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2.3 分子对接结果

将预测得到的排名前9的潜在活性成分与排名前5的核心靶点ACE、CRP、IL6、TNF、ALB进行半柔性分子对接。如表4所示，各关键成分与靶点有较好的结合活性。其中，柠檬酸、原儿茶醛、山奈酚和咖啡酸与ACE、CRP、IL6、TNF、ALB这5个靶点的结合能均较低，腺嘌呤、对香豆酸、水杨酸和胸腺嘧啶与ACE、CRP、TNF、ALB这4个靶点的结合能较低，这些结合自由能均小于-5.0 kcal/mol。从分子对接结果可以看出，单一活性成分可以与多个靶点形成较好的结合，而同一个靶点也可以与多个活性成分结合，体现了多组分-多靶点的协同作用机制。

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  表格4 关键成分和核心靶点的结合能

  Table 4.The binding energies of key components and core targets

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图8展示了结合能较低的几组蛋白质-配体复合物分子对接可视化结果。蛋白质腔提供了疏水环境以及与配体结合的氢键位点，有助于复合物系统的稳定性。具体而言，如图8-E所示，在对香豆酸-ACE对接中，ACE是一种锌金属肽酶，对香豆酸的羧基（-COOH）与ACE活性中心的Zn2+形成配位键，对香豆酸中羟基（-OH）与VAL-328、CYS-330形成氢键相互作用，从而增强结合稳定性。对香豆酸中苯环部分嵌入由TYR-122、LEU-139和HIS-331等疏水残基组成的口袋中，通过疏水作用巩固结合，此外，对香豆酸与LYS321还存在盐桥作用。综上，对香豆酸以其特定的形状和功能团与ACE的活性位点紧密结合。这种结合模式可能影响ACE的催化活性，从而产生潜在的抑制效果。

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  图8 分子对接图

  Figure 8.Diagram of molecular docking

  注：A. 咖啡酸-ACE；B. 咖啡酸-ALB；C. 山奈酚-ACE；D. 山奈酚-ALB；E. 对香豆酸-ACE；F. 柠檬酸-ALB。

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2.4 分子动力学模拟

为进一步研究活性成分和核心靶点的相互作用机制，从分子对接结果中选择对香豆酸-ACE和咖啡酸-ALB进行分子动力学模拟研究。图9展示了在200 ns分子动力学模拟过程中的RMSD、RMSF、平均氢键数、Rg和SASA等实验结果。

RMSD值计算特定时间原始构象和模拟构象之间的平均差异，反映蛋白质构象波动的程度，该值越低，表明蛋白质-配体结合越稳定。如图 9-A所示，两复合体的RMSD值波动存在差异。对香豆酸-ACE的RMSD值全程低于0.3  nm，在0~20 ns快速上升至0.12 nm，在20~100 ns稳定波动，并在100 ns后维持平台期，稳定在0.12~0.22  nm范围内，振幅在0.1 nm左右，符合平衡标准。咖啡酸-ALB的RMSD值则处于相对剧烈波动状态，在0~40 ns短时间内陡增至0.35  nm后周期波动，提示结构出现显著重构，40~60 ns持续上升至0.57 nm左右，60~150 ns波动逐步平缓，在约150 ns突跃至0.67 nm左右，之后至200 ns，基本稳定在0.62~0.72 nm范围内，振幅在0.1 nm左右，且无明显上升或下降趋势，提示达到平衡。

RMSF反映蛋白质氨基酸残基的波动，如图 9-B和图9-C所示，在模拟过程中，两种复合物中大多数氨基酸的构象变化较小，仅少数残基经历了大的构象变化，可能是由于它们处于蛋白质的铰链区的位置。其中对香豆酸-ACE的RMSF值波动较咖啡酸-ALB少，且波动较小。氢键是最强的非共价键相互作用之一，在模拟过程中，氢键的数量反映了结合强度。对蛋白质配体进行氢键分析，如图9-D和图9-E所示，咖啡酸-ALB和对香豆酸-ACE的平均氢键数分别为0.896和3.908，表明蛋白质与小分子之间存在氢键相互作用，但两者间有所不同。Rg是在给定的时间间隔内所有原子的质心与其末端之间的距离，用于表示蛋白质结构的整体紧凑程度，同时也可以衡量分子的亲和性。如图9-F所示，模拟过程中两种蛋白质的Rg均保持相对稳定。SASA描述的是蛋白质分子与周围水分子之间的相互作用，体现蛋白质亲疏水性的变化。如图9-G所示，对香豆酸-ACE基本保持稳定，而咖啡酸-ALB的结合前10 ns略有下降后达到了平衡，显示了整个模拟过程的稳定性和可靠性，提示两组复合物在模拟时间内均能形成稳定结合，但在动态行为上存在差异。

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  图9 分子动力学模拟分析

  Figure 9.Molecular dynamics simulation analysis

  注：p-Coumaric acid，对香豆酸；Caffeic acid，咖啡酸；A. 均方根偏差（RMSD）；B. 咖啡酸-ALB的均方根波动（RMSF）；C. 对香豆酸-ACE的均方根波动（RMSF）；D. 咖啡酸-ALB的平均氢键数；E. 对香豆酸-ACE的平均氢键数；F. 回转半径（Rg）；G. 溶剂可及表面积（SASA）。

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在MM/PBSA方法的应用中，总蛋白质结合的能量分解为四个独立部分：静电相互作用、范德华相互作用、极性溶剂化和非极性溶剂化作用，具有非极性溶剂化项通常被称为疏溶剂化项。两组蛋白质与配体的结合能测定结果见表 5。在蛋白质配体复合体系统中，咖啡酸-ALB和对香豆酸-ACE的结合自由能分别为-23.16  kcal/ mol和-17.06 kcal/mol。其中，对香豆酸-ACE结合自由能的主要贡献是范德华相互作用能，而咖啡酸-ALB结合自由能的主要贡献者包括范德华相互作用能和静电相互作用能。结果表明，咖啡酸-ALB的结合亲和力略强于对香豆酸-ACE。综上，两组复合物体系均能形成稳定结合，且分子动力学模拟结果与分子对接基本一致，也提示两体系在动态行为上的差异可能是由分子结构及相互作用力上的差异造成的。

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  表格5 MM/PBSA预测的结合自由能和能量成分（kcal/mol）

  Table 5.Binding free energies and energy components predicted by MM/PBSA (kcal/mol)表

  注：ΔEbonded，键合能变化；ΔEvdw，范德华相互作用能变化；ΔEele，静电相互作用能变化；ΔEGB，广义波恩（Generalized Born）模型中的极性溶剂化能变化；ΔEsurf，非极性溶剂化能变化；ΔGgas，气相中的自由能变化；ΔGsolv，溶剂化自由能变化；ΔGbind，结合自由能变化。

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3 讨论

传统中医药在中国乃至世界范围内被广泛应用。然而，由于中药材成分复杂，其在体内的生物代谢过程及分子机制尚未完全明确，成为其应用开发的瓶颈。近年来，快速发展的代谢组学、网络药理学及分子模拟技术为深入揭示其作用机理提供了新研究途径[15-18]。

本研究采用UPLC-Q-Exactive-Orbitrap-MS技术对淡豆豉水煎液中化学成分进行了定性分析，共鉴定出40个化学成分，其中15个成分属于有机酸及酚酸类、6个成分属于黄酮类、3个成分属于氨基酸类、11个成分属于核苷类、5个成分属于其他类。根据相关文献报道，淡豆豉的主要活性成分为有机酸及酚酸类、黄酮类和核苷酸类[19]，与本研究结果相符。该结果能够为淡豆豉进一步的科学研究提供参考，并为后续淡豆豉的网络药理学研究提供化学物质基础。

网络药理学分析结果显示，腺嘌呤、水杨酸、山奈酚、异亮氨酸、咖啡酸、柠檬酸、胸腺嘧啶、原儿茶醛和对香豆酸为淡豆豉抗凝血的潜在活性成分。研究表明，对香豆酸能够延长凝血酶原时间和凝血酶时间，表现出良好的抗凝血活性[20]。咖啡酸能够通过调控环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）生成而抑制血凝块回缩，具有一定抗凝功效[21-22]。有研究报道，添加了柠檬酸的配方可有效防止血小板黏附，并通过调控干扰信号激活血小板及内皮细胞功能两个主要途径来发挥抗血栓作用[23]。柠檬酸钠具有较强的抗凝血作用，其抗凝机制主要是螯合血液中的Ca²⁺，阻断凝血级联反应，从而发挥抗凝效果[24]。Ca²⁺在凝血级联反应中影响多个凝血因子的活化，因此螯合血液中的Ca²⁺可以有效阻止血液凝固 [25]。本研究提示ALB、IL6、TNF、INS、AKT1、IL1B、IL10、AGT、CRP和ACE这10个靶点主要通过炎症反应、内皮损伤和代谢异常等途径影响凝血。其中IL-6、TNF、CRP和ACE在临床中已被明确与血栓性疾病相关，并成为治疗干预的重要方向。ALB是人体血浆中最主要的蛋白质，维持机体营养与渗透压。药物与ALB结合率高表明药物在血液中可以被充分转运，持续释放，从而维持药物浓度稳定性，有利于其发挥药物治疗效果。通过分子对接技术将所预测得到的关键成分和关键靶点进行对接，结果显示活性成分与核心靶点之间均具有较好的结合稳定性。分子动力学模拟进一步验证了分子对接结果。结合靶点生物学背景分析，最终筛选出ACE、CRP、IL6、TNF和ALB关键核心靶点。

核心靶点显著富集的信号通路包括糖尿病并发症AGE-RAGE信号通路、脂质和动脉粥样硬化通路、流体剪切应力和动脉粥样硬化通路、补体和凝血级联通路、新型冠状病毒通路等，提示淡豆豉可能通过调控这些通路起到抗凝血作用。糖尿病并发症AGE-RAGE信号通路与血糖调节、炎症和氧化应激等密切相关[26-28]。AGE可诱导巨噬细胞极化，增加氧化应激及IL^-1β、IL-6、TNF等炎症因子释放，从而加速糖尿病引起的动脉粥样硬化斑块[29-31]。研究表明，通过抑制AGE-RAGE轴可以缓解高血糖对心肌微血管内皮细胞的损伤，从而有助于防治糖尿病心肌微血管病变 [32]。脂质和动脉粥样硬化通路、流体剪切应力和动脉粥样硬化通路的富集也较为显著。凝血系统与动脉粥样硬化密切相关[33-37]。同时，补体和凝血级联通路富集较高。补体激活有3种途径，包括经典途径、凝集素途径和替代途径，该过程会引起病原体的疏松化、炎症细胞和免疫功能细胞的募集以及病原体的直接杀灭。凝血级联反应是机体防止血管破损出血的重要过程[38]。此外，关键靶点在新型冠状病毒通路也显著富集。新型冠状病毒是一种具极强传染性的呼吸道感染病毒 [39-40]。严重急性呼吸综合征冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）感染会导致内皮炎和血管损伤[41]，这是由于病毒引起细胞因子释放[42-43]、免疫细胞激活和促凝级联反应激活等因素，而最终影响凝血系统并引起凝血功能障碍。这进一步提示淡豆豉可能通过调控这些通路起到抗凝血作用，也印证了中药的多成分、多靶点和多通路的协同作用机制 [44-46]。

综上所述，本研究发现淡豆豉水煎液中具有抗凝血活性成分有9种，分别为腺嘌呤、水杨酸、山奈酚、异亮氨酸、咖啡酸、柠檬酸、胸腺嘧啶、原儿茶醛和对香豆酸；涉及关键靶点5个，分别为ACE、CRP、IL6、TNF和ALB；关键通路有糖尿病并发症AGE-RAGE信号通路、脂质和动脉粥样硬化通路、流体剪切应力和动脉粥样硬化通路、补体和凝血级联通路及新型冠状病毒通路等。分子对接和分子动力学模拟证实了关键有效成分与核心靶点间能形成稳定结合，表明淡豆豉可能通过多成分、多靶点和多通路发挥抗凝血作用，为其后续的临床应用提供了参考依据。未来有待进一步研究验证相关成分、靶点和信号通路。

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